Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
Attention! Information sur la page est réservée aux professionnels de la santé! Les informations sont collectées dans des sources ouvertes et peuvent contenir des erreurs significatives! Soyez prudent et revérifiez toutes les informations de cette page!
La monothérapie au phyxol est indiquée pour le traitement du cancer du sein métastatique chez l'adulte Patients qui ont échoué au traitement primaire pour le cancer du sein métastatique et qui n'ont pas été indiqués par un traitement à l'anthracycline standard.
Le phyxol en association avec la gemcitabine est indiqué pour le traitement initial des patients adultes atteints d'adénocarcinome métastatique du pancréas.
Le phyxol en association avec le carboplatine est indiqué pour le traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules chez les patients qui ne conviennent pas à une opération potentiellement curative et / ou à une radiothérapie.
Cancer de l'ovaire: Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le phyxol est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer de l'ovaire avancé ou de maladies résiduelles (> 1 cm) après la laparotomie initiale en association avec le cisplatine.
Dans la chimiothérapie à deux lignes pour le cancer de l'ovaire, le phyxol est indiqué pour le traitement du cancer de l'ovaire métastatique après l'échec du traitement standard contenant du platine.
Cancer du sein: Phyxol est indiqué dans l'environnement adjuvant pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein à nœud positif après un traitement par l'anthracycline et le cyclophosphamide (AC). Le traitement adjuvant par le phyxol doit être considéré comme une alternative au traitement AC prolongé.
Phyxol est indiqué pour le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique en association avec une anthracycline chez les patientes, pour lequel un traitement à l'anthracycline convient, ou en association avec le trastuzumab chez les patients, le HER-2 (récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2) surexpression à un niveau 3+ déterminé par immunohistochimie et pour lequel une anthracycline ne convient pas.
Phyxol est indiqué comme un seul agent pour le traitement du cancer du sein métastatique chez les patientes qui ont échoué ou n'ont pas échoué au traitement par anthracycline standard.
Cancer du poumon non à petites cellules avancé: Phyxol est indiqué en association avec le cisplatine pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne conviennent pas à une opération potentiellement curative et / ou à une radiothérapie.
Sarcome de Kaposi lié au sida: Phyxol est indiqué pour le traitement des patients atteints de sarcome de Kaposi (KS) lié au SIDA qui ont échoué à un traitement par anthracycline liposomale précédent.
<Phyxol sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen in Einheiten verabreicht werden, die auf die Verabreichung von zytotoxischen Wirkstoffen spezialisiert sind. Es sollte nicht für oder mit anderen paclitaxel Formulierungen ersetzt werden.
Posologie
Brustkrebs
Die empfohlene Dosis von Phyxol beträgt 260 mg/m2 intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen.
Dosisanpassungen während der Behandlung von Brustkrebs
Patienten mit schwerer Neutropenie (neutrophilenzahl < 500 Zellen / mm3 für eine Woche oder länger) oder schwere sensorische Neuropathie während der Phyxoltherapie sollte die Dosis für nachfolgende Kurse auf 220 mg/m2 reduziert werden. Nach Wiederauftreten einer schweren Neutropenie oder einer schweren sensorischen Neuropathie sollte eine zusätzliche Dosisreduktion auf 180 mg/m2vorgenommen werden. Phyxol sollte erst verabreicht werden, wenn sich die neutrophilenzahl erholt hat >1500 Zellen/mm3. Bei sensorischer Neuropathie 3. Grades die Behandlung bis zur Auflösung auf Grad 1 oder 2 zurückhalten, gefolgt von einer Dosisreduktion für alle nachfolgenden Kurse.
Pankreasadenokarzinom
Die empfohlene Dosis von Phyxol in Kombination mit Gemcitabin 125 mg/m2 intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Die gleichzeitig empfohlene Dosis von Gemcitabin beträgt 1000 mg / m2 intravenös über 30 Minuten unmittelbar nach Abschluss der Verabreichung von Phyxol an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus.
Dosisanpassungen während der Behandlung des pankreasadenokarzinoms
Tabelle 1: Dosisreduktion bei Patienten mit pankreasadenokarzinom
| Dosisstufe | Phyxoldosis (mg/m2) | Gemcitabindosis (mg/m2) |
| Volle Dosis | 125 | 1000 |
| 1st Dosisreduktion | 100 | 800 |
| 2nd Dosisreduktion | 75 | 600 |
| Wenn zusätzliche Dosisreduktion erforderlich | Behandlung Abbrechen | Behandlung Abbrechen |
Tabelle 2: Dosisänderungen bei Neutropenie und / oder Thrombozytopenie zu Beginn eines Zyklus oder innerhalb eines Zyklus bei Patienten mit pankreasadenokarzinom
| Cycle Day | ANC count (cells/mm3) | Thrombozytenzahl (cells/mm3) | phyxol Dosis | Gemcitabin Dosis | |
| Tag 1 | < 1500 | ODER | < 100,000 | Dosen bis zur Wiederherstellung Verzögern | |
| Tag 8 | > 500, aber < 1000 | ODER | > 50,000 aber < 75.000 | Dosen Reduzieren 1 dosisstufe | |
| < 500 | ODER | < 50,000 | Zurückzuhalten Dosen | ||
| Tag 15: wenn Tag 8 Dosen ohne änderung gegeben wurden: | |||||
| Tag 15 | > 500, aber < 1000 | ODER | > 50,000 aber < 75.000 | mit Tag 8 dosisstufe Behandeln und mit WBC-Wachstumsfaktoren Folgen ODER Dosis 1 Dosis ab Tag 8 Dosen Reduzieren | |
| < 500 | ODER | < 50,000 | Zurückzuhalten Dosen | ||
| 15. Tag: Wenn Tag 8 Dosen reduziert wurden: | |||||
| Tag 15 | > 1000 | UND | > 75.000 | kehren Sie zu den dosisstufen des Tages 1 Zurück und Folgen Sie mit WBC-Wachstumsfaktoren ODER behandeln Sie mit denselben Dosen wie Tag 8 | |
| > 500, aber < 1000 | ODER | > 50,000 aber < 75.000 | mit Tag 8 dosisstufen Behandeln und mit WBC-Wachstumsfaktoren Folgen ODER Dosis 1 Dosis ab Tag 8 Dosen Reduzieren | ||
| < 500 | ODER | < 50,000 | Zurückzuhalten Dosen | ||
| Tag 15: wenn Tag 8 Dosen zurückgehalten wurden: | |||||
| Tag 15 | > 1000 | UND | > 75.000 | kehren Sie zu den dosisstufen des ersten Tages Zurück und Folgen Sie den WBC-Wachstumsfaktoren ODER Reduzieren Sie die Dosis 1 Dosis ab Tag 1 Dosen | |
| > 500, aber < 1000 | ODER | > 50,000 aber < 75.000 | Reduzieren Sie 1 Dosis und Folgen Sie mit WBC-Wachstumsfaktoren ODER reduzieren Sie Dosen 2 dosisstufen ab Tag 1 Dosen | ||
| < 500 | ODER | < 50,000 | Zurückzuhalten Dosen | ||
Abkürzungen: ANC=Absolute Neutrophilenzahl; WBC=weiße Blutkörperchen
Tabelle 3: Dosisänderungen bei anderen Nebenwirkungen von Arzneimitteln bei Patienten mit pankreasadenokarzinom
| max A. siehe Tabelle 1 für dosisniveaureduktionen nicht-kleinzelliger Lungenkrebs: Die empfohlene Dosis von Phyxol 100 mg/m2, verabreicht als intravenöse infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 21-Tage-Zyklus. Die empfohlene carboplatin-Dosis beträgt AUC = 6 mg-min / mL nur am ersten Tag jedes 21-Tage-Zyklus, beginnend unmittelbar nach dem Ende der Verabreichung von Phyxol. Dosisanpassungen während der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: Phyxol sollte erst am Ersten Tag eines Zyklus verabreicht werden, wenn die absolute neutrophilenzahl (ANC) >1500 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl >100.000 Zellen/mm3beträgt. Für jede nachfolgende wöchentliche Dosis von Phyxol müssen die Patienten einen ANC >500 Zellen/mm3 und Blutplättchen haben >50.000 Zellen / mm3 oder die Dosis ist zurückzuhalten, bis sich die Zählungen erholen. Wenn sich die Zählungen erholen, nehmen Sie die Dosierung in der folgenden Woche gemäß den Kriterien in Tabelle 4 wieder auf. Reduzieren Sie die nachfolgende Dosis nur, wenn die Kriterien in Tabelle 4 erfüllt sind. Tabelle 4: Dosisreduktion bei hämatologischen toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
1reduzieren Sie am Tag 1 des 21-Tage-Zyklus gleichzeitig die Dosis von Phyxol und carboplatin. An den Tagen 8 oder 15 des 21-Tage-Zyklus reduzieren Sie die Dosis von Phyxol; reduzieren Sie die Dosis von carboplatin im folgenden Zyklus. 2Maximal 7 Tage nach dem geplanten Tag 1 Dosis des nächsten Zyklus. Für Grad 2 oder 3 kutane Toxizität, Grad 3 Durchfall oder Grad 3 Mukositis, unterbrechen Behandlung, bis die Toxizität verbessert zu ≤ Grad 1, dann starten Behandlung nach den Richtlinien in Tabelle 5. Bei > peripherer Neuropathie Grad 3 die Behandlung bis zur Auflösung auf Grad 1 zurückhalten. Die Behandlung kann gemäß den Richtlinien in Tabelle 5 in den folgenden Zyklen mit der nächstniedrigeren dosisstufe wieder aufgenommen werden. Für jede andere nicht-hämatologische Toxizität des Grades 3 oder 4 unterbrechen Sie die Behandlung, bis sich die Toxizität auf ≤ Grad 2 verbessert, und starten Sie dann die Behandlung gemäß den Richtlinien in Tabelle 5 neu. Tabelle 5: Dosisreduktion bei nicht-hämatologischen toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
1reduzieren Sie am Tag 1 des 21-Tage-Zyklus gleichzeitig die Dosis von Phyxol und carboplatin. An den Tagen 8 oder 15 des 21-Tage-Zyklus reduzieren Sie die Dosis von Phyxol; reduzieren Sie die Dosis von carboplatin im folgenden Zyklus. Spezielle Populationen Patienten mit leberfunktionsstörung Für Patienten mit leichter leberfunktionsstörung (gesamtbilirubin > 1 bis ≤ 1,5 x ULN und aspartataminotransferase [AST] ≤ 10 x ULN), sind keine dosisanpassungen erforderlich, unabhängig von der Indikation. Behandeln Sie mit den gleichen Dosen wie Patienten mit normaler Leberfunktion. Für metastasierte Brustkrebspatienten und nicht-kleinzellige Lungenkrebspatienten mit mittelschwerer bis schwerer leberfunktionsstörung (gesamtbilirubin > 1,5 bis ≤ 5 x ULN und AST ≤ 10 x ULN) wird eine Dosisreduktion von 20% empfohlen. Die reduzierte Dosis kann für Patienten mit normaler Leberfunktion auf die Dosis eskaliert werden, wenn der patient die Behandlung für mindestens zwei Zyklen toleriert. Bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse mit mittelschwerer bis schwerer leberfunktionsstörung liegen nicht genügend Daten vor, um dosierungsempfehlungen zu ermöglichen. Für Patienten mit gesamtbilirubin > 5 x ULN oder AST > 10 x ULN, es gibt nicht genügend Daten, um dosierungsempfehlungen unabhängig von der Indikation zu ermöglichen. Patienten mit Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-clearance >30 bis <90 ml/min). Es liegen nicht genügend Daten vor, um dosisänderungen von Phyxol bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium zu empfehlen (geschätzte Kreatinin-clearance <30 ml/min). Ältere Menschen Für Patienten ab 65 Jahren werden keine zusätzlichen dosisreduzierungen empfohlen, außer für alle Patienten. Von den 229 Patienten in der randomisierten Studie, die eine Phyxol-Monotherapie gegen Brustkrebs erhielten, waren 13% mindestens 65 Jahre alt und < 2% waren 75 Jahre und älter. Bei Patienten unter 65 Jahren, die Phyxol erhielten, traten keine toxizitäten besonders Häufig auf. Eine nachfolgende Analyse bei 981 Patienten, die eine Phyxol-Monotherapie gegen metastasierten Brustkrebs erhielten, von denen 15% > 65 Jahre alt und 2% > 75 Jahre alt waren, zeigte jedoch eine höhere Inzidenz von epistaxis, Durchfall, Dehydratation, Müdigkeit und peripheren ödemen bei Patienten > 65 Jahre. Von den 421 Patienten mit pankreasadenokarzinom in der randomisierten Studie, die Phyxol in Kombination mit Gemcitabin erhielten, waren 41% 65 Jahre und älter und 10% 75 Jahre und älter. Bei Patienten ab 75 Jahren, die Phyxol und Gemcitabin erhielten, trat eine höhere Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen und Nebenwirkungen auf, die zum absetzen der Behandlung führten. Patienten mit pankreasadenokarzinom im Alter von 75 Jahren und älter sollten sorgfältig untersucht werden, bevor eine Behandlung in Betracht gezogen wird. Von den 514 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in der randomisierten Studie, die Phyxol in Kombination mit carboplatin erhielten, waren 31% 65 Jahre oder älter und 3, 5% 75 Jahre oder älter. Myelosuppressionsereignisse, periphere neuropathieereignisse und arthralgien waren bei Patienten ab 65 Jahren häufiger als bei Patienten unter 65 Jahren. Es gibt begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Phyxol / carboplatin bei Patienten ab 75 Jahren. Pharmakokinetische / Pharmakodynamische Modellierung anhand von Daten von 125 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zeigt, dass Patienten > 65 Jahre möglicherweise anfälliger für die Entwicklung von Neutropenie innerhalb des ersten Behandlungszyklus sind. Pädiatrische population Die Sicherheit und Wirksamkeit von Phyxol bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0-17 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es gibt keine relevante Anwendung von Phyxol in der pädiatrischen population bei der Indikation von metastasiertem Brustkrebs oder pankreasadenokarzinom oder nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Art der Anwendung Verabreichen Sie die rekonstituierte Phyxolsuspension intravenös mit einem Infusionsset mit einem filter von 15 µm. Nach der Verabreichung wird empfohlen, die intravenöse Leitung mit einer Injektionslösung von 9 mg/ml (0, 9%) Natriumchlorid zu Spülen, um die Verabreichung der vollständigen Dosis sicherzustellen. Posologie Phyxol sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen in Einheiten verabreicht werden, die auf die Verabreichung von zytotoxischen Wirkstoffen spezialisiert sind. Alle Patienten müssen vor Phyxol 6 mg/ml mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H2 - Antagonisten prämediziert sein, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Z. B.
*8-20 mg für KS-Patienten ** oder ein äquivalentes Antihistaminikum, z.B. chlorpheniramin first-line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms: obwohl andere dosierungsschemata untersucht werden, wird ein kombinationsschema aus Phyxol und cisplatin empfohlen. Je nach Dauer der infusion werden zwei Dosen Phyxol empfohlen: Phyxol 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden verabreicht, gefolgt von cisplatin in einer Dosis von 75 mg/m2 alle drei Wochen oder Phyxol 135 mg/m2 in einer 24-Stunden-infusion, gefolgt von cisplatin 75 mg/m2 mit einem 3-wöchigen Intervall zwischen den Kursen. Chemotherapie Der zweiten Linie des eierstockkarzinoms: die empfohlene Dosis von Phyxol beträgt 175 mg / m2, verabreicht über einen Zeitraum von 3 Stunden, mit einem 3-wöchigen Intervall zwischen den Kursen. Adjuvante Chemotherapie bei brustkarzinomen: die empfohlene Dosis von Phyxol beträgt 175 mg / m2, verabreicht über einen Zeitraum von 3 Stunden alle 3 Wochen für vier Kurse nach AC-Therapie. erstlinienchemotherapie von brustkarzinomen: in Kombination mit doxorubicin (50 mg/m2) sollte Phenxol 24 Stunden nach doxorubicin verabreicht werden. Die empfohlene Dosis von Phyxol beträgt 220 mg / m2 intravenös über einen Zeitraum von 3 Stunden mit einem 3-wöchigen Intervall zwischen den Kursen. In Kombination mit trastuzumab beträgt Die empfohlene phyxol-Dosis 175 mg / m2 intravenös über einen Zeitraum von 3 Stunden mit einem 3-wöchigen Intervall zwischen den Kursen. Die Phyxol-infusion kann am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis oder unmittelbar nach den nachfolgenden Trastuzumab-Dosen begonnen werden, wenn die Vorherige Trastuzumab-Dosis gut vertragen wurde (detaillierte trastuzumab-Dosierung finden Sie in der Zusammenfassung der Produkteigenschaften von Herceptin®). zweitlinienchemotherapie von brustkarzinomen: die empfohlene Dosis von Phyxol beträgt 175 mg/m2, verabreicht über einen Zeitraum von 3 Stunden, mit einem 3-wöchigen Intervall zwischen den Kursen. die Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC): die empfohlene Dosis von Phenxol beträgt 175 mg/m2 über einen Zeitraum von 3 Stunden, gefolgt von cisplatin 80 mg/m2 mit einem 3-wöchigen Intervall zwischen den Kursen. die Behandlung von AIDS-bedingten KS: die empfohlene Dosis von Phyxol beträgt 100 mg / m2, die alle zwei Wochen als 3-stündige intravenöse infusion verabreicht wird. Nachfolgende Dosen von Phyxol sollten entsprechend der individuellen patiententoleranz verabreicht werden. Phyxol sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die neutrophilenzahl > 1.500/mm3 (> 1.000/mm3 bei KS-Patienten) und die Thrombozytenzahl > 100.000/mm3 (> 75.000/mm3 bei KS-Patienten) beträgt. Patienten mit schwerer Neutropenie (neutrophilenzahl < 500 / mm3 für eine Woche oder länger) oder schwere periphere Neuropathie sollte eine Dosisreduktion von 20% für nachfolgende Kurse (25% für KS-Patienten) erhalten. Patienten mit Leberfunktionsstörungen: es liegen Unzureichende Daten vor, um dosisänderungen bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen zu empfehlen. Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung sollten nicht mit Phyxol behandelt werden. Pädiatrische population Phyxol wird wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen Art der Anwendung Vor der Behandlung oder Verabreichung des Arzneimittels zu treffende Vorsichtsmaßnahmen Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt und nur intravenös verabreicht werden.Phyxol sollte intravenös durch einen inline-filter mit einer mikroporösen Membran ≤0.22 μm verabreicht werden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
la lactation.
Patients avec un nombre de baséneutrophiles <1500 cellules / mm3.
Phyxol ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des neutrophiles de base <1 500 / mm3 (<1 000 / mm3 chez les patients KS) au début du traitement.
Phyxol est contre-indiqué pendant l'allaitement.
chez KS, le phyxol est également contre-indiqué chez les patients présentant des infections simultanées, sévères et non contrôlées.
Phyxol est une formulation de nanoparticules liée à l'albumine de paclitaxel, qui peut avoir des propriétés pharmacologiques essentiellement différentes de celles d'autres formulations de paclitaxel. Il ne doit pas être remplacé pour ou avec d'autres formulations de paclitaxel.
Hypersensibilité
Rarement, des réactions d'hypersensibilité sévères, y compris des événements très rares de réactions anaphylactiques avec issue fatale, ont été rapportées. En cas de réaction d'hypersensibilité, le médicament doit être arrêté immédiatement, un traitement symptomatique doit être instauré et le patient ne doit pas être traité à nouveau avec du paclitaxel.
Hématologie
La suppression de la moelle osseuse (principalement la neutropénie) est fréquente dans le phyxol. La neutropénie dépend de la dose et de la toxicité limitant la dose. Une surveillance fréquente du nombre de cellules sanguines doit être effectuée pendant le traitement par phyxol. Les patients ne doivent pas être retirés du phyxol avec les cycles suivants jusqu'à ce que les neutrophiles récupèrent> 1500 cellules / mm3 et récupérer des plaquettes> 100 000 cellules / mm3.
Neuropathie
La neuropathie sensorielle est fréquente avec le phyxol, bien que le développement de symptômes sévères soit moins fréquent. La neuropathie sensorielle de grade 1 ou 2 ne nécessite généralement pas de réduction de dose. Si le phyxol est utilisé en monothérapie et que la neuropathie sensorielle de grade 3 se développe, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que la résolution à la grade 1 ou 2 suivie d'une réduction de la dose soit recommandée pour tous les cycles ultérieurs de phyxol. Avec l'utilisation combinée de phyxol et de gemcitabine, lorsque la neuropathie périphérique de grade 3 ou supérieur se développe, retenir le phyxol; Poursuivre le traitement par la gemcitabine à la même dose. Réabsorber le phyxol à une dose réduite si la neuropathie périphérique s'améliore en grade 0 ou 1. Lorsque le phyxol et le carboplatine sont utilisés en association, si une neuropathie périphérique de grade 3 ou supérieur se développe, le traitement doit être maintenu en grade 0 ou 1 jusqu'à l'amélioration, suivi d'une réduction de la dose pour tous les cours ultérieurs de phyxol et de carboplatine.
Sepsis
La septicémie a été rapportée à un taux de 5% chez les patients atteints ou non de neutropénie ayant reçu du phyxol en association avec de la gemcitabine. Les complications dues au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier l'obstruction de la galle ou la présence d'un stent de la galle, ont été identifiées comme des contributeurs importants. Si un patient devient fiévreux (quel que soit le nombre de neutrophiles), commencez le traitement avec des antibiotiques à large spectre. Avec une neutropénie fébrile, retenez le phyxol et la gemcitabine jusqu'à ce que la fièvre diminue et l'ANC> 1500 cellules / mm3, puis poursuivre le traitement avec une dose réduite.
Pneumonie
Une pneumonite est survenue chez 1% des patients lorsque le phyxol a été utilisé en monothérapie et chez 4% des patients lorsque le phyxol a été utilisé en association avec la gemcitabine. Surveillez attentivement tous les patients pour détecter tout signe et symptôme de pneumonite. Après l'exclusion de l'étiologie infectieuse et après le diagnostic de pneumonite, interrompre définitivement le traitement par le phyxol et la gemcitabine et initier immédiatement un traitement approprié et des mesures de soutien.
dysfonctionnement hépatique
Étant donné que la toxicité du paclitaxel peut être augmentée en cas d'insuffisance hépatique, le phyxol doit être administré avec prudence chez les patients présentant une dysfonction hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique peuvent présenter un risque accru de toxicité, notamment en raison de la myélosuppression; ces patients doivent être étroitement surveillés pour le développement d'une myélosuppression profonde.
Phyxol n'est pas recommandé chez les patients atteints de bilirubine totale> 5 x LSN ou AST> 10 x LSN. De plus, le phyxol est utilisé chez les patients atteints d'adénocarcinome métastatique du pancréas présentant une dysfonction hépatique modérée à sévère (bilirubine totale> 1,5 x LSN et AST-â ¤ 10 x.
Cardiotoxicité
De rares rapports d'insuffisance cardiaque congestive et de dysfonction ventriculaire gauche ont été observés chez des personnes recevant du phyxol. La plupart des gens étaient auparavant exposés à des médicaments cardiotoxiques tels que les anthracyclines ou avaient des antécédents cardiaques. Par conséquent, les patients recevant du phyxol doivent être surveillés avec vigilance par les médecins pour détecter la survenue d'événements cardiaques.
Métastases du SNC
L'efficacité et l'innocuité du phyxol chez les patients atteints de métastases du système nerveux central (SNC) n'ont pas été établies. Les métastases du SNC ne sont généralement pas bien contrôlées par la chimiothérapie systémique.
Symptômes gastro-intestinaux
Si les patients éprouvent des nausées, des vomissements et de la diarrhée après l'administration de phyxol, vous pouvez être traité avec des antiémétiques et des constipants couramment utilisés.
Patients âgés de 75 ans et plus
Aucune utilisation pour le traitement combiné du phyxol et de la gemcitabine par rapport à la monothérapie à la gemcitabine n'a été démontrée chez les patients âgés de 75 ans et plus. Les personnes très âgées (> 75 ans) qui ont reçu du phyxol et de la gemcitabine avaient une incidence plus élevée d'effets secondaires graves et d'effets secondaires qui ont conduit à l'arrêt du traitement, y compris les toxicités hématologiques, la neuropathie périphérique, la diminution de l'appétit et la déshydratation. Les patients atteints de carcinome pancréatique âgés de 75 ans et plus doivent être soigneusement examinés pour leur tolérance au phyxol en association avec la gemcitabine, en accordant une attention particulière à l'état des performances, à la comorbidité et au risque accru d'infection.
Autre
Bien que des données limitées soient disponibles, aucune utilisation claire en termes de survie globale prolongée n'a été démontrée chez les patients atteints de cancer de l'artère pancréatique avec des niveaux normaux de CA 19-9 avant de commencer le traitement par le phyxol et la gemcitabine.
L'erlotinib ne doit pas être administré avec du phénxol plus de la gemcitabine.
Substances auxiliaires
Pendant la reconstitution, chaque ml de concentré de phyxol contient 0,183 mmol de sodium, ce qui correspond à 4,2 mg de sodium. À considérer par les patients ayant un régime contrôlé en sodium.
Phyxol doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté avec des médicaments de chimiothérapie contre le cancer. Un équipement de soutien approprié doit être disponible car des réactions d'hypersensibilité importantes peuvent survenir.
Étant donné la possibilité d'extravasation, une surveillance étroite du site de perfusion pour une éventuelle infiltration pendant l'administration du médicament est recommandée.
Les patients doivent avoir des corticostéroïdes, des antihistaminiques et h2 - les antagonistes sont prétraités.
Phyxol doit être administré en association avant le cisplatine.
Réactions d'hypersensibilité importantes caractérisé par une dyspnée et une hypotension traitables, un œdème de Quincke et une urticaire généralisée sont survenus chez <1% des patients ayant reçu du phyxol après une prémédication adéquate. Ces réactions sont probablement médiées par l'histamine. Dans les réactions d'hypersensibilité sévères, la perfusion de phyxol doit être arrêtée immédiatement, un traitement symptomatique doit être instauré et le patient ne doit pas être traité à nouveau avec le médicament.
suppression de la moelle osseuse (neutropénie primaire) est la toxicité limitant la dose. Une surveillance fréquente de la numération sanguine doit être instaurée. Les patients ne doivent pas être retirés tant que les neutrophiles n'ont pas atteint> 1 500 / mm3 (> 1 000 / mm3 pour les patients KS) et les plaquettes à> 100 000 / mm3 (> 75 000 / mm3 pour les patients KS). Dans l'étude clinique KS, la majorité des patients ont reçu un facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF).
Patients atteints d'insuffisance hépatique peut présenter un risque accru de toxicité, en particulier une myélosuppression de grade 3-4. Rien n'indique que la toxicité du phyxol soit augmentée lorsqu'il est administré en perfusion de 3 heures à des patients dont la fonction hépatique est légèrement anormale. Si le phyxol est administré en perfusion plus longue, une myélosuppression accrue peut être observée chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée à sévère. Les patients doivent être étroitement surveillés pour le développement d'une myélosuppression profonde. Des données inadéquates sont disponibles pour recommander des changements de dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.
Aucune donnée n'est disponible pour les patients atteints de cholestérol de base sévère. Les patients présentant une dysfonction hépatique sévère ne doivent pas être traités par du phyxol.
Troubles cardiaques graves ont rarement été rapportés avec une seule substance active phyxol. Si les patients développent des troubles de conduction cardiaque importants pendant l'administration de phyxol, un traitement approprié doit être administré et une surveillance cardiaque continue doit être effectuée pendant le traitement ultérieur par phyxol. Une hypotension, une hypertension et une bradycardie ont été observées lors de l'administration de phyxol; Les patients sont généralement asymptomatiques et n'ont généralement pas besoin de traitement. Une surveillance fréquente des signes vitaux, en particulier pendant la première heure de perfusion de phyxol, est recommandée. Des événements cardiovasculaires graves ont été observés plus fréquemment chez les patientes atteintes de CBNPC que le cancer du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au phyxol a été observé dans l'essai clinique AIDS-KS.
Lorsque le phyxol est utilisé en association avec la doxorubucine ou le trastuzumab pour le traitement primaire du cancer du sein métastatique, des précautions doivent être prises pour surveiller la fonction cardiaque. Si les patients sont candidats au traitement par le phyxol dans ces combinaisons, vous devez subir un examen cardiaque comprenant des antécédents médicaux, un examen physique, un ECG, un échocardiogramme et / ou un scan MUGA. La fonction cardiaque doit être surveillée plus avant pendant le traitement (par ex. tous les trois mois). La surveillance peut aider à identifier les patients qui développent une dysfonction cardiaque, et les médecins traitants doivent prendre la dose cumulée (mg / m2) d'anthracycline administrée, évaluer soigneusement lors de la prise de décisions concernant la fréquence de l'évaluation de la fonction ventriculaire. Si les tests indiquent une aggravation de la fonction cardiaque, même asymptomatique, les médecins traitants doivent utiliser la thérapie clinique pour évaluer soigneusement le potentiel de causer des lésions cardiaques, y compris des dommages potentiellement irréversibles. Si un traitement supplémentaire est administré, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par ex. tous les 1-2 cycles). Pour plus de détails, consultez le résumé des caractéristiques du produit Herceptin® ou doxorubicine.
Bien que cela se produise à partir de neuropathie périphérique Souvent, le développement de symptômes graves est rare. Dans les cas graves, une réduction de la dose de 20% (25% pour les patients KS) est recommandée pour tous les cycles ultérieurs de phyxol. Chez les patients atteints de CBNPC et chez les patients atteints de cancer des œufs traités en première ligne, l'administration de phyxol en perfusion de trois heures en association avec le cisplatine a entraîné une incidence plus élevée de neurotoxicité sévère que le phyxol à action unique et le cyclophosphamide, suivi par le cisplatine.
Une prudence particulière doit être exercée pour éviter l'utilisation intra-artérielle du phyxol, car les tests de dépistage des animaux pour la tolérance locale après une utilisation intraartérielle ont montré des réactions tissulaires sévères.
Le phyxol en combinaison avec un rayonnement pulmonaire peut se développer quel que soit votre ordre chronologique pneumonite interstitiellecontribuer.
Étant donné que le concentré de phyxol contient de l'éthanol anhydre (391 mg / ml) pour préparer une solution pour perfusion, un éventuel SNC et d'autres effets doivent être envisagés.
Phyxol solution à diluer pour perfusion contient de l'huile de ricin polyoxyl 35, qui peut provoquer de graves réactions allergiques.
Colite pseudomembraneuse a été rarement signalé, y compris des cas chez des patients qui n'ont pas été traités avec des antibiotiques en même temps. Cette réponse doit être envisagée lors du diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante pendant ou peu de temps après le traitement par le phyxol.
Chez les patients KS mucite sévère rare. En cas de réactions sévères, la dose de phyxol doit être réduite de 25%
Le phyxol s'est révélé tératogène, embryotoxique et mutagène dans de nombreux systèmes expérimentaux.
Par conséquent, les patientes fertiles sexuellement actives et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pour les hommes et les femmes pendant le traitement et jusqu'à six mois après le traitement. La contraception hormonale est contre-indiquée dans les tumeurs positives des récepteurs hormonaux.
Phyxol a peu ou modérément d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le phyxol peut provoquer des effets secondaires tels que de la fatigue (très fréquent) et des étourdissements (fréquents), qui peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avisés de ne pas conduire et utiliser de machines s'ils se sentent fatigués ou étourdis.
Il n'a pas été démontré que le phyxol affecte cette capacité. Cependant, il convient de noter que la formulation contient de l'alcool.
l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être réduite en raison de la teneur en alcool de ce médicament.
Résumé du profil de sécurité
Les effets secondaires cliniquement significatifs les plus courants associés à l'utilisation du phyxol étaient la neutropénie, la neuropathie périphérique, l'arthralgie / myalgie et les troubles gastro-intestinaux.
La fréquence des effets indésirables associés à l'administration de phyxol est indiquée dans le tableau 6 (phyxol en monothérapie) et le tableau 7 (phyxol en association avec la gemcitabine) et le tableau 9 (phyxol en association avec le carboplatine).
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), inhabituel (> 1/1000 à <1/100), rare (> 1/10 000 - <1 / 1000), très rare (<1/10,00). Dans chaque groupe de fréquences, les effets secondaires sont présentés dans l'ordre de diminution sévère.
Cancer du sein (phyxol administré en monothérapie)
Liste tabulaire des effets secondaires
Le tableau 6 répertorie les effets indésirables associés à l'administration de phyxol chez les patients à partir d'études dans lesquelles le phyxol a été administré en monothérapie à chaque dose dans chaque indication (N = 789).
Tableau 6: Effets secondaires rapportés avec la monothérapie au phyxol à chaque dose dans les études cliniques
| Infections et maladies parasitaires | Commun: Infection, infection des voies urinaires, folliculite, infection des voies respiratoires supérieures, candidose, sinusite Parfois: Candidose orale, rhinopharyngite, cellulite, herpès simplex, infection virale, pneumonie, infection du cathéter, infection fongique, herpès zoster, infection au site d'injection, septicémie2, septicémie neutropénique2 |
| Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes) | Peu fréquent: Douleur métastatique, nécrose tumorale |
| Troubles du sang et du système lymphatique | Très fréquent: Neutropénie, anémie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie, suppression de la moelle osseuse Commun: Neutropénie fétiche Rare: Pancytopénie |
| Troubles du système immunitaire | Insolite1: Hypersensibilité Rarement: Hypersensibilité sévère |
| Métabolisme et troubles nutritionnels | Très fréquent: Anorexie Commun: Déshydratation, diminution de l'appétit, hypokaliémie Peu fréquent: Hypophosphatémie, rétention hydrique, hypalbuminémie, polydipsie, hyperglycémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hyponatrémie |
| Troubles psychiatriques | Commun: Insomnie, dépression, peur Insolite: Se détendre |
| Troubles du système nerveux | Très fréquent: Neuropathie périphérique, neuropathie, hypoesthésie, paresthésie Commun: Neuropathie sensorielle périphérique, maux de tête, dysgueusie, étourdissements, neuropathie motrice périphérique, ataxie, trouble sensoriel, somnolence Parfois: Polyneuropathie, aréflexie, dyskinésie, hyporéflexie, névralgie, perte sensorielle, syncope, étourdissements posturaux, douleur neuropathique, tremblements |
| Troubles oculaires | Commun: Augmentation du flux lacrymogène, vision trouble, sécheresse oculaire, kératoconjonctivite sicca, madarose Parfois: Irritation oculaire, douleur oculaire, troubles visuels, diminution de l'acuité visuelle, conjonctivite, troubles visuels, prurit oculaire, kératite Rare: Œdème maculaire cystoïde2 |
| Affections de l'oreille et du labyrinthe | Commun: Vertiges Insolite: Maux d'oreille, acouphènes |
| Maladies cardiaques | Commun: Tachycardie, arythmie, tachycardie supraventriculaire Rarement: Bradycardie, arrêt cardiaque, dysfonction ventriculaire gauche, défaillance de la congestion, bloc auriculo-ventriculaire2 |
| Maladies vasculaires | Commun: Rinçage, bouffées de chaleur, hypertension artérielle, œdème lymphatique Parfois: Hypotension, froid périphérique, hypotension orthostatique Rarement: Thrombose |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Commun: Pneumonie interstitielle3, Dyspnée, épistaxis, douleur au pharyngolarynx, toux, rhinite, rhinorrhée Parfois: Toux productive, dyspnée de stress, sinus obstrués, diminution des bruits respiratoires, épanchement pleural, rhinite allergique, enrouement, sécheresse nasale, respiration sifflante, embolie pulmonaire, thromboembolie pulmonaire |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent: Nausées, diarrhée, vomissements, constipation, stomatite Commun: Douleurs abdominales, flatulences, douleurs abdominales supérieures, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, hypoesthésie orale Parfois: Dysphagie, flatulences, glossodynie, bouche sèche, dentifrice, selles molles, œsophagite, douleurs abdominales, ulcération de la bouche, douleur buccale, saignement rectal |
| Troubles hépatiques et biliaires | Insolite: Hépatomégalie |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent: Alopécie, éruption cutanée Commun: Trouble des ongles, prurit, peau sèche, érythème, pigmentation / décoloration des ongles, hyperpigmentation cutanée, onycholyse, changements des ongles Parfois: sensibilité au lit des ongles, urticaire, douleur cutanée, réaction de sensibilité à la lumière, trouble de pigmentation, éruption cutanée avec démangeaisons, maladie de la peau, hyperhidrose, onychomadèse, éruption érythémateuse, éruption cutanée généralisée, dermatite, sueurs nocturnes, éruption maculopapuleuse, vitiligo, hyp Très rare:, Syndrome de Stevens-Johnson2, nécrolyse épidermique toxique2 |
| Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif | Très fréquent: Arthralgie, myalgie. Commun: Douleur aux extrémités, douleur osseuse, maux de dos, crampes musculaires, douleur aux membres Parfois: Douleur à la paroi thoracique, faiblesse musculaire, douleur au cou, crampes musculaires, douleur musculo-squelettique, douleur au flanc, malaise des membres, faiblesse musculaire |
| Troubles rénaux et urinaires | Parfois: Dysurie, pollakiurie, hématurie, nocturie, polyurie, incontinence urinaire |
| Système reproducteur et troubles mammaires | Insolite: Douleur thoracique |
| Maladies générales et conditions du site d'administration | Très fréquent: Fatigue, asthénie, pyrexie Commun: œdème périphérique, inflammation de la muqueuse, douleur, effort, œdème, faiblesse, statut de performance réduit, douleur thoracique, maladies pseudo-grippales, malaise, léthargie, hyperpyrexie Parfois: Problèmes mammaires, démarche anormale, gonflement, réaction au site d'injection Rarement: Extravasation |
| Enquêtes | Commun: Poids réduit, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, diminution de l'hématocrite, diminution du nombre de globules rouges, augmentation de la température corporelle, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang Insolite: Augmentation de la pression artérielle, augmentation du poids, augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de la glycémie, augmentation du phosphore sanguin, réduction du potassium sanguin, augmentation de la bilirubine |
| Blessures, empoisonnement et complications procédurales | Insolite: Prellung Rarement: Phénomènes de rappel de rayonnement, pneumonite par rayonnement |
MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités réglementaires.
SMQ = requête MedDRA standardisée; SMQ est un regroupement de plusieurs termes préférés à MedDRA pour capturer un concept médical.
1 la fréquence des réactions d'hypersensibilité est calculée à l'aide d'un cas définitivement lié dans une population de 789 patients.
2 Comme indiqué dans la surveillance post-commercialisation de Phyxol.
3 la fréquence de la pneumonie est calculée à l'aide de données regroupées chez 1310 patientes ayant subi une monothérapie au phyxol pour le cancer du sein et d'autres indications avec la maladie pulmonaire interstitielle MedDRA SMQ.
Description des effets secondaires sélectionnés
Les effets indésirables les plus courants et cliniquement pertinents associés à 229 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont travaillé à 260 mg / m toutes les trois semaines dans l'étude cruciale de phase clinique III2 Phyxol a été traité.
Troubles du sang et du système lymphatique
La neutropénie était la toxicité hématologique importante la plus notable (rapportée chez 79% des patients) et était rapidement réversible et dépendante de la dose; La leucopénie a été rapportée chez 71% des patients. Neutropénie de grade 4 (<500 cellules / mm3) est survenu chez 9% des patients traités par phyxol. Une neutropénie fébrile est survenue chez quatre patients prenant du phyxol. Une anémie (Hb <10 g / dl) a été observée chez 46% des patients sous phyxol et était sévère (Hb <8 g / dl) dans trois cas. Une lymphopénie a été observée chez 45% des patients.
Troubles du système nerveux
En général, la fréquence et la gravité de la neurotoxicité chez les patients recevant du phyxol dépendaient de la dose. Une neuropathie périphérique (principalement une neuropathie sensorielle de grade 1 ou 2) a été observée chez 68% des patients prenant du phyxol, avec 10% de cas de grade 3 et aucun de grade 4.
Affections gastro-intestinales
Des nausées sont survenues chez 29% des patients et des diarrhées chez 25% des patients.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Une alopécie a été observée chez> 80% des patients traités par phyxol. La majorité des événements d'alopécie se sont produits moins d'un mois après le début du phyxol. Une perte de cheveux prononcée> 50% est attendue chez la majorité des patients atteints d'alopécie.
Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif
L'arthralgie est survenue chez 32% des patients sous phyxol et était sévère dans 6% des cas. La myalgie est survenue chez 24% des patients prenant du phyxol et était sévère dans 7% des cas. Les symptômes étaient généralement temporaires, se sont généralement produits trois jours après l'administration de phyxol et se sont résolus en une semaine.
Troubles et conditions générales du lieu d'administration
Des asthénie / fatigue ont été rapportées chez 40% des patients.
carcinome pancréatique (phyxol en association avec la gemcitabine)
Liste tabulaire des effets secondaires
Des effets secondaires ont été étudiés chez 421 patients traités par phyxol en association avec la gemcitabine et 402 patients traités par la gemcitabine en monothérapie qui ont reçu un traitement systémique de première intention pour l'adénocarcinome métastatique de la phase III du pancréas randomisée, contrôlée et ouverte. Le tableau 7 répertorie les effets indésirables qui ont été étudiés chez des patients atteints d'adénocarcinome pancréatique traités par le phyxol en association avec la gemcitabine.
Tableau 7: Effets secondaires rapportés avec le phyxol en association avec la gemcitabine (N = 421)
| Infections et maladies parasitaires | Commun: Sépis, pneumonie, candidose orale |
| Troubles du sang et du système lymphatique | Très fréquent: Neutropénie, anémie, thrombocytopénie Commun: Pancytopénie Insolite: Purpura thrombocytopénique thrombotique |
| Métabolisme et troubles nutritionnels | Très fréquent: Déshydratation, diminution de l'appétit, hypokaliémie |
| Troubles psychiatriques | Très fréquent: Insomnie, dépression Commun: Anxiété |
| Troubles du système nerveux | Très fréquent: Neuropathie périphérique1, Dysgueusie, maux de tête, étourdissements Insolite: VIIth paralysie |
| Troubles oculaires | Commun: Débit lacrymogène augmenté Insolite: Œdème maculaire cystoïde |
| Maladies cardiaques | Commun: Insuffisance cardiaque congestive, tachycardie |
| Maladies vasculaires | Commun: Hypotension, hypertension |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Très fréquent: Dyspnée, épistaxis, toux Commun: Pneumonite2, congestion nasale Insolite: Col sec, nez sec |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent: Nausées, diarrhée, vomissements, constipation, douleurs abdominales, douleurs abdominales. Commun: Stomatite, obstruction intestinale, colite, bouche sèche |
| Troubles hépatiques et biliaires | Commun: Cholangite |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent: Alopécie, éruption cutanée Commun: Prurit, peau sèche, trouble des ongles, bouffées vasomotrices |
| Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif | Très fréquent: Douleur aux extrémités, arthralgie, myalgie Commun: Faiblesse musculaire, douleur osseuse |
| Troubles rénaux et urinaires | Commun: Insuffisance rénale aiguë Parfois: Syndrome hémolytique et urémique |
| Maladies générales et conditions du site d'administration | Très fréquent: Fatigue, œdème périphérique, pyrexie, asthénie, frissons Commun: Réaction du site de perfusion |
| Enquêtes | Très fréquent: Le poids a diminué, l'alanine aminotransférase a augmenté Commun: L'aspartate aminotransférase a augmenté, la bilirubine sanguine a augmenté, la créatinine sanguine a augmenté |
MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités de réglementation; SMQ = Requête MedDRA standardisée (pour capturer un groupe de plusieurs termes préférés MedDRA, un concept médical).
1 Neuropathie périphérique évaluée avec le SMQ (large portée).
2 La pneumonite est évaluée à l'aide de la maladie pulmonaire interstitielle SMQ (large portée)
Cette étude randomisée, contrôlée et ouverte de phase III a signalé des effets indésirables qui ont entraîné la mort dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament, chez 4% des patients ayant reçu du phyxol en association avec de la gemcitabine et chez 4% des patients ayant reçu de la gemcitabine en monothérapie.
Description des effets secondaires sélectionnés
Les cas suivants sont les plus courants et les plus importants d'effets secondaires associés à 421 patients atteints d'adénocarcinome métastatique du pancréas, à 125 mg / m2 Phyxol en association avec la gemcitabine à une dose de 1000 mg / m2 ont été traités les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours dans l'essai clinique de phase III.
Troubles du sang et du système lymphatique
Le tableau 8 montre la fréquence et la gravité des tests hématologiques de laboratoire des anomalies chez les patients traités par phyxol en association avec la gemcitabine ou la gemcitabine.
Max
Anémiea, b
97
13
96
12
Neutropénie a, b
73
38
58
27
Thrombocytopénieb, c
74
13
70
9
a 405 patients du groupe traités par phyxol / gemcitabine
b 388 patients traités par gemcitabine
c 404 patients examinés dans le groupe traité par le phyxol / gemcitabine
Neuropathie périphérique
Chez les patients traités par phyxol en association avec la gemcitabine, le délai moyen avant tout la neuropathie périphérique de grade 3 était de 140 jours. Le délai médian d'amélioration par au moins 1 degré de fraude 21 jours, et le délai médian d'amélioration par rapport à la neuropathie périphérique de grade 3 de grade 0 ou 1 étaient de 29 jours. Parmi les patients dont le traitement a été interrompu en raison d'une neuropathie périphérique, 44% (31/70 patients) ont pu reprendre le phyxol à une dose réduite. Aucun patient traité par le phyxol en association avec la gemcitabine n'avait de neuropathie périphérique de grade 4.
Sepsis
Une septicémie a été rapportée à un taux de 5% chez les patients atteints ou non de neutropénie qui ont reçu du phyxol en association avec de la gemcitabine lors d'une étude sur un carcinome pancréatique. Les complications dues au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier l'obstruction de la galle ou la présence d'un stent de la galle, ont été identifiées comme des contributeurs importants. Si un patient devient fiévreux (quel que soit le nombre de neutrophiles), commencez le traitement avec des antibiotiques à large spectre. Avec une neutropénie fébrile, retenez le phyxol et la gemcitabine jusqu'à ce que la fièvre diminue et l'ANC> 1500 cellules / mm3, puis poursuivre le traitement avec une dose réduite.
Pneumonie
Une pneumonite a été rapportée à un taux de 4% avec du phyxol en association avec de la gemcitabine. Sur les 17 cas de pneumonite signalés chez des patients traités par phyxol en association avec la gemcitabine, 2 ont eu une issue fatale. Surveillez attentivement les patients pour détecter tout signe et symptôme de pneumonite. Après l'exclusion de l'étiologie infectieuse et après le diagnostic de pneumonite, interrompre définitivement le traitement par le phyxol et la gemcitabine et initier immédiatement un traitement approprié et des mesures de soutien.
Cancer du poumon non à petites cellules (phyxol en association avec le carboplatine)
Liste tabulaire des effets secondaires
Le tableau 9 répertorie les effets secondaires associés à l'administration de phyxol en association avec le carboplatine.
Tableau 9: Effets secondaires rapportés avec le phyxol en association avec le carboplatine (N = 514)
| Infections et maladies parasitaires | Commun: Pneumonie, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires Peu fréquent: Sépsis, candidose orale |
| Troubles du sang et du système lymphatique1 | Très fréquent: Neutropénie1, Thrombocytopénie1, L'anémie1, Leucopénie1 Commun: Neutropénie fastidieuse, lymphopénie Peu fréquent: Pancytopénie |
| Troubles du système immunitaire | Peu fréquent: Hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité |
| Métabolisme et troubles nutritionnels | Très fréquent: Appétit réduit Commun: Séchage |
| Troubles psychiatriques | Commun: Insomnie |
| Troubles du système nerveux | Très fréquent: Neuropathie périphérique2 Commun: Dysgueusie, maux de tête, vertiges |
| Troubles oculaires | Ensemble: Vision floue |
| Maladies vasculaires | Commun: Hypotension, hypertension Peu fréquent: Rincer |
| Maladies thoraciques et médiastinales respiratoires | Très fréquent: Dyspnée Commun: Hémoptysie, épistaxis, toux Peu fréquent: Pneumonie3 |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent: Diarrhée, vomissements, nausées, constipation Ensemble: Stomatite, dyspepsie, douleurs abdominales, dysphagie |
| Troubles hépatobiliaires | Commun: Hyperbilirubinémie |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent: Éruption cutanée, alopécie Commun: Prurit, trouble des ongles Peu fréquent: Éclairage cutané, dermatite allergique, urticaire |
| Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif | Très fréquent: Arthralgie, myalgie Commun: Douleurs dorsales, douleur aux extrémités, douleurs musculo-squelettiques |
| Maladies générales et conditions du site d'administration | Très fréquent: Fatigue, asthénie, œdème périphérique Commun: Pyrexie, douleur thoracique Peu fréquent: Inflammation muqueuse, extravasation du site de perfusion, inflammation du site de perfusion, éruption cutanée au site de perfusion |
| Enquêtes | Commun: L'alanine aminotransférase a augmenté, l'aspartataminotransférase a augmenté, la phosphatase alcaline dans le sang a augmenté, le poids a diminué |
MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités réglementaires: SMQ = requête MedDRA standardisée
1 Basé sur des tests de laboratoire: niveau maximum de myélosuppression (population traitée)
2 la neuropathie périphérique est évaluée avec la neuropathie SMQ (large portée)
3 La pneumonite est évaluée à l'aide de la maladie pulmonaire interstitielle SMQ (large portée)
Chez les patients non atteints de cancer du poumon à petites cellules traités par le phyxol et le carboplatine, le délai médian de première apparition de la neuropathie périphérique associée au traitement était de 3 121 jours et le délai médian jusqu'à la 3e année de neuropathie périphérique liée au traitement était de 38 jours. Aucun patient traité avec du phyxol et du carboplatine n'a connu de neuropathie périphérique de grade 4.
L'anémie et la thrombocytopénie ont été rapportées plus fréquemment dans le bras phyxol que dans le faible taux d'imposition (54% contre 28% ou.
La taxantoxicité rapportée par le patient a été évaluée à l'aide des 4 échelles partielles du questionnaire pour l'évaluation fonctionnelle du taxan de thérapie anticancéreuse (FACT). En utilisant les bénéficiaires de l'analyse dimensionnelle répétée 3 des 4 sous-échelles (neuropathie périphérique, douleur / pieds et audition) phyxol et carboplatine (p â ‰ 0,002). Pour l'autre sous-échelle (œdème), il n'y avait aucune différence dans le faible traitement.
Expérience post-commercialisation
Une parésie nerveuse du crâne, une parésie de la bande vocale et de rares rapports de réactions d'hypersensibilité sévères ont été rapportés lors de la surveillance du phyxol après avoir été mis sur le marché.
Il a été rare que l'acuité visuelle diminue en raison de l'œdème maculaire cystoïde pendant le traitement par le phyxol. Le traitement par phyxol doit être interrompu lors du diagnostic d'œdème maculaire cystoïde.
Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été signalés pendant le traitement par le phyxol.
Des rapports de palmaire-érythrodysesthésie ont été rapportés chez certains patients précédemment exposés à la capécitabine dans le cadre de la surveillance continue du phyxol. Étant donné que ces événements ont été signalés volontairement pendant la pratique clinique, aucune estimation de fréquence réelle ne peut être faite et aucune relation causale avec les événements n'a été trouvée.
Notification des effets secondaires suspectés
Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés via le système de la carte jaune à l'adresse www.mhra.gov.uk/yellowcard (Freephone 0808 100 3352).
Sauf indication contraire, la discussion suivante concerne la base de données de sécurité globale de 812 patients atteints de tumeurs solides qui ont été traités avec du phyxol à action unique dans les études cliniques. La population KS étant très spécifique, un chapitre spécial est présenté à la fin de cette section, qui est basé sur une étude clinique avec 107 patients.
Sauf indication contraire, la fréquence et la gravité des effets indésirables sont généralement similaires chez les patientes recevant du phyxol pour le traitement du cancer des œufs, du cancer du sein ou du NSCLC. Aucune des toxicités observées n'a été clairement affectée par l'âge.
une réaction d'hypersensibilité importante avec une issue fatale possible (définie comme une hypotension, qui nécessite un traitement, un œdème de Quincke, un essoufflement, qui nécessite un traitement bronchodilatateur ou une urticaire généralisée) est survenu chez deux patients (<1%). Trente-quatre pour cent des patients (17% de tous les cours) ont présenté des réactions d'hypersensibilité mineures. Ces réactions mineures, principalement des bouffées vasomotrices et des éruptions cutanées, n'ont pas nécessité d'intervention thérapeutique ni vous ont empêché de poursuivre le traitement par le phyxol.
L'effet secondaire significatif le plus courant était suppression de la moelle osseuse Neutropénie sévère (<500 cellules / mm.3) est survenu chez 28% des patients, mais n'a pas été associé à des épisodes fiévreux. Seulement 1% des patients présentaient une neutropénie sévère pendant> 7 jours.
Thrombocytopénie a été signalé chez 11% des patients. Trois pour cent des patients avaient un nombre de plaquettes nadir <50 000 / mm3 au moins une fois pendant l'étude. Anémie a été observé chez 64% des patients, mais était sévère (Hb <5 mmol / l) chez seulement 6% des patients. L'incidence et l'anémie sévère sont liées au statut initial de l'hémoglobine.
Neurotoxicité, principalement neuropathie périphérique, est apparu à 175 mg / m2 Perfusion de 3 heures pour être plus fréquente et sévère (85% de neurotoxicité, 15% sévère) qu'à 135 mg / m2 Perfusion de 24 heures (neuropathie périphérique à 25%, sévère à 3%) lorsque le phyxol a été associé au cisplatine. Il y a une augmentation significative de l'incidence de la neurotoxicité sévère chez les patients atteints de CBNPC et les patients atteints de cancer des œufs traités par le phyxol pendant 3 heures, suivis du cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir après le premier cours et s'aggraver avec une exposition croissante au phyxol. La neuropathie périphérique a été dans certains cas la cause de l'arrêt du phyxol. Les symptômes sensoriels se sont généralement améliorés ou résolus dans les quelques mois suivant l'arrêt du phyxol. Les neuropathies préexistantes qui résultent de thérapies antérieures ne sont pas une contre-indication à la thérapie au phyxol.
Arthralgie ou myalgie a affecté 60% des patients et était sévère chez 13% des patients.
Réactions au site d'injection un œdème, une douleur, un érythème et un durcissement localisés peuvent survenir pendant l'administration intraveineuse; parfois l'extravasation peut entraîner une cellulite. Des abrasions cutanées et / ou des pelures ont été rapportées, parfois liées à l'extravasation. Une décoloration de la peau peut également se produire. La récurrence des réactions cutanées dans un endroit de l'extravasation précédente après l'administration de phyxol dans un autre endroit, c'est-à-dire «rappel», a rarement été rapportée. Un traitement spécifique des réactions d'extravasation n'est actuellement pas connu.
Dans certains cas, la réaction au site d'injection a commencé pendant une perfusion plus longue ou a été retardée d'une semaine à 10 jours.
Alopécie: une alopécie a été observée chez 87% des patients et s'est produite brusquement. Une perte de cheveux prononcée> 50% est attendue chez la majorité des patients atteints d'alopécie.
Une coagulation intravasculaire disséminée (dic), courante en relation avec une septicémie ou une défaillance multi-organes, a été rapportée.
Le tableau suivant répertorie les effets indésirables associés à l'administration de phyxol à action unique administré en perfusion de trois heures dans l'environnement métastatique (812 patients traités dans les essais cliniques) et tels que rapportés dans le phyxol post-commercialisation *.
La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie par la convention suivante: très fréquent (> 1/10); Fréquent (> 1/100, <1/10); inhabituel (> 1/1, 000, <1/100); rare (> 1/10 000, <1/1 (000) /1. 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)
Les effets indésirables sont présentés dans l'ordre de diminution sévère dans chaque groupe de fréquences.
| Classe de système d'organes | Fréquence / effets secondaires |
| Infections et maladies parasitaires: | Très fréquent: infection (principalement infections des voies urinaires et des voies respiratoires supérieures), avec cas signalés d'issue fatale Peu fréquent: choc septique Rare *: septicémie, péritonite, pneumonie Très rare *: colite pseudomembraneuse |
| Affections hématologiques et du système lymphatique: | Très fréquent: myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, saignement Rare *: neutropénie fébrile Très rare *: leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplastique Fréquence indéterminée: coagulation intravasculaire disséminée |
| Troubles du système immunitaire : | Très fréquent: réactions d'hypersensibilité légères (principalement rinçage excessif et éruption cutanée) Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité importantes qui nécessitent un traitement (par ex. hypotension, œdème angioneurotique, essoufflement, urticaire généralisée, frissons, maux de dos, douleurs thoraciques, tachycardie, douleurs abdominales, douleurs aux extrémités, diaphorèse et hypertension artérielle) Rare *: réactions anaphylactiques Très rare *: choc anaphylactique Fréquence indéterminée *: bronchospasme |
| Métabolisme et troubles nutritionnels : | Rare *: déshydratation Très rare *: anorexie Fréquence indéterminée *: syndrome de lyse tumorale |
| Troubles psychiatriques : | Très rare *: confusion |
| Affections du système nerveux: | Très fréquent: neurotoxicité (principalement: neuropathie périphérique) Rare *: Neuropathie motrice (avec la légère faiblesse distale qui en résulte) Très rare *: grandes convulsions, neuropathie autonome (qui conduit à l'iléus paralytique et à l'hypotension orthostatique), encéphalopathie, crampes, étourdissements, ataxie, maux de tête |
| Troubles oculaires : | Très rare *: nerf optique et / ou troubles visuels (szintillations-scotomata), en particulier chez les patients qui ont reçu des doses plus élevées que celles recommandées Fréquence indéterminée *: œdème maculaire, photopsie, vitreux |
| Affections de l'oreille et du labyrinthe: | Très rare *: perte auditive, ototoxicité, acouphènes, étourdissements |
| Maladies cardiaques : | Fréquent: bradycardie Peu fréquent: infarctus du myocarde, bloc AV et syncope, cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéménie Rare: insuffisance cardiaque Très rare *: fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire |
| Troubles vasculaires : | Très fréquent: hypotension Peu fréquent: thrombose, hypertension artérielle, thrombophlébite Très rare *: choc Fréquence indéterminée *: phlébite |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: | Rare *: insuffisance respiratoire, embolie pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle, dyspnée, épanchement pleural Très rare *: toux |
| Affections gastro-intestinales: | Très fréquent: diarrhée, vomissements, nausées Rare *: obstruction intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite Très rare *: thrombose mésentérique, colite neutropénique, ascite, œsophagite, constipation |
| Troubles hépatiques et biliaires: | Très rare *: nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (les deux avec des cas signalés d'issue fatale) |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané: | Très fréquent: alopécie Fréquent: changements temporaires et légers des ongles et de la peau Rare *: prurit, éruption cutanée, érythème Très rare *: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, urticaire, onycholyse (les patients traités par thérapie doivent porter une protection solaire sur leurs mains et leurs pieds) Fréquence indéterminée *: sclérodermie |
| Maladies du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: | Très fréquent: arthralgie, myalgie Fréquence indéterminée *: lupus érythémateux disséminé, sclérodermie |
| Conditions générales de dysfonctionnement et site d'administration: | Très fréquent: inflammation de la muqueuse Fréquent: les réactions au site d'injection (y compris l'œdème localisé, la douleur, l'érythème, le durcissement, parfois l'extravasation peuvent conduire à la cellulite, la fibrose cutanée et la nécrose cutanée) Rare *: fièvre, faiblesse, œdème, malaise |
| Enquêtes: | Fréquent: augmentation sévère de l'AST (SGOT), augmentation sévère de la phosphatase alcaline Peu fréquent: augmentation sévère de la bilirubine Rare *: augmentation de la créatinine sanguine |
*: comme indiqué dans la surveillance post-commercialisation
Les patients atteints de cancer du sein qui ont reçu du phyxol dans le contexte adjuvant après AC ont présenté plus de toxicité neurosensorielle, de réactions d'hypersensibilité, d'arthralgie / myalgie, d'anémie, d'infection, de fièvre, de nausées / vomissements et de diarrhée que les patients ayant reçu de l'AC seul. Cependant, la fréquence de ces événements était cohérente avec l'utilisation de la substance active à acte unique phyxol, comme indiqué ci-dessus.
Traitement combiné
La discussion suivante concerne deux études principales sur la chimiothérapie de première intention pour le cancer de l'ovaire (Phyxol + cisplatine: plus de 1050 patients) deux études de phase III sur le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique: une pour étudier l'association avec la doxorubicine (Phyxol + doxorubicine: 267 patients) un pour examiner l'association avec le trastuzumab (Analyse de sous-groupe prévue phyxol + trastuzumab: 188 patients) et deux études de phase III sur le traitement des CBNPC avancés (Phyxol + cisplatine: plus de 360 patients).
Lorsqu'elle a été administrée en perfusion de trois heures à une chimiothérapie de première intention pour le cancer de l'ovaire, une neurotoxicité, une arthralgie / myalgie et une hypersensibilité ont été rapportées plus fréquemment et plus sévèrement chez les patients traités par phyxol suivi de cisplatine que chez les patients traités par cyclophosphamide suivi de cisplatine. La myélosuppression semble être moins fréquente et plus sévère avec le phyxol qu'une perfusion de trois heures suivie par le cisplatine par rapport au cyclophosphamide suivi du cisplatine.
Dans la chimiothérapie de première intention pour le cancer du sein métastatique, la neutropénie, l'anémie, la neuropathie périphérique, l'arthralgie / myalgie, l'asthénie, la fièvre et la diarrhée ont été rapportées plus fréquemment et plus sévèrement lorsque le phyxol (220 mg / m2) en perfusion de 3 heures 24 heures après la doxorubicine (50 mg / m2) par rapport au traitement FAC standard (5-FU 500 mg / m2) a été administré.>, Doxorubicine 50 mg / m 2, Cyclophosphamide 500 mg / m2 ). Rails de nausées et de vomissements avec le régime de Phyxol (220 mg / m2) / doxorubicine (50 mg / m2) être moins courant et sérieux par rapport au régime FAC standard. L'utilisation de corticostéroïdes peut avoir contribué à la fréquence plus basse et à la faute professionnelle sévère et aux vomissements dans le bras de la phyxol / doxorubicine.
Lorsque le phyxol a été administré en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab pour le traitement de première intention des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, les événements suivants (quelle que soit la relation avec le phyxol ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec le phyxol à action unique : insuffisance cardiaque (8% vs. 1%), infection (46%). 27%), frissons (42%). 4%), fièvre (47%). 23%), toux (42%). 22%), éruption cutanée (39%). 18%), arthralgie (37%). 21%), tachycardie (12%). 4%), diarrhée (45%). 30%), hypertension (11%). 3%), saignements de nez (18% contre.. 4%), l'acné (11%). 3%), herpès simplex (12% contre.. 3%), accident (13% contre. 3%), insomnie (25%). 13%), rhinite (22%). 5%), sinusite (21%). 7%) et réaction au site d'injection (7% contre. 1%).
Certaines de ces différences de fréquence peuvent être dues à l'augmentation du nombre et de la durée des traitements avec l'association phyxol / trastuzumab par rapport à la substance active unique phyxol. Des événements graves ont été signalés avec des taux similaires pour le phyxol / trastuzumab et le phyxol monocommande.
Lorsque la doxorubicine a été administrée en association avec le phyxol dans le cancer du sein métastatique troubles de la contraction cardiaque (> 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) observée chez 15% des patients.. 10% avec les régimes FAC standard. Insuffisance cardiaque congestive a été observé dans <1% à la fois dans le phyxol / doxorubicine et dans les facettes standard. L'administration de trastuzumab en association avec du phyxol chez des patients qui ont déjà été traités avec des anthracyclines a entraîné une augmentation de la fréquence et une dysfonctionnement cardiaque par rapport aux patients traités par phyxol moyenne unique (NYHA classe I / II 10% contre. 0%; NYHA classe III / IV 2% contre. 1%) et a rarement été associé au décès (voir le résumé des propriétés du produit du trastuzumab). Dans tous ces rares cas, les patients ont répondu à un traitement médical adéquat.
Pneumonie radiologique a été signalé chez des patients recevant une radiothérapie en même temps.
Le sarcome de Kaposi lié au sida
Outre les effets secondaires hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la gravité des effets indésirables chez les patients atteints de SK et les patients traités par phyxol en monothérapie dans d'autres tumeurs solides sont généralement similaires, sur la base d'une étude clinique menée chez 107 patients.
Affections hématologiques et du système lymphatique: la suppression de la moelle osseuse était la principale toxicité limitant la dose. La neutropénie est la principale toxicité hématologique. Pendant le premier traitement, neutropénie sévère (<500 cellules / mm3) est survenu chez 20% des patients. Une neutropénie sévère a été observée chez 39% des patients tout au long de la période de traitement. La neutropénie était présente pendant> 7 jours dans 41% et pendant 30 à 35 jours chez 8% des patients. Il s'est dissous chez tous les patients suivis dans les 35 jours. L'incidence de la neutropénie de grade 4 d'une durée> 7 jours de fraude 22%.
Une fièvre neutropénique associée au phyxol a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cycles de traitement. Il y a eu 3 épisodes septiques (2,8%) pendant l'administration de phyxol en relation avec le médicament, qui s'est avéré fatal.
Une thrombocytopénie a été observée chez 50% des patients et était sévère (<50 000 cellules / mm3) dans 9%. Seulement 14% ont connu une diminution de leur nombre de plaquettes <à partir de 75 000 cellules / mm3, au moins une fois pendant le traitement. Des épisodes hémorragiques liés au phyxol ont été rapportés chez <3% des patients, mais les épisodes hémorragiques ont été localisés.
Une anémie (Hb <11 g / dL) a été observée chez 61% des patients et était sévère (Hb <8 g / dL) chez 10%. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.
Troubles biliaires hépatiques: chez les patients (> 50% sous inhibiteurs de protéase) ayant une fonction hépatique de base normale, 28%, 43% et 44% ont connu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et de l'AST (SGOT), respectivement. Pour chacun de ces paramètres, les augmentations ont été sévères dans 1% des cas.
Notification des effets secondaires suspectés
Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés sur le site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Aucun antidote au surdosage de paclitaxel n'est connu. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit se concentrer sur les principales toxicités attendues, à savoir la suppression de la moelle osseuse, la mucite et la neuropathie périphérique.
Aucun antidote au surdosage de phyxol n'est connu. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit être dirigé vers les principales toxicités attendues, qui consistent en une suppression de la moelle osseuse, une neurotoxicité périphérique et une mucite.
Population pédiatrique
Un surdosage chez les patients pédiatriques peut être associé à une toxicité aiguë à l'éthanol.
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres produits naturels, taxanes, code ATC: L01CD01
Mécanisme d'action
Le paclitaxel est un antimicrotubule qui favorise la formation de microtubules à partir de dimères de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant la dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau des microtubules, qui est essentielle pour les fonctions vitales des cellules interphases et mitotiques. De plus, le paclitaxel induit des réseaux anormaux ou des «bundles» de microtubules pendant le cycle cellulaire et plusieurs asters de microtubules pendant la mitose.
Phyxol contient des nanoparticules d'albumine paclitaxel sérique humaine d'environ 130 nm, le paclitaxel étant à l'état amorphe non cristallin. Lorsqu'elles sont administrées par voie intraveineuse, les nanoparticules se dissocient rapidement en complexes paclitaxels solubles liés à l'albumine d'environ 10 nm. On sait que l'albumine médie le transzytose endothélial des cavernes des composants plasmatiques, etin vitro Des études ont montré que la présence d'albumine dans le phyxol favorise le transport du paclitaxel via les cellules endothéliales. On pense que cette augmentation du transport rupestre transendothélial est médiée par le récepteur de l'albumine gp-60 et qu'une accumulation accrue de paclitaxel dans la zone de la tumeur a lieu en raison de la protéine de liaison à l'albumine Protéine titrée Sauer Reich an Cystein (SPARC) .
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer du sein
Les données de 106 patientes inscrites à deux études ouvertes à un seul bras et de 454 patientes traitées dans une étude comparative randomisée de phase III sont disponibles pour soutenir l'utilisation du phyxol dans le cancer du sein métastatique. Ces informations sont présentées ci-dessous.
études ouvertes à un bras
Dans une étude, le phyxol a été utilisé en perfusion de 30 minutes à une dose de 175 mg / m2 administré à 43 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. La deuxième étude a utilisé une dose de 300 mg / m2 en perfusion de 30 minutes chez 63 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Les patients ont été traités sans prétraitement aux stéroïdes ou sans soutien prévu du G-CSF. Des cycles ont été administrés toutes les 3 semaines. Les taux de réponse chez tous les patients étaient de 39,5% (95%): 24,9% -54,2%) et 47,6% (95%): 35,3% -60,0%), respectivement.. Le délai moyen de progression de la maladie était de 5,3 mois (175 mg / m2; IC à 95%: 4,6-6,2 mois) et 6,1 mois (300 mg / m2; IC à 95%: 4,2-9,8 mois).
Étude comparative randomisée
Cette étude multicentrique a été menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont été traitées avec un seul agent paclitaxel toutes les 3 semaines, soit sous forme de paclitaxel à base de solvant 175 mg / m2 en perfusion de 3 heures avec prémédication pour prévenir l'hypersensibilité (N = 225) ou en phyxol 260 mg / m2 en perfusion de 30 minutes sans prémédication (N = 229).
Soixante-quatre pour cent des patients avaient un statut de performance altéré lorsqu'ils ont commencé leurs études (ECOG 1 ou 2); 79% avaient des métastases viscérales; et 76% avaient> 3 sites de métastases. Quatorze pour cent des patients n'avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure; 27% n'avaient reçu de chimiothérapie que dans la zone adjuvante, 40% uniquement dans la zone métastatique et 19% dans les zones métastatiques et adjuvantes. Cinquante-neuf pour cent ont reçu des médicaments d'étude en deuxième ou deuxième intention. Soixante-dix-sept pour cent des patients étaient auparavant exposés à des anthracyclines.
Résultats du taux de réponse général et du temps de progression de la maladie et de survie et de survie sans progression pour les patients qui> 1st - la thérapie linéaire est illustrée ci-dessous.
| Tableau 10: Résultats du taux de réponse global, du délai médian de progression de la maladie et de survie sans progression, tels qu'évalués par l'examinateur | |||
| Variable d'efficacité | Phyxol (260 mg / m2) | Paclitaxel à base de solvant (175 mg / m2) | valeur p - |
| Taux de réaction [IC 95%] (%) | |||
| > 1st-thérapie linéaire | 26,5 [18,98, 34,05] (n = 132) | 13,2 [7,54, 18,93] (n = 136) | 0,006a |
| * le délai médian de progression de la maladie [IC à 95%] (semaines) | |||
| > 1st-thérapie linéaire | 20,9 [15,7 sur 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0, à partir de 19,3] (n = 135) | 0,011b |
| * Survie médiane sans progression [IC à 95%] (semaines) | |||
| > 1st-thérapie linéaire | 20,6 [15,6 sur 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0, à partir de 18,3] (n = 135) | 0,010b |
| * Survie [IC 95%] (semaines) | |||
| > 1st-thérapie linéaire | 56,4 [45,1, 76,9] (n = 131) | 46,7 [39,0, à 55,3] (n = 136) | 0,020b |
* Ces données sont basées sur le rapport d'étude clinique: CA012-0 Addendum daté final (23. Mars 2005)
une Test du chi carré
b Test de rang de journal
Deux cent vingt-neuf patients traités par phyxol dans l'essai clinique randomisé et contrôlé ont été examinés pour des raisons de sécurité. La neurotoxicité du paclitaxel a été évaluée à tout moment pendant le traitement par amélioration d'un degré chez les patients atteints de neuropathie périphérique de grade 3. Le cours naturel de neuropathie périphérique jusqu'à la résolution jusqu'à la ligne de base en raison de la toxicité cumulée du phyxol après> 6 cycles de traitement n'a pas été évalué et reste inconnu.
Cancer du pancréas
Une étude ouverte multinationale et randomisée a été menée chez 861 patients pour comparer la phyxol / gemcitabine avec la gemcitabine en monothérapie comme traitement primaire chez les patients atteints d'adénocarcinome métastatique du pancréas. Phyxol a été administré aux patients (N = 431) en perfusion intraveineuse pendant 30 à 40 minutes à une dose de 125 mg / m2 administré, suivi de gemcitabine en perfusion intraveineuse pendant 30 à 40 minutes à une dose de 1000 mg / m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La monothérapie à la gemcitabine a été administrée aux patients (N = 430) conformément à la dose et au traitement recommandés. Le traitement a été administré jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se développe. Sur les 431 patients atteints d'arzinome pancréatique qui ont randomisé le phyxol en association avec la gemcitabine, la majorité (93%) étaient blancs, 4% étaient noirs et 2% asiatiques. 16% avaient un statut de performance Karnofsky de 100; 42% avaient un KPS de 90; 35% avaient un KPS de 80; 7% avaient un KPS de 70; et <1% des patients avaient un KPS inférieur à 70. Les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé, des antécédents de maladies artérielles périphériques et / ou de maladies du tissu conjonctif et / ou de maladies pulmonaires interstitielles ont été exclus de l'étude.
Les patients ont reçu une durée moyenne de traitement de 3,9 mois dans le bras phyxol / gemcitabine et de 2,8 mois dans le bras gemcitabine. 32% des patients du bras phyxol / gemcitabine contre 15% des patients du bras gemcitabine ont reçu 6 mois ou plus de traitement. Pour la fraude à la population traitée, l'intensité de dose relative moyenne de gemcitabine est de 75% dans le bras phyxol / gemcitabine et de 85% dans le bras gemcitabine. Intensité de dose relative moyenne de la fraude au phyxol 81%. Une dose médiane cumulative plus élevée de gemcitabine a été trouvée dans le bras phyxol / gemcitabine (11400 mg / m2) par rapport au bras gemcitabine (9000 mg / m2).
Le critère principal d'efficacité était la survie globale (OS). Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse global (ORR), évalués par une évaluation radiologique indépendante, centrale et aveugle à l'aide des directives RECIST (version 1.0).
Tableau 11: Résultats sur l'efficacité d'une étude randomisée chez des patients atteints d'adénocarcinome pancréatique (population d'intention à traité)
| Phyxol (125 mg / m2) / Gemcitabine (N = 431) | Gemcitabine (N = 430) | |
| Survie globale | ||
| Nombre de décès (%) | 333 (77) | 359 (83) |
| La survie globale médiane, mois (IC à 95%) | 8.5 (7,89, 9,53) | 6.7 (6.01, 7.23) |
| HRA + G / G (IC à 95%)a | 0,72 (0,617, 0,835) | |
| Valeur Pb | <0,0001 | |
| Taux de survie% (IC à 95%) à |
| |
| 1 an | 35% (29,7, 39,5) | 22% (18,1, 26,7) |
| 2 ans | 9% (6,2, 13,1) | 4% (2,3, 7,2) |
| 75th Survie globale en centiles (mois) | 14.8 | 11.4 |
| Survie sans progression | ||
| Décès ou progression, n (%) | 277 (64) | 265 (62) |
| Survie médiane sans progression, mois (IC à 95%) | 5.5 (4,47, 5,95) | 3.7 (3,61, 4,04) |
| HRA + G / G (IC à 95%)a | 0,69 (0,581, 0,821) | |
| Valeur Pb | <0,0001 | |
| Taux de réponse total | ||
| Confirme le taux de réponse total ou partiel, n (%) | 99 (23) | 31 (7) |
| IC à 95% | 19.1, 27.2 | 5.0, 10.1 |
| pA + G/pG (IC à 95%) | 3,19 (2 178, 4 662) | |
| Valeur P (test chi carré) | <0,0001 | |
CI = intervalle de confiance, HRA + G / G = rapport de conduite de phyxol + gemcitabine / gemcitabine, pA + G / pG= Rapport de taux de réponse du phyxol + gemcitabine / gemcitabine
une modèle de risque proportionnel Cox stratifié
b test de log-rank stratifié, stratifié par région géographique (Amérique du Nord contre autres), KPS (70 à 80 contre 90 à 100) et présence de métastases hépatiques (oui contre non).
Il y a eu une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par phyxol / gemcitabine par rapport à la gemcitabine seule, avec une augmentation de 1,8 mois de la SG médiane, une réduction totale de 28% du risque de décès, une amélioration de 59% de la survie à 1 an et une amélioration de 125% de 2 ans. taux de survie.
Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de survie globale (population d'intention à traiter)
Effets du traitement sur les bénéficiaires du système d'exploitation du bras phyxol / gemcitabine dans la majorité des sous-groupes prédéfinis (y compris le genre, KPS, région géographique, site principal du cancer du pancréas, stade de diagnostic, présence de métastases hépatiques, présence d'une carcinomatose péritonéale, procédure de whipple précédente, présence de Gallenstent au départ, présence de métastases pulmonaires et de nombre. Chez les patients> 75 ans dans les bras phyxol / gemcitabine et gemcitabine fraude le risque de survie (RH) 1,08 (95%) 0,653, 1. 797). Chez les patients avec env normal. 19-9 valeurs de référence, le taux de survie était de 1,07 (95%) 0,692, 1,661).
Il y a eu une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par phyxol / gemcitabine par rapport à la gemcitabine seule, avec une augmentation de la SSP médiane de 1,8 mois.
cancer du poumon non à petites cellules
Une étude ouverte multicentrique et randomisée a été menée chez 1052 patients naïfs de chimiothérapie atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIb / IV. L'étude a comparé le phyxol en association avec le carboplatine avec le paclitaxel à base de solvant en association avec le carboplatine comme traitement primaire chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé. Plus de 99% des patients avaient un groupe d'oncologie coopérative orientale de 0 ou 1. Les patients présentant une neuropathie de grade> 2 préexistante ou des facteurs de risque médicaux graves affectant l'un des systèmes organiques les plus importants ont été exclus. Phyxol a été utilisé en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes dans une dose de 100 mg / m2 administré les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours sans prémédication des stéroïdes et sans prophylaxie du facteur stimulant les colonies de granulocytes. À partir de la fin de l'administration de phyxol, le carboplatine a été administré par voie intraveineuse à une dose d'ASC = 6 mg-min / mL uniquement au premier jour de chaque cycle de 21 jours. Le paclitaxel à base de solvant a été administré aux patients (N = 531) à une dose de 200 mg / m2 administré en perfusion intraveineuse pendant 3 heures avec une prémédication standard, immédiatement suivie par le carboplatine, qui a été administré par voie intraveineuse ASC = 6 mg-min / mL. Chaque médicament a été administré le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Dans les deux études, le traitement a été administré jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se développe. Les patients ont reçu une médiane de 6 cycles de traitement dans les deux mauvaises études.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse global, défini comme le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse complète ou partielle objectivement confirmée sur la base d'un examen radiologique indépendant, central et aveuglé avec RECIST (version 1) .0). Les patients du bras phyxol / carboplatine avaient un taux de réponse global significativement plus élevé que les patients du bras témoin: 33% contre 25%, p = 0,005 (tableau 12). Il y avait une différence significative dans le taux de réponse global dans le bras phyxol / carboplatine par rapport au bras témoin chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de l'histologie épithéliale squameuse (N = 450, 41% contre. 24%, p <0,001), mais cette différence n'a pas entraîné de différence dans les SSP ou les systèmes d'exploitation. Il n'y avait pas de différence dans les ROR entre les mauvais traitements chez les patients atteints d'histologie épithéliale non plaquée (N = 602, 26% contre 25%, p = 0,808).
Tableau 12: taux de réaction total dans une étude randomisée sur le cancer du poumon non à petites cellules (population intentionnelle à traiter)
| Paramètres d'efficacité | Phyxol (100 mg / m2/ Semaine) + carboplatine (N = 521) | Paclitaxel à base de solvant (200 mg / m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531) |
| Taux de réponse global (examen indépendant) | ||
| Confirme le taux de réponse total ou partiel, n (%) | 170 (33%) | 132 (25%) |
| IC à 95% (%) | 28,6, 36,7 | 21,2, 28,5 |
| pA/pT (à 95,1% CI) | 1 313 (1 082, 1 593) | |
| Valeur Pa | 0,005 | |
CI = intervalle de confiance; HRA / T = rapport de conduite du phyxol / carboplatine au paclitaxel / carboplatine à base de solvant; pA / pT = Rapport de taux de réponse du phyxol / carboplatine au paclitaxel / carboplatine à base de solvant.
une La valeur P est basée sur un test chi carré.
Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans la survie sans progression (par évaluation radiologique aveugle) et la survie globale entre les deux mauvais traitements. Une analyse non inférieure a été réalisée pour PFS et OS, avec une marge de non-infériorité prédéterminée de 15%. Le critère de non-infériorité a été respecté pour les PFS et les systèmes d'exploitation, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour les conditions de conduite associées étant inférieure à 1 176 fraudes (tableau 13).
Tableau 13: Analyses de non-infériorité de la survie sans progression et de la survie globale dans les essais randomisés sur le cancer du poumon non à petites cellules (population d'intention à traiter)
| Paramètres d'efficacité | Phyxol (100 mg / m2/ Semaine) + carboplatine (N = 521) | Paclitaxel à base de solvant (200 mg / m2 toutes les 3 semaines) + carboplatine (N = 531) |
| Survie sans progressiona (examen indépendant) | ||
| Décès ou progression, n (%) | 429 (82%) | 442 (83%) |
| SSP médiane (IC à 95%) (mois) | 6,8 (5,7, 7,7) | 6,5 (5,7, 6,9) |
| HRA / T (IC à 95%) | 0,949 (0,830, 1,086) | |
| Survie globale | ||
| Nombre de décès, n (%) | 360 (69%) | 384 (72%) |
| OS médian (IC à 95%) (mois) | 12,1 (10,8, 12,9) | 11,2 (10,3, 12,6) |
| HRA / T (à 95,1% CI) | 0,922 (0,797, 1,066) | |
CI = intervalle de confiance; HRA / T = rapport de conduite du phyxol / carboplatine au paclitaxel / carboplatine à base de solvant; pA / pT = Rapport de taux de réponse du phyxol / carboplatine au paclitaxel / carboplatine à base de solvant.
A Les considérations méthodologiques pour le critère d'évaluation de la SSP, les observations manquantes ou l'initiation d'une nouvelle thérapie ultérieure n'ont pas été utilisées pour la censure par EMA
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de fournir les résultats des études sur le phyxol dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du cancer du sein métastatique, du cancer du pancréas et du cancer du poumon non à petites cellules (les informations sur l'utilisation chez les enfants se trouvent dans la section 4.2).
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques (taxanes), code ATC: L01C D01.
Phyxol est un antimicrotubule qui favorise la formation de microtubules à partir de tubulindimera et stabilise les microtubules en empêchant la dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau des microtubules, qui est essentielle pour les fonctions vitales des cellules interphases et mitotiques. De plus, le phyxol induit des réseaux ou des faisceaux anormaux de microtubules tout au long du cycle cellulaire et de multiples asters de microtubules pendant la mitose.
Cancer de l'ovaire
Dans la chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire, l'innocuité et l'efficacité du phénxol ont été évaluées dans deux grands, randomisés, contrôlés (vs. Cyclophosphamide 750 mg / m2 / cisplatine 75 mg / m2) Études. Dans l'étude Intergroup (BMS CA139-209), plus de 650 patients avec stade IIb c, Le cancer ovarien primaire III ou IV a reçu un maximum de 9 paquets de phyxol (175 mg / m2 plus de 3 heures) suivi de cisplatine (75 mg / m2) ou contrôle. La deuxième étude principale (GOG-111 / BMS CA139-022) a évalué un maximum de 6 cours avec soit du phénxol (135 mg / m2 plus de 24 heures) suivi de cisplatine (75 mg / m2) ou contrôler plus de 400 patients atteints d'un cancer de l'ovaire primaire au stade III / IV avec une maladie résiduelle> 1 cm après laparotomie ou avec des métastases éloignées. Bien que les deux pathologies phyxoles différentes n'aient pas été directement comparées, les patients traités par phyxol en association avec le cisplatine avaient un taux de réponse significativement plus élevé dans les deux études, un temps de progression plus long et une survie plus longue par rapport au traitement standard. Une neurotoxicité accrue, une arthralgie / myalgie, mais une myélosuppression réduite ont été observées chez des patients atteints d'un cancer de l'ovaire avancé qui ont reçu une perfusion de 3 heures de phyxol / cisplatine par rapport aux patients recevant du cyclophosphamide / cisplatine.
Cancer du sein
Dans le traitement adjuvant du cancer du sein, 3121 patientes atteintes d'un cancer du sein à nœud positif ont été traitées avec un traitement adjuvant au phyxol ou sans chimiothérapie après quatre cycles de doxorubicine et cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Le suivi médian était de 69 mois. Dans l'ensemble, les patients atteints de phyxol ont connu une réduction significative de 18% du risque de récidive de la maladie par rapport aux patients ayant reçu de l'AC seul (p = 0,0014) et une réduction significative de 19% du risque de décès (p = 0,0044) lié aux patients qui reçoivent de l'AC seul. Afficher les analyses rétrospectives utilisées dans tous les sous-groupes de patients. Chez les patients atteints de tumeurs négatives / inconnues des récepteurs hormonaux, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28% (IC à 95%: 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patients avec des tumeurs positives aux récepteurs hormonaux, la réduction du risque de récidive de la maladie était de 9% (IC à 95%: 0,78-1,07).
Cependant, la conception de l'étude n'a pas examiné les effets d'une thérapie AC étendue au-delà de 4 cycles. Sur la base de cette seule étude, il ne peut être exclu que les effets observés soient en partie dus à la durée différente de la chimiothérapie entre les deux bras (AC 4 cycles; AC + phyxol 8 cycles). Par conséquent, le traitement adjuvant avec le phyxol doit être considéré comme une alternative au traitement AC prolongé.
Dans une deuxième grande étude clinique avec adjuvant et cancer du sein positif avec une conception similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour quatre cycles de phyxol à une dose plus élevée de 225 mg / m2 après quatre cours de CA (NSABP B-28, BMS CA139-270) ou non). Dans un suivi médian de 64 mois, les patients atteints de phyxol ont connu une réduction significative de 17% du risque de récidive de la maladie par rapport aux patients ayant reçu de l'AC seul (p = 0,006) le traitement par phyxol a été associé à une réduction de 7% du risque de décès (IC à 95%: 0,78-1,12). Tous les sous-ensembles analysent les bénéficiaires du bras phyxolaire. Dans cette étude, les patients atteints d'une tumeur positive aux récepteurs hormonaux ont eu une réduction de 23% du risque de récidive de la maladie (IC à 95%: 0,6-0,92); dans le sous-groupe de patients avec une tumeur négative des récepteurs hormonaux, la réduction du risque de récidive était de 10% (IC à 95%: 0,7-1,1,1.1.
- Dans le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique, l'efficacité et l'innocuité du phyxol ont été évaluées dans deux études centrales, randomisées et contrôlées en ouvert en phase III. Dans la première étude (BMS CA139-278), la combinaison de bolus doxorubicine (50 mg / m2) suivi de phénxol (220 mg / m2 par perfusion de 3 heures) (AT) par rapport aux régimes FAC standard (5-FU 500 mg / m2, doxorubicine 50 mg / m2, Cyclophosphamide 500 mg / m2), tous deux administrés toutes les trois semaines pour huit cours. Dans cette étude randomisée, 267 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui n'avaient reçu aucune chimiothérapie antérieure ou seulement une chimiothérapie non anthracycline dans l'environnement adjuvant ont été inscrites. Les résultats ont montré une différence significative dans le temps de progression pour les patients qui ont comparé la GI aux patients, FAC (8,2 vs. 6,2 mois; p = 0, .029). La survie médiane était en faveur du phyxol / doxorubicine contre. FAC (23,0 contre. 18,3 mois; p = 0,004). Dans le bras de traitement at et FAC, 44% et. 48% de chimiothérapie de suivi, les taxanes en 7% ou.. Le taux de réponse global était également significativement plus élevé dans le bras AT par rapport au bras FAC (68% contre. 55%). Des réponses complètes ont été observées chez 19% des patients atteints de phyxol / doxorubicine-bras.. 8% des patients FAC. Tous les résultats d'efficacité ont ensuite été confirmés par un examen indépendant aveugle.
- Dans la deuxième étude pertinente pour l'approbation, l'efficacité et l'innocuité de l'association phyxol et herceptine®dans une analyse de sous-groupe prévue (patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont déjà reçu des anthracyclines adjuvantes) de l'étude HO648g. L'efficacité d'Herceptin® en association avec le phyxol chez les patients qui n'ont pas reçu d'anthracyclines adjuvantes antérieures n'a pas été établi. L'association du trastuzumab (dose de charge de 4 mg / kg, puis 2 mg / kg par semaine) et du phyxol (175 mg / m2) La perfusion de 3 heures toutes les trois semaines a été comparée aux anthracyclines toutes les trois semaines chez 188 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui ont surexprimé HER2 (2+ ou 3+ selon l'immunohistochimie).. Phyxol a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six cours, tandis que le trastuzumab a été administré chaque semaine jusqu'à ce que la maladie progresse. L'étude a montré une utilisation significative de la combinaison phyxol / trastuzumab en termes de temps de progression (6,9 vs. 3,0 mois), taux de réponse (41% contre. 17%) et durée de la réponse (10,5 contre. 4,5 mois) par rapport au phyxol seul. La toxicité la plus importante observée dans l'association phyxol / trastuzumab était l'insuffisance cardiaque
Cancer du poumon non à petites cellules avancé
Phyxol était de 175 mg / m dans le traitement du NSCLC avancé2 suivi de cisplatine 80 mg / m2 dans deux études de phase III (367 patients atteints de thérapies contenant du phyxol). Les deux étaient des études randomisées, une par rapport au traitement par cisplatine 100 mg / m2, l'autre utilise du téniposide 100 mg / m2 suivi de cisplatine 80 mg / m2 comme comparateur (367 patients sous comparateur). Les résultats de chaque étude étaient similaires. Pour le résultat de la mortalité primaire, il n'y avait pas de différence significative entre le régime contenant du phyxol et le comparateur (survie moyenne 8,1 et 9,5 mois sur les thérapies contenant du phyxol, 8,6 et 9,9 mois sur les comparateurs). De même, il n'y avait pas de différence significative entre les traitements pour une survie sans progression. Il y avait un avantage significatif en termes de réponse clinique. Les résultats de qualité de vie suggèrent d'utiliser le phyxol avec des régimes liés à la perte d'appétit et des preuves claires de l'infériorité du phyxol avec des thérapies pour la neuropathie périphérique (p <0,008).
Le sarcome de Kaposi lié au sida
Dans le traitement de la SK liée au sida, l'efficacité et l'innocuité du phyxol ont été examinées dans une étude non comparative chez des patients atteints de SK avancée qui ont déjà été traités par chimiothérapie systémique. Le critère d'évaluation principal était la meilleure réaction tumorale. Sur les 107 patients, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe est considéré comme la population à impact nucléaire. Le taux de réussite global (adresse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57% (IC 44-70%) chez les patients résistants à l'anthracycline liposomale. Plus de 50% des réponses étaient évidentes après les 3 premiers cycles. Chez les patients résistants à l'anthracycline liposomale, les taux de réponse étaient comparables chez les patients qui n'avaient jamais reçu d'inhibiteur de protéase (55,6%) et ceux qui en avaient reçu un au moins 2 mois avant le traitement par le phyxol (60,9%). Le délai moyen pour progresser dans la population centrale était de 468 jours (IC 95% 257-NE). La survie médiane n'a pas pu être calculée, mais la limite inférieure de 95% limite la fraude de 617 jours chez les patients de base.
La pharmacocinétique du paclitaxel total après 30 et 180 minutes d'infusions de phyxol à des doses de 80 à 375 mg / m2 a été déterminé dans les études cliniques. L'exposition au paclitaxel (ASC) a augmenté linéaire de 2653 à 16736 ng.hr/ml après administration de 80 à 300 mg / m2.
Dans une étude chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, les propriétés pharmacocinétiques du paclitaxel après administration intraveineuse de phyxol à 260 mg / m2 plus de 30 minutes avec ceux après 175 mg / m2 a comparé l'injection de paclitaxel à base de solvant sur 3 heures. Sur la base de l'analyse PK non compartimentée, la clairance plasmatique du paclitaxel avec le phyxol était supérieure (43%) à celle après une injection de paclitaxel à base de solvant et le volume de distribution était également plus élevé (53%). Il n'y avait aucune différence dans la demi-vie terminale.
Dans une étude à doses répétées avec 12 patients qui ont du phyxol par voie intraveineuse à 260 mg / m2 a reçu 19% de variabilité intrapatiente de l'ASC (plage = 3,21% -37,70%). Il n'y avait aucune preuve d'accumulation de paclitaxel avec plusieurs traitements.
Distribution
Après administration de phyxol à des patients atteints de tumeurs solides, le paclitaxel est uniformément distribué dans les cellules sanguines et le plasma et est fortement lié aux protéines plasmatiques (94%).
La liaison protéique du paclitaxel après le phénxol a été examinée par ultrafiltration dans une étude comparative interne du patient. La proportion de paclitaxel libre était significativement plus élevée dans le phyxol (6). 2%) que dans le paclitaxel à base de solvant (2,3%). Cela a conduit à une exposition significativement plus élevée au paclitaxel non lié avec du phyxol par rapport au paclitaxel à base de solvant, bien que l'exposition totale soit comparable. Cela peut être dû au fait que le paclitaxel n'est pas enfermé dans des micelles de Crémophore comme avec du paclitaxel à base de solvant. Basé sur la littérature publiée , in vitro Des études sur la liaison aux protéines sériques humaines (utilisant du paclitaxel à des concentrations de 0,1 à 50 µg / ml) indiquent que la présence de cimétidine, de ranitidine, dexaméthasone ou de diphénhydramine n'affecte pas la liaison protéique du paclitaxel.
Sur la base de l'analyse de la population pharmacocinétique, le volume total de distribution est d'environ 1741 L; le grand volume de distribution indique une distribution extravasculaire étendue et / ou une liaison tissulaire du paclitaxel.
Biotransformation et élimination
Spectacle basé sur la littérature publiée in vitro -Études avec des microsomes hépatiques humains et des tranches de tissus dont le paclitaxel est principalement métabolisé en 6Î ± hydroxypaclitaxel; et à deux métabolites plus petits, 3 '-p-hydroxypaclitaxel et 6Î ± -3 '-p - dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est déterminée par les CYP2C8, CYP3A4 et CYP2C8 ou. Isoenzymes CYP3A4 catalysées.
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, fraude après une perfusion de 30 minutes de phyxol à 260 mg / m2 la moyenne de l'excrétion cumulée de substance active inchangée dans l'urine 4% de la dose totale administrée avec moins de 1% comme métabolites 6Î ± hydroxypaclitaxel et 3 '-p-hydroxypaclitaxel, qui indique une clairance non rénale étendue. Le paclitaxel est principalement éliminé par métabolisme hépatique et excrétion biliaire.
Dans la plage de doses cliniques de 80 à 300 mg / m2 la clairance plasmatique moyenne du paclitaxel se situe entre 13 et 30 L / h / m2 et la demi-vie terminale moyenne entre 13 et 27 heures.
dysfonctionnement hépatique
L'effet de la dysfonction hépatique sur la pharmacocinétique de population du phyxol a été étudié chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. Cette analyse a inclus des patients ayant une fonction hépatique normale (n = 130) et une dysfonction hépatique légère préexistante (n = 8), modérée (n = 7) ou sévère (n = 5) (selon les critères du groupe de travail sur la dysfonction organique du NCI). Les résultats montrent qu'une légère dysfonction hépatique (bilirubine totale> 1 à â ‰ ¤1,5 x LSN) n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du paclitaxel. Patients modérés (bilirubine totale> 1,5 à â ‰ ¤3 x LSN) ou sévère (bilirubine totale> 3 à â ‰ ¤5 x LSN) la dysfonction hépatique a une diminution de 22% à 26% du taux d'élimination maximal du paclitaxel et d'environ 20% de l'ASC moyenne du paclitaxel. L'insuffisance hépatique n'a aucun effet sur mon paclitaxel CMax De plus, l'élimination du paclitaxel montre une corrélation inverse avec la bilirubine totale et une corrélation positive avec l'albumine sérique.
La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique indique qu'après ajustement de l'exposition au phyxole, il n'y a pas de corrélation entre la fonction hépatique (comme indiqué par l'albumine de base ou les niveaux totaux de bilirubine) et la neutropénie.
Les données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles pour les patients atteints de bilirubine totale> 5 x LSN ou pour les patients atteints d'adénocarcinome métastatique du pancréas.
Insuffisance rénale
L'analyse de la population pharmacocinétique a inclus des patients présentant une fonction rénale normale (n = 65) et une insuffisance rénale légère préexistante (n = 61), modérée (n = 23) ou sévère (n = l) (selon les critères d'orientation de la FDA 2010) . Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine> 30 à <90 ml / min) n'a aucun effet cliniquement important sur le taux d'élimination maximal et l'exposition systémique (ASC et CMax) de paclitaxel. Les données pharmacocinétiques sont insuffisantes pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et ne sont pas disponibles pour les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.
Personnes âgées
L'analyse de la population pharmacocinétique du phyxol a inclus des patients âgés de 24 à 85 ans et montre que l'âge est le taux d'élimination maximal et l'exposition systémique (ASC et CMax) pas significativement influencé par le paclitaxel.
La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique basée sur les données de 125 patients atteints de tumeurs solides avancées montre que les patients> 65 ans peuvent être plus sensibles au développement de la neutropénie au cours du premier cycle de traitement, bien que l'exposition plasmatique au paclitaxel ne soit pas affectée par l'âge.
Autres facteurs intrinsèques
Les analyses pharmacocinétiques de population sur le phyxol montrent que le sexe, la race (asiatique vs. Blanc) et le type de tumeurs solides n'ont aucune influence cliniquement importante sur l'exposition systémique (ASC et CMax) de paclitaxel. Les patients pesant 50 kg avaient une ASC paclitaxel environ 25% inférieure à celles pesant 75 kg. La pertinence clinique de cette découverte est incertaine.
Après administration intraveineuse, le phyxol présente une diminution en deux phases des concentrations plasmatiques. La pharmacocinétique de Phyxol a été administrée après des perfusions de 3 et 24 heures à des doses de 135 et 175 mg / m2déterminé. Les estimations de la demi-vie terminale moyenne variaient de 3,0 à 52,7 heures et les valeurs moyennes non comparées pour les couches de libération corporelle totales dans la plage de 11,6 à 24,0 l / h / m2; la clairance corporelle totale semble diminuer avec des concentrations plasmatiques plus élevées de phyxol. Le volume de distribution stationnaire moyen variait de 198 à 688 l / m2, qui indique une distribution extravasculaire étendue et / ou une liaison tissulaire. Avec la perfusion de 3 heures, l'augmentation des doses conduit à une pharmacocinétique non linéaire. Pour l'augmentation de 30% de la dose de 135 mg / m2 à 175 mg / m2 les valeurs C augmentéesMax et AUCâ † '∞de 75% ou..
Après une dose intraveineuse de 100 mg / m2 en perfusion de 3 heures sur 19 patients KS, ce qui signifie CMax était de 1 530 ng / ml (plage de 761 à 2 860 ng / ml) et l'ASC moyenne de 5 619 ng.hr / ml (plage de 2 609 à 9 428 ng.hr / ml). Était la clairance de 20,6 l / h / m2 (plage 11-38) et le volume de distribution 291 l / m2 (Sélection 121-638). La demi-vie du terminal était en moyenne de 23,7 heures (plage 12-33).
La variabilité intrapatiente de l'exposition systémique au phyxole était minime. Il n'y avait aucune preuve d'accumulation de phyxol avec plusieurs traitements.
in vitro Des études sur la liaison aux protéines sériques humaines montrent que 89 à 98% du médicament est lié. La présence de cimétidine, de ranitidine, dexaméthasone ou de diphénhydramine n'a pas affecté la liaison protéique du phyxol.
La disposition du phyxol n'a pas été complètement élucidée chez l'homme. Les valeurs moyennes pour la restauration cumulée du médicament dans les couches urinaires dans la plage de 1,3 à 12,6% de la dose, ce qui indique une clairance non rénale étendue. Le métabolisme hépatique et la clairance biliaire peuvent être le principal mécanisme de disposition du phyxol. Le phytxol semble être métabolisé principalement par les enzymes du cytochrome P450. Après administration d'un phyxol marqué par radioactivité, en moyenne 26, 2 et 6% de la radioactivité dans les fèces a été excrétée sous les noms 6Î ± -hydroxyPhyxol, 3'-P-hydroxyPhyxol et 6Î ± -3'-P-dihydroxy-Phyxol. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée par le CYP2C8, le CYP3A4 et le CYP2C8 et le CYP3A4. Les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la disposition du phyxol après une perfusion de 3 heures n'ont pas été étudiés.. Paramètres pharmacocinétiques obtenus d'un patient hémodialysé ayant subi une perfusion de 3 heures de phyxol 135 mg / m2 reçus, emplacements dans la zone de ceux définis chez les patients non dialysés.
Dans les études cliniques dans lesquelles le phyxol et la doxorubicine ont été administrés simultanément, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été étendues. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était 30% plus élevée si la doxorubicine phyxol suivait immédiatement que s'il y avait un intervalle de 24 heures entre les médicaments.
Pour l'utilisation du phyxol en association avec d'autres thérapies, veuillez consulter le résumé des propriétés du produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour plus d'informations sur l'utilisation de ces médicaments.
L'huile de 35 carcinus polyoxyéthylée peut provoquer une fuite de DEHP (di- (2-éthylhexyl) phtalate) des récipients en chlorure de polyvinyle plastifié (PVC) en quantités qui augmentent avec le temps et la concentration. En conséquence, la fabrication, le stockage et l'administration de phyxol dilué doivent être effectués avec des dispositifs non PVC.
Dispositions préparatoires et administratives
Le paclitaxel est un médicament contre le cancer cytotoxique et, comme pour les autres composés potentiellement toxiques, il convient d'être prudent lors de la manipulation du phyxol. L'utilisation de gants, de lunettes de sécurité et de vêtements de protection est recommandée. Lorsque la suspension touche la peau, la peau doit être lavée immédiatement et soigneusement avec du savon et de l'eau. Lorsqu'elle touche les muqueuses, les membranes doivent être soigneusement rincées à l'eau. Phyxol ne doit être produit et administré que par du personnel dûment formé à la manipulation d'agents cytotoxiques. Les femmes enceintes ne doivent pas traiter le phyxol.
Étant donné la possibilité d'extravasation, il est conseillé de surveiller étroitement le site de perfusion pour une éventuelle infiltration pendant l'administration du médicament. La limitation de la perfusion de phyxol à 30 minutes réduit la probabilité de réactions liées à la perfusion.
Reconstitution et administration du produit
Phyxol est fourni sous forme de poudre lyophilisée stérile pour reconstitution avant utilisation. Après reconstitution, chaque ml de suspension contient 5 mg de paclitaxel, formulés en nanoparticules liées à l'albumine.
Flacon de 100 mg: Une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion doit être lentement injectée dans un flacon de phyxol sur une période de 1 minute avec une seringue stérile.
Flacon de 250 mg: Une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion doit être lentement injectée dans un flacon de phyxol sur une période de 1 minute avec une seringue stérile.
La solution devrait sur la paroi intérieure du flaconêtre réalisé. La solution ne doit pas être injectée directement sur la poudre car cela conduit à la moussage.
Une fois l'addition terminée, le flacon doit être laissé au repos pendant au moins 5 minutes pour assurer un mouillage correct du solide. Ensuite, le flacon doit être soigneusement et lentement tourbillonné et / ou retourné pendant au moins 2 minutes jusqu'à une remise en suspension complète d'un aspect en poudre. La production de mousse doit être évitée. En cas d'apparition moussante ou agglomérée, la solution doit reposer pendant au moins 15 minutes jusqu'à ce que la mousse disparaisse.
La suspension reconstituée doit être laiteuse et homogène, sans particules visibles. Un certain arrêt de la suspension reconstituée peut se produire. Si des précipitations ou des dépôts sont visibles, le flacon doit être soigneusement retourné avant utilisation pour assurer une remise en suspension complète.
Vérifiez la suspension dans le flacon pour les particules. La suspension reconstituée ne doit pas être administrée si des particules sont observées dans le flacon.
Le volume de dose total de 5 mg / ml de suspension requis pour le patient doit être calculé et la quantité correspondante de phyxol reconstitué injectée dans un sac intraveineux stérile vide du type PVC ou non PVC.
L'utilisation de dispositifs médicaux contenant de l'huile de silicone comme lubrifiant (seringues D.H. et sacs IV) pour reconstituer et administrer le phyxol peut conduire à la formation de brins contenant des protéines. Administrer le phyxol avec un kit de perfusion avec un filtre de 15 µm pour éviter l'administration de ces brins. L'utilisation d'un filtre de 15 µm élimine les brins et ne modifie pas les propriétés physiques ou chimiques du produit reconstitué.
L'utilisation de filtres d'une taille de pore inférieure à 15 µm peut bloquer le filtre.
L'utilisation de récipients de solution ou d'ensembles d'administration spéciaux sans phtalate de di (2-éthylhexyle) n'est pas nécessaire pour la production ou l'administration d'infusions de phyxol.
Après administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour assurer l'administration de la dose complète.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
Manipulation: Comme pour tous les agents antinéoplasiques, la prudence est de mise lors de la manipulation du phyxol. La dilution doit être effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié dans une certaine zone. Des gants de protection appropriés doivent être portés. Des précautions doivent être prises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. Au contact de la peau, la zone doit être lavée avec du savon et de l'eau. Après exposition topique, des picotements, des brûlures et des rougeurs ont été observés. Au contact des muqueuses, elles doivent être soigneusement rincées à l'eau. Une dyspnée, des douleurs thoraciques, des brûlures de gorge et des nausées ont été rapportées lorsqu'elles ont été inhalées. Si les flacons non ouverts sont refroidis, un précipité peut se former qui se dissout avec peu ou pas de mouvement lorsque la température ambiante est atteinte. La qualité des produits n'est pas affectée. Si la solution reste trouble ou insoluble, un précipité doit être jeté. Après plusieurs entrées d'aiguille et retraits de produits, les flacons maintiennent la stabilité microbienne, chimique et physique à 25 ° C pendant 28 jours maximum. Les autres durées et conditions de stockage lors de leur utilisation sont à la charge de l'utilisateur. Le stylo de distribution de chimio ou des dispositifs similaires avec des pointes ne doivent pas être utilisés car ils peuvent provoquer l'effondrement du bouchon de surface, entraînant une perte d'intégrité stérile.
Préparation de l'administration IV: Avant la perfusion, le concentré de phyxol doit être dilué à une concentration finale de 0,9% d'injection de chlorure de sodium igers ou de 5% d'injection de de dextrose ou de 5% d'injection de de dextrose et de 0,9% d'injection de chlorure de sodium igers ou de 5% d'injection de de dextrose à une concentration finale de 0,3.
La stabilité chimique et physique de la solution de perfusion a été démontrée à 5 ° C et à 25 ° C pendant 7 jours lorsqu'elle est diluée dans une solution de de dextrose à 5% et pendant 14 jours lorsqu'elle est diluée dans une injection de chlorure de sodium à 0,9% d'igers. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'ils ne sont pas utilisés immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne dépassent normalement pas 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la dilution est effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Après dilution, la solution est à usage unique.
Pendant la production, les solutions peuvent avoir une brume qui est attribuée au véhicule de formulation et n'est pas éliminée par filtration. Phyxol 6 mg / ml, solution à diluer pour perfusion doit être administré via un filtre en ligne avec une membrane microporeuse - ‰ 0,22 Î1⁄4m. Après une livraison simulée de la solution par des tuyaux IV avec un filtre en ligne, aucune perte de puissance significative n'a été trouvée.
Il y a eu de rares rapports de précipitations pendant les perfusions de phyxol, généralement vers la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de cette précipitation n'ait pas été élucidée, il est probable qu'elle soit liée à la sursaturation de la solution diluée. Pour réduire le risque de précipitation, le phyxol doit être utilisé dès que possible après la dilution, et un mouvement, des vibrations ou des tremblements excessifs doivent être évités. Les kits de perfusion doivent être soigneusement rincés avant utilisation. Pendant la perfusion, l'apparence de la solution doit être vérifiée régulièrement et la perfusion arrêtée en cas de précipitation.
Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, qui peut être lessivé dans des poches de perfusion en PVC plastifié, des ensembles ou d'autres instruments médicaux, les solutions de phytxoll diluées doivent être administrées dans des bouteilles non en PVC (verre, polypropylène) ou des sacs en plastique (polypropylène, polyoléfine) et administré via doublé de polyéthylène. L'utilisation de dispositifs de filtration (par ex. IVEX-2), qui contient des tuyaux en PVC à entrée courte et / ou à sortie plastifiée, n'a pas conduit à une lixiviation importante du DEHP
Élimination: les produits inutilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
Instructions de protection pour la production d'une solution de perfusion de phyxol
1. Une chambre de protection doit être utilisée et des gants de protection et des vêtements de protection doivent être portés. Si aucune chambre de protection n'est disponible, un protège-dents et des lunettes de sécurité doivent être utilisés.
2e. Les femmes enceintes ou les femmes qui peuvent devenir enceintes ne doivent pas manipuler ce produit.
3e. Les récipients ouverts tels que les flacons d'injection et les flacons de perfusion, ainsi que les canules, seringues, cathéters, tubes et résidus cytostatiques utilisés doivent être considérés comme des déchets dangereux et éliminés conformément aux directives locales pour la manipulation des DÉCHETS DANGEREUX
4e. Suivez les instructions ci-dessous en cas de déversement: - Des vêtements de protection doivent être portés - Les éclats de verre doivent être collectés et placés dans le récipient pour les DÉCHETS DANGERS - Les surfaces contaminées doivent être rincées correctement avec beaucoup d'eau froide - les surfaces rincées doivent ensuite être soigneusement essuyé et que les matériaux essuyés utilisés doivent être éliminés en tant que DÉCHETS DANGEREUX
5. En cas de contact de solution à diluer phyxol pour perfusion avec la peau, la zone doit être rincée avec beaucoup d'eau courante puis lavée à l'eau et à l'eau. Laver soigneusement la zone de contact avec de l'eau au contact des muqueuses. Si vous avez des plaintes, contactez un médecin.
6. Laver soigneusement avec beaucoup d'eau froide au contact de la solution à diluer au phyxol pour perfusion. Contactez immédiatement un ophtalmologiste.
