Ribavirin Teva

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite chronique C

Posologie

Dans le résumé approprié des propriétés du produit (SmPC) des médicaments utilisés en association avec la ribavirine Teva, vous trouverez des informations supplémentaires sur la prescription, en particulier sur ce médicament, et d'autres recommandations posologiques pour une utilisation simultanée avec la ribavirine Teva.

La solution de ribavirine Teva à prendre est fournie à une concentration de 40 mg / ml

La solution de ribavirine Teva à prendre est administrée par voie orale en deux doses divisées (matin et soir) avec de la nourriture.

Population pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible chez les enfants de moins de 3 ans.

La dose de Ribavirine Teva pour les enfants et les adolescents est déterminée par le poids corporel du patient. Par exemple, la dose de poids corporel utilisée en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b est en Tableau 1montré. Veuillez noter le RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec la ribavirine Teva, car certains schémas combinés incluent les instructions posologiques de la ribavirine Teva Tableau 1ne vous conformez pas.

La ribavirine Teva a été utilisée à des doses de 15 mg / kg / jour dans des études cliniques menées dans cette population (Tableau 1).

Les patients pesant> 47 kg et capables d'avaler des gélules peuvent prendre la dose équivalente de gélules de ribavirine à 200 mg en deux doses divisées (voir SmPC pour les gélules de Ribavirine Teva).

Changement de dose pour les effets secondaires

La réduction de la dose de Ribavirine Teva dépend de la dose initiale de Ribavirine Teva, qui dépend du médicament utilisé en association avec Ribavirin Teva.

Si un patient présente des effets indésirables graves pouvant être liés à la ribavirine Teva, la dose de ribavirine Teva doit être modifiée ou interrompue si nécessaire jusqu'à ce que les effets indésirables diminuent ou diminuent.

Tableau 2 contient des directives pour les changements de dose et l'arrêt en fonction de la concentration d'hémoglobine du patient et de la concentration indirecte de bilirubine.

Il n'y a pas de données pour les patients pédiatriques atteints d'une maladie cardiaque.

* Chez les enfants et les adolescents, les patients traités par ribavirine Teva plus peginterféron alfa-2b, la réduction de la dose de ribavirine Teva est de 1_st à 12 mg / kg / jour, 2e_nd la réduction de la dose de ribavirine Teva est de 8 mg / kg / jour.

Chez les enfants et les adolescents, les patients atteints de ribavirine Teva plus interféron alfa-2b réduisent la dose de ribavirine Teva à 7,5 mg / kg / jour.

Pour les effets indésirables graves pouvant être liés aux médicaments utilisés en association avec la ribavirine Teva, veuillez noter le RCP correspondant de ces médicaments, car certains schémas combinés n'incluent pas ceux de la rubrique Tableau 2les directives décrites pour le changement et / ou l'arrêt correspondent à la dose de ribavirine Teva.

Populations spéciales

Patients pédiatriques (enfants à partir de 3 ans et adolescents)

La ribavirine Teva peut être utilisée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b. La sélection La formulation de ribavirine Teva est basée sur les propriétés individuelles du patient.

L'innocuité et l'efficacité de la ribavirine, utilisée chez ces patients avec des agents antiviraux directs, n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

D'autres recommandations posologiques pour une utilisation simultanée peuvent être trouvées dans le RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec la ribavirine Teva.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la ribavirine Teva a changé chez les patients atteints d'insuffisance rénale en raison d'une réduction de la clairance apparente de la créatinine chez ces patients. Il est donc recommandé d'examiner la fonction rénale chez tous les patients avant de commencer le traitement par Ribavirine Teva. Les patients adultes atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à 50 ml / minute) doivent recevoir des doses quotidiennes de 200 mg et 400 mg en alternance. Les patients adultes atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / minute) et les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ESRD) ou d'hémodialyse doivent recevoir 200 mg de ribavirine Teva / jour. Tableau 3 contient des directives pour les changements de dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients atteints d'insuffisance rénale doivent être surveillés plus attentivement pour le développement de l'anémie. Il n'y a pas de données sur les changements de dose chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.

dysfonctionnement hépatique

Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique entre la ribavirine Teva et la fonction hépatique. Pour une utilisation chez les patients atteints de cirrhose décompensée, voir le RCP approprié des médicaments utilisés en association avec la ribavirine Teva.

Mode d'application

La ribavirine Teva doit être administrée par voie orale avec de la nourriture.

Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, nucléosides et nucléotides Ausg. inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC: J05A B04.

Mécanisme d'action

La ribavirine (Ribavirine Teva) est un analogue nucléosidique synthétique qui in vitro - a montré une activité contre certains virus à ARN et à ADN. Le mécanisme par lequel Ribavirine Teva agit en association avec d'autres médicaments contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de ribavirine Teva en monothérapie ont été étudiées comme traitement de l'hépatite C chronique dans plusieurs études cliniques. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine Teva en monothérapie après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi n'avaient aucun effet sur l'élimination du virus de l'hépatite (ARN-VHC) ou l'amélioration de l'histologie hépatique.

Efficacité et sécurité cliniques

Seule la description de l'utilisation de la ribavirine Teva à partir du développement d'origine avec (peg) l'interféron alfa-2b est décrite en détail dans le RCP actuel

Population pédiatrique

Ribavirine Teva en association avec le peginterféron alfa-2b

Les enfants et les adolescents âgés de 3 à 17 ans atteints d'hépatite C chronique compensée et d'ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et traités avec de la ribavirine Teva 15 mg / kg par jour plus de l'interféron alfa-2b pégylé 60 µg / m₂ une fois par semaine pendant 24 ou 48 semaines, sur la base du génotype du VHC et de la charge virale de base. Tous les patients doivent être observés 24 semaines après le traitement. Au total, 107 patients ont été traités, dont 52% de femmes, 89% de race blanche, 67% de génotype 1 du VHC et 63% avaient <12 ans. La population enregistrée était principalement composée d'enfants atteints d'hépatite C légère à modérée. En raison du manque de données chez les enfants présentant une progression sévère de la maladie et du potentiel d'effets indésirablesdoit l'utilisation / le risque de combiner la ribavirine Teva et l'interféron alfa-2b pégylé dans cette population sont soigneusement pris en compte. Les résultats de l'étude sont résumés Tableau 6

a: la réponse au traitement a été définie comme un ARN-VHC indétectable après 24 semaines après le traitement, limite de détection inférieure = 125 UI / ml .

b: n = nombre de répondeurs / nombre de sujets avec un génotype spécifique et la durée de traitement attribuée.

c: Les patients de génotype 3 à faible charge virale (<600 000 UI / ml) ont été traités pendant 24 semaines, tandis que ceux de génotype 3 et à forte charge virale (> 600 000 UI / ml) ont été traités pendant 48 semaines.

Ribavirine Teva en association avec l'interféron alfa-2b

Enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans atteints d'hépatite C chronique compensée et d'ARN du VHC détectable (évalué par un laboratoire central à l'aide d'un test RT-PCR basé sur la recherche) ont été inscrits dans deux études multicentriques et ont reçu Ribavirin Teva 15 mg / kg par jour plus interféron alfa-2b 3 MUI / m₂ trois fois par semaine pendant 1 an, suivi de 6 mois après la garde. Au total, 118 patients étaient inscrits: 57% d'hommes, 80% de caucasiens et 78% de génotype 1, 64% - ‰ 12 ans. La population enregistrée était principalement composée d'enfants atteints d'hépatite C légère à modérée. La population enregistrée était principalement composée d'enfants atteints d'hépatite C légère à modérée. Dans les deux études multicentriques, les taux de réponse virologique persistante chez les enfants et les adolescents étaient similaires à ceux des adultes (voir Tableau 7). En raison du manque de données dans ces deux études multicentriques pour les enfants présentant une progression sévère de la maladie et du potentiel d'effets indésirables, le rapport bénéfice / risque de combinaison de la ribavirine Teva et de l'interféron alfa-2b dans cette population doit être soigneusement pris en compte. Les résultats de l'étude sont arrivés Tableau 7résumé.

* Nombre (%) de patients

A. Défini comme l'ARN du VHC en dessous de la limite de détection à l'aide d'un test RT-PCR basé sur la recherche à la fin du traitement et pendant la période de suivi

Données pour une efficacité à long terme

Ribavirine Teva en association avec le peginterféron alfa-2b

Une étude de suivi à long terme et d'observation de cinq ans a inclus 94 patients pédiatriques atteints d'hépatite C chronique après un traitement dans une étude multicentrique. Parmi ceux-ci, soixante-trois étaient des intervenants durables. Le but de l'étude était d'évaluer et d'évaluer chaque année l'impact de la négativité virale persistante sur les résultats cliniques chez les patients traités par peginterféron alfa-2b et ribavirine 24 semaines après le traitement avec 24 ou 48 semaines après le traitement. Au bout de 5 ans, 85% (80/94) de tous les sujets inscrits et 86% (54/63) des intervenants soutenus ont terminé l'étude. Aucun sujet pédiatrique avec SVR n'a rechuté pendant les 5 années de suivi.

Ribavirine Teva en association avec l'interféron alfa-2b

Une étude de suivi à long terme et d'observation de cinq ans a inclus 97 patients pédiatriques atteints d'hépatite C chronique après le traitement dans deux études multicentriques susmentionnées. Soixante-dix pour cent (68/97) de tous les sujets inscrits ont terminé cette étude, dont 75% (42/56) étaient des intervenants durables. Le but de l'étude était d'évaluer chaque année la durabilité d'une réponse virologique soutenue (SVR) et d'évaluer les effets de la négativité virale persistante sur les résultats cliniques chez les patients 24 semaines après le traitement par interféron alfa-2b et arrêter la ribavirine. Tous les sujets pédiatriques sauf un sont restés des répondeurs virologiques soutenus pendant l'observation à long terme après l'achèvement du traitement par l'interféron alfa-2b plus ribavirine. L'estimation de Kaplan-Meier pour une réponse durable soutenue sur 5 ans est de 98% [IC 95%: 95%, 100%] chez les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98% (51/52) avec des valeurs ALT normales ont maintenu des valeurs ALT normales au cours de la semaine de suivi 24 lors de leur dernière visite.

La RVS après traitement du VHC chronique avec interféron alfa-2b non pégylé avec ribavirine Teva conduit à une clairance à long terme du virus, ce qui permet de dissoudre l'infection hépatique et de "guérir" cliniquement le VHC chronique. Cependant, cela n'exclut pas la survenue d'événements hépatiques chez les patients atteints de cirrhose (y compris l'hépatocarcinome).

En une seule dose, l'étude croisée de la ribavirine chez des sujets adultes en bonne santé, la capsule et la solution pour prendre des formulations se sont révélées bioéquivalentes.

Absorption

La ribavirine est administrée après administration orale d'une dose unique (T. moyen_Max= 1) rapidement absorbé. 5 heures), suivies d'une distribution rapide et de phases d'élimination étendues (les demi-vies d'absorption, de distribution et d'élimination à dose unique sont de 0,05, 3,73 ou. 79 heures). L'absorption est importante, environ 10% d'une dose radioactivement étiquetée étant excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45% à 65%, ce qui semble être dû au métabolisme au premier tour. Il existe une relation linéaire entre la dose et l'ASC_tf après des doses uniques de 200-1 200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est d'env. 5000 l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Distribution

Le transport de la ribavirine dans des compartiments non plasmatiques a été examiné plus en détail dans les globules rouges et s'est principalement fait via un transporteur de nucléosides de type e tout aussi important_sidentifié. Ce type de transporteur est présent sur pratiquement tous les types de cellules et peut être responsable du volume élevé de distribution de la ribavirine. Le rapport du sang total: les concentrations plasmatiques de ribavirine sont d'environ 60: 1; l'excès de ribavirine dans le sang total existe sous forme de nucléotides de ribavirine, qui sont séquestrés dans les érythrocytes.

Biotransformation

La ribavirine a deux voies métaboliques: 1) une voie de phosphorylation réversible; 2) une voie de dégradation avec déribosylation et hydrolyse de l'amide pour obtenir un métabolite triazolecarboxyacide. La ribavirine et ses métabolites en triazole, carboxamide et acide triazolecarboxylique sont également excrétés par voie rénale.

Il a été démontré que la ribavirine produit une variabilité pharmacocinétique élevée entre les sujets et à l'intérieur du sujet après des doses orales uniques (variabilité intrasubjective d'environ 30% pour l'ASC et le C_Max), qui peut être attribué à un métabolisme de premier passage étendu et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.

Élimination

Avec plusieurs doses, la ribavirine s'accumule en grande partie dans le plasma avec un rapport de six fois l'ASC à doses multiples à doses uniques_12h Après administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint d'environ quatre semaines, les concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre étant d'environ 2 200 ng / ml. Après l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 298 heures, ce qui devrait refléter une lente élimination des compartiments non plasmatiques.

Transfert au sperme

Le transfert de sperme de ribavirine a été examiné. La concentration de ribavirine dans le sperme est environ deux fois plus élevée que le sérum. Cependant, l'exposition systémique d'un partenaire à la ribavirine après des rapports sexuels avec un patient traité a été estimée et est extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique thérapeutique de la ribavirine.

Effet alimentaire

La biodisponibilité d'une dose orale unique de ribavirine a été augmentée par l'administration concomitante d'un repas riche en graisses (ASC_tf et C_Max les deux ont augmenté de 70%). Il est possible que la biodisponibilité accrue dans cette étude soit due à un transit retardé de la ribavirine ou à un pH modifié. la pertinence clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. Dans l'étude d'efficacité clinique cruciale, les patients ont été invités à prendre de la ribavirine avec de la nourriture afin d'atteindre la concentration plasmatique maximale de ribavirine.

Fonction rénale

Sur la base des données publiées, la pharmacocinétique de la ribavirine a été modifiée avec une seule dose (augmentation de l'ASC_tf et C_Max) chez les patients atteints d'insuffisance rénale par rapport aux personnes témoins (clairance de la créatinine> 90 ml / minute). L'AUC moyen_tf était trois fois plus élevé chez les sujets avec une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml / min par rapport aux personnes témoins. L'AUC était chez les sujets avec une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml / min_tf deux fois plus élevé que les personnes témoins. Cela semble être dû à une réduction de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations de ribavirine sont essentiellement inchangées par hémodialyse.

Fonction hépatique

La pharmacocinétique d'une dose unique de ribavirine chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère, modérée ou sévère (classification Child-Pugh A, B ou C) est similaire à celle des témoins normaux.

Population pédiatrique

Ribavirine Teva en association avec le peginterféron alfa-2b

Une étude clinique a examiné les propriétés pharmacocinétiques de doses multiples de ribavirine Teva et de peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents atteints d'hépatite chronique C. Chez les enfants et les adolescents, les patients recevant une dose de peginterféron alfa-2b se sont adaptés à la surface corporelle à 60 µg / m₂/ Semaine, l'estimation du rapport logique d'exposition pendant l'intervalle posologique devrait être supérieure de 58% (IC à 90%: 141-177%) à celle des adultes de 1,5 µg / kg / semaine. La pharmacocinétique de la ribavirine Teva (dose normalisée) dans cette étude était similaire à une étude précédente de la ribavirine Teva en association avec l'interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents et chez les patients adultes.

Ribavirine Teva en association avec l'interféron alfa-2b

Les propriétés pharmacocinétiques de doses multiples pour les capsules de ribavirine Teva et l'interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents atteints d'hépatite C chronique entre 5 et 16 ans sont présentes Tableau 8résumé. La pharmacocinétique de la ribavirine Teva et de l'interféron alfa-2b (dose normalisée) est similaire chez l'adulte et l'enfant ou l'adolescent.

* AUC₁₂ (ng.hr/mL) pour la ribavirine Teva; AUC_0-24 - (IU.hr / mL) pour l'interféron alfa-2b

Ribavirine

La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux à des doses bien inférieures à la dose humaine recommandée chez toutes les espèces animales où des études ont été réalisées. Des déformations du crâne, du palais, de l'œil, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été constatées. L'incidence et les effets tératogènes graves ont augmenté avec l'escalade de la dose. La survie des fœtus et de la progéniture a été réduite.

Dans une étude de toxicité chez le rat juvénile, les chiots ayant reçu 10, 25 et 50 mg / kg de ribavirine du jour postnatal 7 au 63 ont montré une diminution liée à la dose de la croissance globale, qui s'est ensuite manifestée par une légère diminution du poids corporel, de la longueur du tronc de la couronne et longueur osseuse. À la fin de la phase de récupération, les changements tibiaux et fémoraux étaient minimes, bien qu'ils soient généralement statistiquement significatifs par rapport aux témoins chez les hommes à tous les niveaux de dose et chez les femmes qui ont été dosées aux deux doses les plus élevées par rapport aux témoins. Aucun effet histopathologique sur les os n'a été observé. Aucun effet de ribavirine lié au développement neurocomportemental ou reproducteur n'a été observé. Les concentrations plasmatiques atteintes chez les chiots à rat sont inférieures à la dose thérapeutique inférieure aux concentrations plasmatiques humaines.

Les érythrocytes sont un objectif principal de toxicité pour la ribavirine lors d'expériences animales. L'anémie survient peu de temps après le début de l'administration, mais est rapidement réversible une fois le traitement terminé.

Dans des études de 3 et 6 mois chez la souris pour étudier les effets testiculaires et spermiques induits par la ribavirine, des anomalies spermatozoïdes ont été constatées à des doses de 15 mg / kg et plus. Ces doses chez les animaux conduisent à des expositions systémiques nettement inférieures à celles des humains à des doses thérapeutiques. Après l'arrêt du traitement, une récupération complète de la toxicité par essai induite par la ribavirine s'est produite dans un ou deux cycles spermatogènes.

Des études de génotoxicité ont montré que la ribavirine a une certaine activité génotoxique. La ribavirine était dans le Balb / 3T3 in vitro test de transformation actif. Une activité génotoxique a été observée dans le test du lymphome de souris et à des doses de 20 à 200 mg / kg dans un test du micronoyau de souris. Un test mortel dominant chez le rat était négatif, ce qui suggère que les mutations survenues chez le rat n'étaient pas transmises par les gamètes mâles.

Les études de cancérogénicité conventionnelles chez les rongeurs à faible exposition par rapport à l'exposition humaine dans des conditions thérapeutiques (facteur 0,1 chez le rat et 1 chez la souris) n'ont montré aucun génie tumoral de la ribavirine. De plus, la ribavirine n'a pas conduit à des tumeurs dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote p53 (+/-) à la dose maximale tolérée de 300 mg / kg (facteur d'exposition plasmatique d'environ 2,5 par rapport à l'exposition humaine). Ces études suggèrent que le potentiel cancérogène de la ribavirine chez l'homme est peu probable.

Ribavirine plus interféron

En association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b, la ribavirine n'a provoqué aucun effet qui n'avait été observé auparavant avec aucune des deux substances actives seules. Le principal changement lié au traitement était l'anémie réversible légère à modérée, dont la gravité était supérieure à celle produite par les deux substances actives seules.