Benoquin

Benoquin

Balsalazide

COLAZAL est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse modérément à modérément active chez les patients de 5 ans et plus. L'innocuité et l'efficacité de COLAZAL au-delà de 8 semaines chez les enfants (âgés de 5 à 17 ans) et de 12 semaines chez les adultes n'ont pas été établies.

La Dose Pour Les Adultes

Pour le traitement de la colite ulcéreuse active chez les patients adultes, la dose habituelle est de trois gélules de 750 mg de COLAZAL à prendre 3 fois par jour (6,75 g par jour) pendant 8 semaines maximum. Certains patients dans les essais cliniques pour adultes ont nécessité un traitement jusqu'à 12 Semaines.

Dose Pédiatrique

Pour le traitement de la colite ulcéreuse active chez les patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans, la dose habituelle est soit:

• trois gélules de 750 mg de COLAZAL 3 fois par jour (6,75 g par jour) pendant 8 semaines au maximum, ou:
• une capsule de 750 mg de COLAZAL 3 fois par jour (2,25 g par jour) pendant 8 semaines maximum.

L'utilisation de COLAZAL dans la population pédiatrique pendant plus de 8 semaines n'a pas été évaluée dans les essais cliniques.

L'Administration Des Solutions De Rechange

Les capsules de COLAZAL peuvent également être administrées en ouvrant soigneusement la capsule et en saupoudrant le contenu de la capsule sur la compote de pommes. L'ensemble du mélange médicament/compote de pommes doit être avalé immédiatement, le contenu peut être mâché, si nécessaire, car le contenu de COLAZAL n'est pas recouvert de perles/granules. Les Patients doivent être informés de ne conserver aucun mélange médicament/compote de pommes pour une utilisation future.

Si les capsules sont ouvertes pour l'arrosage, la variation de couleur de la poudre à l'intérieur des capsules varie de l'orange au jaune et est attendue en raison de la variation de couleur de l'ingrédient pharmaceutique actif.

Des taches sur les dents et / ou la langue peuvent survenir chez certains patients qui utilisent COLAZAL sous forme de saupoudrage avec de la nourriture.

Patients présentant une hypersensibilité aux salicylates ou à l'un des composants des capsules de COLAZAL ou des métabolites du balsalazide. Les réactions d'hypersensibilité peuvent inclure, mais ne sont pas limitées à ce qui suit: anaphylaxie, bronchospasme et réaction cutanée.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Exacerbations De La Colite Ulcéreuse

Dans les essais cliniques chez l'adulte, 3 patients sur 259 ont signalé une exacerbation des symptômes de la colite ulcéreuse. Dans les essais cliniques pédiatriques, 4 patients sur 68 ont signalé une exacerbation des symptômes de la colite ulcéreuse.

Observez attentivement les patients pour une aggravation de ces symptômes pendant le traitement.

La Sténose Du Pylore

Les Patients atteints de sténose pylorique peuvent avoir une rétention gastrique prolongée des capsules de COLAZAL.

Rénale

Une toxicité rénale a été observée chez les animaux et les patients recevant d'autres produits à base de mésalamine. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de L'administration de COLAZAL à des patients présentant un dysfonctionnement rénal connu ou des antécédents d'insuffisance rénale.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Dans une étude de carcinogénicité sur 24 mois chez le rat (Sprague Dawley), le balsalazide disodique oral (alimentaire) à des doses allant jusqu'à 2 g/kg/jour n'a pas été tumorigène. Pour une personne de 50 kg de taille moyenne, cette dose représente 2,4 fois la dose humaine recommandée sur la base de la surface corporelle. Le Balsalazide disodique n'a pas été génotoxique dans les cas suivants in vitro ou tests in vivo: test D'Ames, test d'aberration chromosomique lymphocytaire humain et test de mutation vers l'avant de cellules de lymphome de souris (L5178Y/TK/ -), ou test de micronoyau de souris. Cependant, il était génotoxique dans le in vitro Cellule pulmonaire de hamster chinois (CH V79/ hgprt) test de mutation vers l'avant.

La 4-aminobenzoyl-s-alanine, un métabolite du balsalazide disodique, n'a pas été génotoxique dans le test D'Ames et le test de mutation vers l'avant de la cellule de lymphome de souris (L5178Y/TK/ -), mais s'est révélé positif dans le test d'aberration chromosomique des lymphocytes humains. La N-acétyl-4-aminobenzoyl-ß-alanine, un métabolite conjugué du balsalazide disodique, n'a pas été génotoxique dans le test D'Ames, le test de mutation vers l'avant des cellules de lymphome de souris (L5178Y/TK/ -) ou le test d'aberration chromosomique des lymphocytes humains. Balsalazide disodique à des doses orales allant jusqu'à 2 g/kg/jour, 2.4 fois la dose humaine recommandée basée sur la surface corporelle, n'a pas eu d'effet sur la fertilité et la performance reproductive chez le rat

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie B

Des études de Reproduction ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses orales allant jusqu'à 2 g/kg/jour, soit 2,4 et 4,7 fois la dose recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle du rat et du lapin, respectivement, et n'ont révélé aucune preuve d'altération de la fertilité ou de Il existe, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée des études chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

Les Mères Qui Allaitent

On ignore si le balsalazide disodique est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de faire preuve de prudence lorsque COLAZAL est administré à une femme qui allaite.

Utilisation Pédiatrique

L'utilisation de COLAZAL chez les patients pédiatriques et adolescents de 5 à 17 ans pour le traitement de la colite ulcéreuse légèrement à modérément active est soutenue par:

• extrapolation des résultats des études cliniques qui ont soutenu l'approbation de COLAZAL pour les adultes.
• des nations unies essai clinique de 68 patients âgés de 5 à 17 sna comparant deux doses de COLAZAL (6,75 g/jour et 2,25 g/jour), et
• une étude pharmacocinétique réalisée sur un sous-ensemble de l'étude pédiatrique de la population..

Sur la base des données limitées disponibles, Le dosage peut être initié à 6,75 ou 2,25 g/jour.

L'innocuité et l'efficacité de COLAZAL chez les enfants de moins de 5 ans n'ont pas été établies.

Expérience En Études Cliniques

Parce que les études cliniques sont menées dans des conditions très différentes, taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Colite Ulcéreuse Adulte

Au cours du développement clinique, 259 patients adultes atteints de colite ulcéreuse active ont été exposés à 6,75 g/jour de COLAZAL au cours de 4 essais contrôlés.

Dans les 4 essais cliniques contrôlés, les patients recevant une dose de COLAZAL de 6,75 g / jour ont le plus souvent signalé les effets indésirables suivants: céphalées (8%), douleurs abdominales (6%), diarrhée (5%), nausées (5%), vomissements (4%), infections respiratoires (4%) et arthralgies (4%). L'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables a été comparable chez les patients sous COLAZAL et sous placebo.

Les effets indésirables rapportés par 1% ou plus des patients ayant participé aux 4 essais de Phase 3 bien contrôlés sont présentés par groupe de traitement (Tableau 1).

Le nombre de patients sous placebo (35) est cependant trop faible pour permettre des comparaisons valables. Certains effets indésirables, tels que douleurs abdominales, fatigue et nausées, ont été rapportés plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes. Des douleurs abdominales, des saignements rectaux et une anémie peuvent faire partie de la présentation clinique de la colite ulcéreuse.

Tableau 1: Effets indésirables survenus chez ≥ 1% des patients adultes de COLAZAL dans les essais contrôlés*

Colite Ulcéreuse Pédiatrique

Dans un essai clinique chez 68 patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans atteints de colite ulcéreuse légèrement à modérément active ayant reçu 6,75 g/jour ou 2,25 g/jour de COLAZAL pendant 8 semaines, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été céphalées (15%), douleurs abdominales supérieures (13%), douleurs abdominales (12%), vomissements (10%), diarrhée (9%), colite ulcéreuse (6%), rhinopharyngite (6%) et pyrexie (6%).

Un patient ayant reçu COLAZAL 6,75 g / jour et 3 patients ayant reçu COLAZAL 2,25 g / jour ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables. En outre, 2 patients dans chaque groupe de doses ont arrêté en raison d'un manque d'efficacité.

Les effets indésirables rapportés par 3% ou plus de patients pédiatriques dans l'un ou l'autre groupe de traitement dans l'essai de Phase 3 sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Effets indésirables liés au traitement rapportés par ≥ 3% des Patients de L'un ou L'autre groupe de traitement dans une étude contrôlée de 68 patients pédiatriques

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du balsalazide en pratique clinique:

myocardite, péricardite, vascularite, prurit, épanchement pleural, pneumonie (avec et sans éosinophilie), alvéolite, insuffisance rénale, néphrite interstitielle, pancréatite et alopécie.

Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Ces effets indésirables ont été choisis pour être inclus en raison d'une combinaison de gravité, de fréquence de déclaration ou d'un lien de causalité potentiel avec le balsalazide.

Hépatique

Des effets indésirables d'hépatotoxicité ont été rapportés après la commercialisation de produits contenant (ou métabolisés en) de la mésalamine, y compris des tests de la fonction hépatique élevés (SGOT / AST, SGPT / ALT, GGT, LDH, phosphatase alcaline, bilirubine), ictère, ictère cholestatique, cirrhose, lésions hépatocellulaires, y compris nécrose hépatique et insuffisance hépatique. Certains de ces cas ont été mortels, cependant, aucun décès associé à ces effets indésirables n'a été rapporté dans les essais cliniques de COLAZAL. Un cas de syndrome de type Kawasaki qui comprenait des modifications de la fonction hépatique a également été signalé, cependant, cet effet indésirable n'a pas été rapporté dans les essais cliniques de COLAZAL

Aucun cas de surdosage n'a été observé avec COLAZAL. Un garçon de 3 ans aurait ingéré 2 g d'un autre produit de mésalamine. Il a été traité avec ipecac et charbon actif sans effets indésirables.

En cas de surdosage avec COLAZAL, le traitement doit être favorable, avec une attention particulière à la correction des anomalies électrolytiques.

COLAZAL capsules contiennent une poudre de balsalazide disodique qui est insoluble dans l'acide et conçu pour être livré au côlon comme promédicament intact. En atteignant le côlon, Les azoréductases bactériennes clivent le composé pour libérer du 5-ASA, la partie thérapeutiquement active de la molécule, et de la 4-aminobenzoyl-ß-alanine. Le 5-ASA est ensuite métabolisé pour donner de l'acide N-acétyl-5-aminosalicylique (N-Ac-5-ASA), un deuxième métabolite clé.

Absorption

La pharmacocinétique plasmatique du balsalazide et de ses principaux métabolites, issue d'une étude croisée chez des volontaires sains, est résumée dans le tableau 3. Dans cette étude, une dose orale unique de 2,25 g de COLAZAL a été administrée à des volontaires sains sous forme de gélules intactes (3 x 750 mg) dans des conditions de jeûne, sous forme de gélules intactes (3 x 750 mg) après un repas riche en graisses et non encapsulées (3 x 750 mg) sous forme d'asperges sur de la compote de pommes.

Tableau 3: pharmacocinétique plasmatique du Balsalazide et de ses principaux métabolites (5-ASA et N-Ac - 5-ASA) avec administration de COLAZAL à la suite D'un repas rapide, riche en matières herbacées, et contenu du médicament saupoudré sur de la compote de pommes (moyenne  ra± écart-type)

Une exposition systémique relativement faible a été observée dans les trois conditions administrées (jeûne, repas riche en graisses, saupoudré de compote de pommes), ce qui reflète l'absorption variable, mais minimale, du balsalazide disodique et de ses métabolites. Les données indiquent que la Cmax et L'AUClast étaient plus faibles, tandis que le tmax était nettement prolongé, sous alimentation (repas riche en graisses) par rapport aux conditions à jeun. De plus, les données suggèrent que le dosage de balsalazide disodique sous forme de saupoudrage ou de gélule fournit des valeurs de paramètres pharmacocinétiques moyennes très variables, mais relativement similaires. Aucune inférence ne peut être faite quant à la façon dont les différences d'exposition systémique du balsalazide et de ses métabolites dans cette étude pourraient prédire l'efficacité clinique dans différentes conditions posologiques (i.e. l'efficacité clinique après l'administration de balsalazide disodique est présumée être principalement due aux effets locaux du 5-AAS sur la muqueuse du côlon

Dans une étude distincte chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse, qui ont reçu du balsalazide, 1,5 g deux fois par jour, pendant plus de 1 an, l'exposition systémique au médicament, basée sur les valeurs moyennes de L'ASC, était jusqu'à 60 fois supérieure (0,008 µg•h/mL à 0,480 µg•h/mL) par rapport à celle obtenue chez des sujets sains ayant reçu la même dose.

Distribution

La liaison du balsalazide aux protéines plasmatiques humaines était ≥ 99%.

Métabolisme

Les produits de l'azoréduction de ce composé, 5-ASA et 4-aminobenzoyl-ß-alanine, et leurs métabolites N-acétylés ont été identifiés dans le plasma, l'urine et les fèces.

Élimination

Après administration d'une dose unique de 2,25 g de COLAZAL (trois gélules de 750 mg) à jeun chez des sujets sains, la récupération urinaire moyenne du balsalazide, du 5-AAS et du N-Ac-5-Aas était respectivement de 0,20%, 0,22% et 10,2%.

Dans une étude à doses multiples chez des sujets sains recevant une dose de COLAZAL de deux gélules de 750 mg deux fois par jour (3 g / jour) pendant 10 jours, la récupération urinaire moyenne du balsalazide, du 5-ASA et du N-Ac-5-ASA était respectivement de 0,1%, 0% et 11,3%. Au cours de cette étude, les sujets ont reçu leur dose du matin 0,5 heure après avoir reçu un repas standard et les sujets ont reçu leur dose du soir 2 heures après avoir reçu un repas standard.

Dans une étude portant sur 10 volontaires sains, 65% d'une dose unique de 2,25 grammes de COLAZAL ont été récupérés sous forme de 5-ASA, 4-aminobenzoyl-ß-alanine et les métabolites n-acétylés dans les fèces, tandis que < 1% de la dose a été récupérée sous forme de composé parent.

Dans une étude qui a examiné la disposition du balsalazide chez des patients qui prenaient 3-6 g de COLAZAL par jour pendant plus d '1 an et qui étaient en rémission de la colite ulcéreuse, moins de 1% d' une dose orale a été récupéré sous forme de balsalazide intact dans les urines. Moins de 4% de la dose a été récupérée sous forme de 5-AAS, tandis que pratiquement aucune 4-aminobenzoyl-ß-alanine N'a été détectée dans les urines. La récupération urinaire moyenne de la N-Ac-5-ASA et de la N-acétyl-4-aminobenzoyl-s-alanine représentait respectivement < 16% et < 12% de la dose de balsalazide. Aucune étude de récupération fécale n'a été réalisée dans cette population.

Population Pédiatrique

Dans les études chez des patients pédiatriques atteints de colite ulcéreuse active légère à modérée recevant trois capsules de 750 mg de COLAZAL 3 fois par jour (6,75 g/jour) pendant 8 semaines, l'état d'équilibre a été atteint en 2 semaines, comme observé chez les patients adultes. De même, la pharmacocinétique du balsalazide, du 5-ASA et du N-Ac-5-ASA a été caractérisée par une très grande variabilité inter-patients, qui est également similaire à celle observée chez les patients adultes.

La fraction pro-médicamenteuse, le balsalazide, semblait être indépendante de la dose (i.e., dose-linéaire) chez les enfants, et les paramètres d'exposition systémique (Cmax et ASC0-8) ont augmenté de façon presque proportionnelle à la dose après la 6.75 g / jour contre 2.Doses de 25 g/jour. Cependant, la magnitude absolue de ces paramètres d'exposition était plus élevée par rapport aux adultes. La Cmax et L'ASC0-8 observées chez les patients pédiatriques étaient 26% et 102% supérieures à celles observées chez les patients adultes aux 6.75 g/ jour posologie. En revanche, les paramètres d'exposition systémique pour les métabolites actifs, le 5-ASA et le N-Ac-5-ASA, chez les patients pédiatriques ont augmenté de manière moins que proportionnelle à la dose après le 6.Dose de 75 g/ jour contre 2.Dose de 25 g / jour. De plus, l'ampleur de ces paramètres d'exposition a été diminuée pour les deux métabolites par rapport aux adultes. En ce qui concerne le métabolite préoccupant d'innocuité du point de vue de l'exposition systémique, le 5-AAS, la Cmax et L'ASC0-8 observées chez les patients pédiatriques étaient 67% et 64% plus faibles que celles observées chez les patients adultes aux 6.75 g/jour posologie. De même, pour le N-Ac-5-ASA, la Cmax et L'AUC0-8 observées chez les patients pédiatriques étaient 68% et 55% inférieures à celles observées chez les patients adultes à la 6.75 g/jour posologie

Toutes les études pharmacocinétiques avec COLAZAL sont caractérisées par une grande variabilité des profils plasmaconcentration par rapport au temps pour le balsalazide et ses métabolites, de sorte que les estimations de demi-vie de ces analytes sont indéterminées.