Premid

COLAZAL est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse légèrement à modérément active chez les patients âgés de 5 ans et plus. La sécurité et l'efficacité de COLAZAL au-delà de 8 semaines chez les enfants (âgés de 5 à 17 ans) et de 12 semaines chez les adultes n'ont pas été établies.

Dose adulte

Pour le traitement de la colite ulcéreuse active chez les patients adultes, la dose habituelle est de trois gélules de 750 mg de COLAZAL à prendre 3 fois par jour (6,75 g par jour) jusqu'à 8 semaines. Certains patients des essais cliniques pour adultes ont dû suivre un traitement pouvant aller jusqu'à 12 semaines.

Dose pédiatrique

Pour le traitement de la colite ulcéreuse active chez les patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans, la dose habituelle est SOIT :

• trois gélules de 750 mg de COLAZAL 3 fois par jour (6,75 g par jour) pendant 8 semaines maximum; OU:
• une gélule COLAZAL à 750 mg 3 fois par jour (2,25 g par jour) jusqu'à 8 semaines.

L'utilisation de COLAZAL dans la population pédiatrique pendant plus de 8 semaines n'a pas été évaluée dans les essais cliniques.

Alternatives administratives

Les gélules de COLAZAL peuvent également être administrées en ouvrant soigneusement la gélule et en saupoudrant le contenu de la capsule sur de la compote de pommes. L'ensemble du mélange médicament / pomme doit être avalé immédiatement; le contenu peut être mâché, si nécessaire, car le contenu de COLAZAL n'est PAS des perles / granules enrobés. Les patients doivent être informés de ne pas stocker de mélange médicament / pomme pour une utilisation future.

Si les gélules sont ouvertes pour l'arrosage, la variation de couleur de la poudre à l'intérieur des gélules varie de l'orange au jaune et est attendue en raison de la variation de couleur de l'ingrédient pharmaceutique actif.

Des taches de dents et / ou de langue peuvent survenir chez certains patients qui utilisent COLAZAL sous forme de pincée avec de la nourriture.

Patients présentant une hypersensibilité aux salicylates ou à l'un des composants des capsules COLAZAL ou des métabolites du balsalazide. Les réactions d'hypersensibilité peuvent inclure, sans s'y limiter: anaphylaxie, bronchospasme et réaction cutanée.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Exacerbations de la colite ulcéreuse

Dans les essais cliniques pour adultes, 3 patients sur 259 ont signalé une exacerbation des symptômes de la colite ulcéreuse. Dans les essais cliniques pédiatriques, 4 patients sur 68 ont signalé une exacerbation des symptômes de la colite ulcéreuse.

Observer étroitement les patients pour une aggravation de ces symptômes pendant le traitement.

Sténose pylorique

Les patients atteints de sténose pylorique peuvent avoir une rétention gastrique prolongée des gélules de COLAZAL.

Rénal

Une toxicité rénale a été observée chez les animaux et les patients ayant reçu d'autres produits à base de mésalamine. Par conséquent, la prudence est de mise lors de l'administration de COLAZAL à des patients présentant une dysfonction rénale connue ou des antécédents de maladie rénale.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité sur 24 mois chez le rat (Sprague Dawley), le balsalazide disodique oral (diététique) à des doses allant jusqu'à 2 g / kg / jour n'était pas tumorigène. Pour une personne de 50 kg de hauteur moyenne, cette dose représente 2,4 fois la dose humaine recommandée sur la base de la surface corporelle. Le balsalazide disodique n'était pas génotoxique dans les domaines suivants in vitro ou tests in vivo: test Ames, test d'aberration chromosomique des lymphocytes humains et test de mutation vers l'avant des cellules de lymphome de souris (L5178Y / TK + / -), ou test du micronoyau de souris. Cependant, il était génotoxique dans le in vitro Test de mutation vers l'avant des cellules pulmonaires de hamster chinois (CH V79 / HGPRT).

La 4-aminobenzoyl-s-alanine, un métabolite du balsalazide disodique, n'était pas génotoxique dans le test d'Ames et le test de mutation vers l'avant des cellules de lymphome de souris (L5178Y / TK + / -) mais était positive dans le test d'aberration chromosomique des lymphocytes humains. La N-acétyl-4-aminobenzoyl-ß-alanine, un métabolite conjugué du balsalazide disodique, n'était pas génotoxique dans le test d'Ames, le test de mutation vers l'avant des cellules du lymphome de souris (L5178Y / TK + / -) ou le test d'aberration chromosomique des lymphocytes humains. Le balsalazide disodique à des doses orales allant jusqu'à 2 g / kg / jour, 2,4 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle, s'est révélé n'avoir aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction chez le rat.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse B

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses orales allant jusqu'à 2 g / kg / jour, 2,4 et 4,7 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle du rat et du lapin, respectivement, et n'a révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice au fœtus dû au balsalazide disodique. Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Mères infirmières

On ne sait pas si le balsalazide disodique est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose lorsque COLAZAL est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'utilisation de COLAZAL chez les patients pédiatriques et adolescents de 5 à 17 ans pour le traitement de la colite ulcéreuse légèrement à modérément active est soutenue par:

• extrapolation des résultats des études cliniques qui ont soutenu l'approbation de COLAZAL pour les adultes.
• un essai clinique de 68 patients âgés de 5 à 17 ans comparant deux doses de COLAZAL (6,75 g / jour et 2,25 g / jour), et
• une étude pharmacocinétique réalisée sur un sous-ensemble de la population étudiée pédiatrique..

Sur la base des données limitées disponibles, le dosage peut être initié à 6,75 ou 2,25 g / jour.

L'innocuité et l'efficacité de COLAZAL chez les patients pédiatriques de moins de 5 ans n'ont pas été établies.

Expérience en études cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Colite ulcéreuse adulte

Au cours du développement clinique, 259 patients adultes atteints de colite ulcéreuse active ont été exposés à 6,75 g / jour COLAZAL dans 4 essais contrôlés.

Dans les 4 essais cliniques contrôlés, les patients recevant une dose COLAZAL de 6,75 g / jour ont le plus souvent signalé les effets indésirables suivants: maux de tête (8%), douleurs abdominales (6%), diarrhée (5%), nausées (5%), vomissements (4%), infection respiratoire (4%) et arthralgie (4%). Le retrait du traitement en raison d'effets indésirables était comparable chez les patients sous COLAZAL et placebo.

Les effets indésirables rapportés par 1% ou plus des patients qui ont participé aux 4 essais de phase 3 bien contrôlés sont présentés par groupe de traitement (tableau 1).

Le nombre de patients sous placebo (35) est cependant trop faible pour des comparaisons valides. Certains effets indésirables, tels que des douleurs abdominales, de la fatigue et des nausées, ont été rapportés plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes. Les douleurs abdominales, les saignements rectaux et l'anémie peuvent faire partie de la présentation clinique de la colite ulcéreuse.

Tableau 1: Effets indésirables survenant chez ≥ 1% des patients adultes COLAZAL dans les essais contrôlés *

Colite ulcéreuse pédiatrique

Dans un essai clinique mené chez 68 patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans atteints de colite ulcéreuse légèrement à modérément active qui ont reçu 6,75 g / jour ou 2,25 g / jour COLAZAL pendant 8 semaines, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des céphalées (15%) douleur abdominale supérieure (13%) douleur abdominale (12%) vomissements (10%) diarrhée (9%) colite ulcéreuse (6%) nasopharyngite (6%) et pyrexie (6%).

Un patient qui a reçu COLAZAL 6,75 g / jour et 3 patients qui ont reçu COLAZAL 2,25 g / jour ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. De plus, 2 patients de chaque groupe de dose ont arrêté en raison d'un manque d'efficacité.

Les effets indésirables rapportés par 3% ou plus des patients pédiatriques dans l'un ou l'autre groupe de traitement dans l'essai de phase 3 sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Effets indésirables liés au traitement et émergents signalés par ≥ 3% des patients de l'un ou l'autre groupe de traitement dans une étude contrôlée portant sur 68 patients pédiatriques

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du balsalazide dans la pratique clinique:

myocardite, péricardite, vascularite, prurit, épanchement pleural, pneumonie (avec et sans éosinophilie), alvéolèse, insuffisance rénale, néphrite interstitielle, pancréatite et alopécie.

Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Ces effets indésirables ont été choisis pour inclusion en raison d'une combinaison de gravité, de fréquence de déclaration ou de connexion causale potentielle au balsalazide.

Hépatique

Des effets indésirables post-commercialisation de l'hépatotoxicité ont été rapportés pour les produits qui contiennent (ou sont métabolisés en) mésalamine, y compris des tests de fonction hépatique élevés (SGOT / AST, SGPT / ALT, GGT, LDH, phosphatase alcaline, bilirubine), jaunisse, jaunisse cholestatique, cirrhose, lésions hépatocellulaires, y compris nécrose hépatique et. Certains de ces cas étaient mortels; cependant, aucun décès associé à ces effets indésirables n'a été signalé dans les essais cliniques COLAZAL. Un cas de syndrome de type Kawasaki qui comprenait des changements de fonction hépatique a également été signalé, mais cet effet indésirable n'a pas été signalé dans les essais cliniques COLAZAL.

Aucun cas de surdosage n'est survenu avec COLAZAL. Un garçon de 3 ans aurait ingéré 2 g d'un autre produit à base de mésalamine. Il a été traité avec de l'ipéca et du charbon activé sans effets indésirables.

En cas de surdosage avec COLAZAL, le traitement doit être favorable, en accordant une attention particulière à la correction des anomalies électrolytiques.

Les capsules COLAZAL contiennent une poudre de balsalazide disodique insoluble dans l'acide et conçue pour être livrée au côlon sous forme de promédicament intact. En atteignant le côlon, les azoréductases bactériennes clivent le composé pour libérer la 5-ASA, la partie thérapeutiquement active de la molécule et la 4-aminobenzoyl-ß-alanine. Le 5-ASA est ensuite métabolisé pour donner de l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique (N-Ac-5-ASA), un deuxième métabolite clé.

Absorption

La pharmacocinétique plasmatique du balsalazide et de ses principaux métabolites d'une étude croisée chez des volontaires sains est résumée dans le tableau 3. Dans cette étude, une dose orale unique de 2,25 g de COLAZAL a été administrée à des volontaires sains sous forme de gélules intactes (3 x 750 mg) à jeun, sous forme de gélules intactes (3 x 750 mg) après un repas riche en graisses et non encapsulé (3 x 750 mg) sous forme d'arrosages sur la compote de pommes.

Tableau 3: Pharmacocinétique plasmatique du balsalazide et des métabolites clés (5 - ASA et N-Ac-5- ASA) avec administration de COLAZAL après un repas rapide, un repas riche en graisses et des contenus de médicaments saupoudrés sur une applesauce (moyenne ± ET)

Une exposition systémique relativement faible a été observée dans les trois conditions administrées (jeûne, nourri avec un repas riche en graisses, saupoudré de compote de pommes), ce qui reflète l'absorption variable mais minimale du balsalazide disodique et de ses métabolites. Les données indiquent que la Cmax et l'AUClast étaient plus faibles, tandis que le tmax était nettement prolongé, sous alimentation (repas riche en graisses) par rapport aux conditions de jeûne. De plus, les données suggèrent que le dosage du balsalazide disodique sous forme de pincée ou sous forme de capsule fournit des valeurs de paramètres pharmacocinétiques moyennes très variables mais relativement similaires. Aucune inférence ne peut être faite quant à la façon dont les différences d'exposition systémique du balsalazide et de ses métabolites dans cette étude pourraient prédire l'efficacité clinique dans différentes conditions posologiques (c.-à-d., jeûné, nourri avec un repas riche en graisses ou saupoudré de compote de pommes) car l'efficacité clinique après administration de balsalazide disodique est présumée être principalement due aux effets locaux du 5-ASA sur la muqueuse colique.

Dans une étude distincte de patients adultes atteints de colite ulcéreuse, qui a reçu du balsalazide, 1,5 g deux fois par jour, depuis plus d'un an, exposition systémique au médicament, basé sur les valeurs AUC moyennes, était jusqu'à 60 fois plus élevé (0,008 μg • h / ml à 0,480 μg • h / ml) par rapport à celle obtenue chez des sujets sains ayant reçu la même dose.

Distribution

La liaison du balsalazide aux protéines plasmatiques humaines était ≥ 99%.

Métabolisme

Les produits de l'azoréduction de ce composé, la 5-ASA et la 4-aminobenzoyl-ß-alanine, et leurs métabolites N-acétylés ont été identifiés dans le plasma, l'urine et les excréments.

Élimination

Après administration d'une dose unique de 2,25 g de COLAZAL (trois gélules de 750 mg) dans des conditions de jeûne chez des sujets sains, la récupération urinaire moyenne du balsalazide, du 5-ASA et du N-Ac-5-ASA était de 0,20%, 0,22% et 10,2%, respectivement.

Dans une étude à doses multiples chez des sujets sains recevant une dose COLAZAL de deux gélules de 750 mg deux fois par jour (3 g / jour) pendant 10 jours, la récupération urinaire moyenne du balsalazide, du 5-ASA et du N-Ac-5-ASA était de 0,1 %, 0% et 11,3%, respectivement. Au cours de cette étude, les sujets ont reçu leur dose du matin 0,5 heure après avoir reçu un repas standard, et les sujets ont reçu leur dose du soir 2 heures après avoir reçu un repas standard.

Dans une étude portant sur 10 volontaires sains, 65% d'une dose unique de 2,25 grammes de COLAZAL a été récupérée sous forme de 5-ASA, de 4-aminobenzoyl-ß-alanine et de métabolites N-acétylés dans les fèces, tandis que <1% de la dose a été récupéré comme composé d'origine.

Dans une étude qui a examiné l'élimination du balsalazide chez des patients qui prenaient 3 à 6 g de COLAZAL par jour pendant plus d'un an et qui étaient en rémission de la colite ulcéreuse, moins de 1% d'une dose orale a été récupérée sous forme de balsalazide intact dans le urine. Moins de 4% de la dose a été récupérée sous forme de 5-ASA, tandis que pratiquement aucune 4-aminobenzoyl-ß-alanine n'a été détectée dans l'urine. La récupération urinaire moyenne de la N-Ac-5-ASA et de la N-acétyl-4-aminobenzoyl-s-alanine comprenait <16% et <12% de la dose de balsalazide, respectivement. Aucune étude de récupération fécale n'a été réalisée dans cette population.

Population pédiatrique

Dans les études de patients pédiatriques atteints de colite ulcéreuse active légère à modérée recevant trois gélules de 750 mg de COLAZAL 3 fois par jour (6,75 g / jour) pendant 8 semaines, l'état d'équilibre a été atteint en 2 semaines, comme observé chez les patients adultes. De même, la pharmacocinétique du balsalazide, du 5-ASA et du N-Ac-5-ASA a été caractérisée par une très grande variabilité inter-patients, qui est également similaire à celle observée chez les patients adultes.

La fraction pro-drogue, le balsalazide, semblait présenter une dose-indépendante (c.-à-d., cinétique dose-linéaire) chez les enfants, et les paramètres d'exposition systémique (Cmax et AUC0-8) ont augmenté de façon presque proportionnelle à la dose après les doses de 6,75 g / jour contre les doses de 2,25 g / jour. Cependant, l'ampleur absolue de ces paramètres d'exposition était plus grande par rapport aux adultes. La Cmax et l'ASC0-8 observées chez les patients pédiatriques étaient supérieures de 26% et 102% à celles observées chez les patients adultes à une posologie de 6,75 g / jour. En revanche, les paramètres d'exposition systémique des métabolites actifs, le 5-ASA et le N-Ac-5-ASA, chez les patients pédiatriques ont augmenté de manière moins proportionnelle à la dose après la dose de 6,75 g / jour par rapport à la dose de 2,25 g / jour . De plus, l'ampleur de ces paramètres d'exposition a diminué pour les deux métabolites par rapport aux adultes. Pour le métabolite des principaux problèmes de sécurité du point de vue de l'exposition systémique, le 5-ASA, la Cmax et l'ASC0-8 observés chez les patients pédiatriques étaient inférieurs de 67% et 64% à ceux observés chez les patients adultes au niveau posologique de 6,75 g / jour. De même, pour le N-Ac-5-ASA, la Cmax et l'ASC0-8 observés chez les patients pédiatriques étaient 68% et 55% inférieures à celles observées chez les patients adultes à une posologie de 6,75 g / jour.

Toutes les études pharmacocinétiques avec COLAZAL se caractérisent par une grande variabilité de la plasmaconcentration par rapport aux profils temporels du balsalazide et de ses métabolites, de sorte que les estimations de la demi-vie de ces analytes sont indéterminées.