Palido

Palido est indiqué pour la thérapie d'entretien de la schizophrénie chez l'adulte Patients stabilisés avec de la palipéridone ou de la rispéridone.

chez certains patients adultes atteints de schizophrénie et de réponse précédente à la palipéridone orale ou à la rispéridone, le palido peut être utilisé sans stabilisation préalable avec traitement oral si les symptômes psychotiques sont légers à modérés et qu'un traitement injectable à action prolongée est nécessaire.

Palido est indiqué pour le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents âgés de 15 ans et plus.

Palido est indiqué pour le traitement des troubles schizo-affectifs chez l'adulte.

Posologie

Il est recommandé de commencer Palido à une dose de 150 mg le jour de traitement 1 et de 100 mg une semaine plus tard (jour 8), tous deux administrés dans le muscle deltoïde afin d'atteindre rapidement des concentrations thérapeutiques. La troisième dose doit être administrée un mois après la deuxième dose initiale. La dose d'entretien mensuelle recommandée est de 75 mg; certains patients peuvent bénéficier de doses plus faibles ou plus élevées dans la plage recommandée de 25 à 150 mg en raison de leur tolérance et / ou efficacité individuelle. Les patients en surpoids ou obèses peuvent avoir besoin de doses supérieures. Après la deuxième dose initiale, des doses d'entretien mensuelles peuvent être administrées soit dans le deltoïde, soit dans des fessiers.

La dose d'entretien peut être ajustée mensuellement. Les ajustements posologiques doivent tenir compte des propriétés de la libération prolongée de palido, car le plein effet des doses d'entretien peut ne pas être évident pendant plusieurs mois.

Passer de la palipéridone orale avec libération prolongée ou de la rispéridone orale au palido

Utilisation chez les patients présentant un état extrêmement excité ou gravement psychotique

Palido ne doit pas être utilisé pour traiter des conditions extrêmement excitées ou gravement psychotiques si un contrôle immédiat des symptômes est justifié.

Intervalle QT

La prudence s'impose lorsque la palipéridone est prescrite chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires connues ou d'un allongement de l'intervalle QT dans les antécédents familiaux et lorsqu'elle est utilisée en concomitance avec d'autres médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT.

syndrome neuroleptique malin

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN), caractérisé par une hyperthermie, une raideur musculaire, une instabilité autonome, une altération de la conscience et une augmentation des taux sériques de créatinophosphokinase, s'est produit avec la palipéridone. Des signes cliniques supplémentaires peuvent être la myoglobinurie (rhabdomyolyse) et l'insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes ou des symptômes indiquant un SMN, la palipéridone doit être interrompue.

Dyskinésie tardive

Des médicaments aux propriétés antagonistes des récepteurs de la dopamine ont été associés à l'induction de la dyskinésie tardive, qui se caractérise par des mouvements rythmiques et involontaires, principalement de la langue et / ou du visage. En cas de signes et de symptômes de dyskinésie tardive, l'arrêt de tous les antipsychotiques, y compris la palipéridone, doit être envisagé.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Des événements de leucopénie, de neutropénie et d'agranulocytose ont été rapportés avec le palido. L'agranulocytose a été rapportée très rarement (<1/10. 000 patients) lors de la surveillance post-commercialisation. Patients ayant des antécédents de faible nombre cliniquement significatif de globules blancs (WBC) ou la leucopénie / neutropénie induite par un médicament doit être surveillée au cours des premiers mois de traitement, et l'arrêt du palido doit être envisagé au premier signe d'une diminution cliniquement significative du WBC en l'absence d'autres facteurs causaux. Les patients atteints de neutropénie cliniquement significative doivent être étroitement surveillés pour détecter toute fièvre ou tout autre symptôme ou signe d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou signes se produisent. Patients atteints de neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <1 X 10₉ / L) doit annuler Palido et laisser votre WBC suivre jusqu'à la récupération.

réactions d'hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques chez des patients qui ont précédemment toléré la rispéridone orale ou la palipéridone orale ont rarement été rapportées au cours de l'expérience post-commercialisation.

Si vous ressentez des réactions d'hypersensibilité, arrêtez d'utiliser Palido; initier des mesures de soutien générales cliniquement appropriées et surveiller le patient jusqu'à ce que les signes et symptômes disparaissent.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie, un diabète sucré et une aggravation du diabète préexistant, y compris le coma diabétique et l'acidocétose, ont été rapportés pendant le traitement par la palipéridone. Une surveillance clinique adéquate est recommandée conformément aux directives antipsychotiques applicables. Les patients traités par palido doivent être surveillés pour les symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients atteints de diabète sucré doivent être régulièrement surveillés pour une aggravation du contrôle du glucose.

Gain de poids

Un gain de poids important a été signalé avec l'utilisation de Palido. Le poids doit être surveillé régulièrement.

Utilisation chez les patients atteints de tumeurs dépendantes de la prolactine

Les études de culture tissulaire suggèrent que la croissance cellulaire des tumeurs mammaires humaines peut être stimulée par la prolactine. Bien qu'aucun lien clair avec l'administration d'antipsychotiques n'ait été démontré dans les études cliniques et épidémiologiques, la prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents médicaux pertinents. La palipéridone doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'une tumeur existante qui peut dépendre de la prolactine.

Hypotension orthostatique

La palipéridone peut déclencher une hypotension orthostatique chez certains patients en raison de son activité alpha-bloquante.

Sur la base des données regroupées des trois études contrôlées contre placebo de 6 semaines avec une dose fixe avec des comprimés oraux de retard de palipéridone (3, 6, 9 et 12 mg), une hypotension orthostatique de 2,5% des sujets traités par la palipéridone orale a été rapportée à 0, 8% des sujets traités par placebo. Palido doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires connues (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde ou ischémie, troubles de la conduction), maladies vasculaires cérébrales ou maladies prédisposant le patient à l'hypotension (par ex. déshydratation et hypovolémie).

Convulsions

Palido doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres maladies susceptibles d'abaisser le seuil de convulsions.

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de palipéridone sont augmentées chez les patients atteints d'insuffisance rénale et un ajustement posologique est donc recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Palido est utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml / min).

dysfonctionnement hépatique

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh classe C). La prudence est recommandée lorsque la palipéridone est utilisée chez ces patients.

Patients âgés atteints de démence

Palido n'a pas été étudié chez les patients âgés atteints de démence. Palido doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés atteints de démence présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

L'expérience avec la rispéridone citée ci-dessous s'applique également à la palipéridone.

mortalité toutes causes

Dans une méta-analyse de 17 essais cliniques contrôlés, les patients âgés atteints de démence traités avec d'autres antipsychotiques atypiques, y compris la rispéridone, l'aripiprazole, l'olanzapine et la quétiapine, présentaient un risque accru de mortalité par rapport au placebo. Parmi ceux traités par la rispéridone, la mortalité était de 4% contre 3,1% pour le placebo.

Effets secondaires cérébrovasculaires

Un risque d'effets secondaires cérébrovasculaires d'environ 3 fois plus élevé a été observé dans des essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo dans la population démence avec certains antipsychotiques atypiques, dont la rispéridone, l'aripiprazole et l'olanzapine. Le mécanisme de ce risque accru est inconnu.

Parkinson et démence avec corps de Lewy

Les médecins doivent peser les risques par rapport aux avantages de la prescription de palido aux patients atteints de la maladie de Parkinson ou de la démence avec le corps de Lewy (DLB), car les deux groupes peuvent présenter un risque accru de syndrome neuroleptique malin et une sensibilité accrue aux antipsychotiques . La manifestation de cette sensibilité accrue peut inclure la confusion, l'ondulation, l'instabilité de la posture avec des chutes fréquentes, en plus des symptômes extrapyramidaux.

Priapisme

Des antipsychotiques (y compris la rispéridone) avec des effets de blocage alpha-adrénergiques auraient déclenché un priapisme. Un priapisme avec la palipéridone orale, le métabolite actif de la rispéridone, a également été signalé lors de la surveillance post-commercialisation. Les patients doivent être informés de l'aide médicale urgente si le priapisme n'a pas été résolu dans les 4 heures.

Contrôle de la température corporelle

Un trouble de la capacité du corps à abaisser la température corporelle a été attribué aux antipsychotiques. Lors de la prescription de palido à des patients qui présentent des conditions qui peuvent augmenter la température corporelle, telles qu'un entraînement intense, une chaleur extrême, l'utilisation simultanée de médicaments ayant un effet anticholinergique ou une déshydratation.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des antipsychotiques. Étant donné que les patients traités par des antipsychotiques ont généralement acquis des facteurs de risque de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par palido et les mesures préventives.

Effet antiémétique

Un effet antiémétique a été observé dans des études précliniques avec la palipéridone. Cet effet, lorsqu'il survient chez l'homme, peut masquer les signes et symptômes d'un surdosage avec certains médicaments ou maladies telles que l'obstruction intestinale, le syndrome de Reye et la tumeur au cerveau.

Administration

Des précautions doivent être prises pour éviter l'injection involontaire de palido dans un vaisseau sanguin.

Syndrome de l'iris disquette intraopératoire

Un syndrome d'iris disquette intraopératoire (IFIS) a été observé lors de la chirurgie de la cataracte chez des patients traités par des médicaments antagonistes alpha-1a-adrénergiques tels que le palido.

L'IFIS peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l'opération. L'utilisation actuelle ou antérieure de médicaments ayant des effets antagonistes alpha-1a-adrénergiques doit être annoncée au chirurgien oculaire avant l'opération. L'utilisation potentielle de l'arrêt du traitement de blocage alpha-1 avant la chirurgie de la cataracte n'a pas été identifiée et doit être mise en balance avec le risque d'arrêt du traitement antipsychotique.

Substances auxiliaires

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, D.H., essentiellement sans sodium.

Les patients atteints de trouble schizo-affectif traités par la palipéridone doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir passer des symptômes maniaques aux symptômes dépressifs.

Intervalle QT

La prudence s'impose lorsque le palido se voit prescrire un allongement de l'intervalle QT chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire ou d'antécédents familiaux connus et lorsqu'il est utilisé avec d'autres médicaments destinés à prolonger l'intervalle QT.

syndrome neuroleptique malin

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN), caractérisé par une hyperthermie, une raideur musculaire, une instabilité autonome, une altération de la conscience et une augmentation des taux sériques de créatinophosphokinase, s'est produit avec la palipéridone. Des signes cliniques supplémentaires peuvent être la myoglobinurie (rhabdomyolyse) et l'insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes ou des symptômes indiquant un SMN, tous les antipsychotiques, y compris le palido, doivent être arrêtés.

Dyskinésie tardive

Des médicaments aux propriétés antagonistes des récepteurs de la dopamine ont été associés à l'induction de la dyskinésie tardive, qui se caractérise par des mouvements rythmiques et involontaires, principalement de la langue et / ou du visage. En cas de signes et de symptômes de dyskinésie tardive, l'arrêt de tous les antipsychotiques, y compris le palido, doit être envisagé.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Des événements de leucopénie, de neutropénie et d'agranulocytose ont été rapportés avec des antipsychotiques, y compris du palido. L'agranulocytose a été rapportée très rarement (<1/10. 000 patients) lors de la surveillance post-commercialisation. Patients ayant des antécédents de faible nombre cliniquement significatif de globules blancs (WBC) ou la leucopénie / neutropénie induite par un médicament doit être surveillée au cours des premiers mois de traitement, et l'arrêt du palido doit être envisagé au premier signe d'une diminution cliniquement significative du WBC en l'absence d'autres facteurs causaux. Les patients atteints de neutropénie cliniquement significative doivent être étroitement surveillés pour détecter toute fièvre ou tout autre symptôme ou signe d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou signes se produisent. Patients atteints de neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <1 X 10₉ / L) doit annuler Palido et laisser votre WBC suivre jusqu'à la récupération.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie, un diabète sucré et une exacerbation du diabète préexistant ont été rapportés pendant le traitement par la palipéridone. Dans certains cas, une augmentation précédente du poids corporel a été signalée, ce qui peut être un facteur prédisposant. L'association avec l'acidocétose a été rapportée très rarement et rarement avec le coma diabétique. Une surveillance clinique adéquate est recommandée selon les directives antipsychotiques utilisées. Les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris le palido, doivent être surveillés pour les symptômes de l'hyperglycémie (tels que la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse) et pour les patients atteints de diabète sucré pour l'aggravation du contrôle du glucose.

Gain de poids

Un gain de poids important a été signalé avec l'utilisation de Palido. Le poids doit être surveillé régulièrement.

Hyperprolactinémie

Les études de culture tissulaire suggèrent que la croissance cellulaire des tumeurs mammaires humaines peut être stimulée par la prolactine. Bien qu'aucun lien clair avec l'administration d'antipsychotiques n'ait été démontré dans les études cliniques et épidémiologiques, la prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents médicaux pertinents. La palipéridone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des tumeurs dépendantes de la prolactine.

Hypotension orthostatique

La palipéridone peut déclencher une hypotension orthostatique chez certains patients en raison de son activité alpha-bloquante.

Sur la base des données regroupées des trois études contrôlées contre placebo de 6 semaines avec une dose fixe de palido (3, 6, 9 et 12 mg), une hypotension orthostatique de 2,5% des personnes traitées par palido a été rapportée contre 0,8% des ceux traités par placebo. Palido doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires connues (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde ou ischémie, troubles de la conduction), maladies vasculaires cérébrales ou maladies prédisposant le patient à l'hypotension (par ex. déshydratation et hypovolémie).

Convulsions

Palido doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres maladies susceptibles d'abaisser le seuil de convulsions.

Potentiel d'obstruction gastro-intestinale

Étant donné que le comprimé de palido n'est pas déformable et ne change pas de manière significative sa forme dans le tractus gastro-intestinal, le palido ne doit normalement pas être utilisé chez les patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère préexistant (pathologique ou iatrogène) ou chez les patients atteints de dysphagie ou de difficultés à avaler comprimés. Il y a eu de rares rapports de symptômes obstructifs chez des patients présentant des restrictions connues associées à la prise de médicaments dans des formulations à libération contrôlée non déformables. En raison de la conception de la forme posologique à libération contrôlée, Palido ne doit être utilisé que chez les patients qui peuvent avaler complètement le comprimé.

Conditions avec temps de transit gastro-intestinal réduit

Conditions qui conduisent à un temps de transit gastro-intestinal plus court, par ex. les maladies associées à une diarrhée chronique sévère peuvent entraîner une absorption réduite de la palipéridone.

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de palipéridone sont augmentées chez les patients atteints d'insuffisance rénale et, par conséquent, un ajustement de la dose peut être nécessaire chez certains patients. Aucune donnée n'est disponible chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml / min. La palipéridone ne doit pas être utilisée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml / min.

dysfonctionnement hépatique

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh classe C). La prudence est recommandée lorsque la palipéridone est utilisée chez ces patients.

Patients âgés atteints de démence

Palido n'a pas été étudié chez les patients âgés atteints de démence. L'expérience de Risperidon s'applique également à la palipéridone.

mortalité toutes causes

Dans une méta-analyse de 17 essais cliniques contrôlés, les patients âgés atteints de démence traités avec d'autres antipsychotiques atypiques, y compris la rispéridone, l'aripiprazole, l'olanzapine et la quétiapine, présentaient un risque accru de mortalité par rapport au placebo. Parmi ceux traités par la rispéridone, la mortalité était de 4% contre 3,1% pour le placebo.

Effets secondaires cérébrovasculaires

Dans les essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo dans la population de démence avec certains antipsychotiques atypiques, y compris la rispéridone, l'aripiprazole et l'olanzapine, un risque environ trois fois plus élevé d'effets secondaires cérébrovasculaires a été observé avec l'olanzapine. Le mécanisme de ce risque accru est inconnu. Palido doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés atteints de démence présentant des facteurs de risque d'AVC.

Parkinson et démence avec corps de Lewy

Les médecins doivent peser les risques par rapport aux avantages de la prescription de palido aux patients atteints de la maladie de Parkinson ou de la démence avec le corps de Lewy (DLB), car les deux groupes peuvent présenter un risque accru de syndrome neuroleptique malin et une sensibilité accrue aux antipsychotiques . La manifestation de cette sensibilité accrue peut inclure la confusion, l'ondulation, l'instabilité de la posture avec des chutes fréquentes, en plus des symptômes extrapyramidaux.

Priapisme

Des antipsychotiques (y compris la rispéridone) ayant des effets de blocage non adrénergiques auraient déclenché un priapisme. Un priapisme avec la palipéridone, le métabolite actif de la rispéridone, a également été signalé lors de la surveillance post-commercialisation. Les patients doivent être informés de l'aide médicale urgente si le priapisme n'a pas été résolu dans les 3 à 4 heures.

Contrôle de la température corporelle

Un trouble de la capacité du corps à abaisser la température corporelle a été attribué aux antipsychotiques. Lors de la prescription de palido à des patients qui présentent des conditions qui peuvent augmenter la température corporelle, telles qu'un entraînement intense, une chaleur extrême, l'utilisation simultanée de médicaments avec une activité anticholinergique ou une déshydratation.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des antipsychotiques. Étant donné que les patients traités par des antipsychotiques ont généralement acquis des facteurs de risque de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par palido et les mesures préventives.

Effet antiémétique

Un effet antiémétique a été observé dans des études précliniques avec la palipéridone. Cet effet, lorsqu'il survient chez l'homme, peut masquer les signes et symptômes d'un surdosage avec certains médicaments ou maladies telles que l'obstruction intestinale, le syndrome de Reye et la tumeur au cerveau.

Population pédiatrique

Les effets calmants du palido doivent être étroitement surveillés dans cette population. Changer le temps d'administration du palido peut améliorer les effets de la sédation sur le patient.

En raison des effets possibles de l'hyperprolactinémie persistante sur la croissance et la maturation sexuelle chez les adolescents, une évaluation clinique régulière de l'état endocrinologique doit être envisagée, y compris des mesures de la taille, du poids, de la maturation sexuelle, de la surveillance de la fonction menstruelle et d'autres effets potentiels liés à la prolactine.

Des examens réguliers des symptômes extrapyramidaux et d'autres troubles du mouvement doivent également être effectués pendant le traitement par Palido.

Syndrome de l'iris disquette intraopératoire

Un syndrome d'iris disquette intraopératoire (IFIS) a été observé lors de la chirurgie de la cataracte chez des patients traités par des médicaments antagonistes alpha-adrénergiques tels que le palido.

L'IFIS peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l'opération. L'utilisation actuelle ou antérieure de médicaments ayant des effets antagonistes alpha-adrénergiques doit être annoncée au chirurgien oculaire avant l'opération. L'utilisation potentielle de l'arrêt du traitement de blocage alpha1 avant la chirurgie de la cataracte n'a pas été identifiée et doit être mise en balance avec le risque d'arrêt du traitement antipsychotique.

Contenu en lactose (se réfère uniquement aux comprimés à 3 mg)

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

La palipéridone peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison du système nerveux potentiel et des effets visuels tels que la sédation, la somnolence, la syncope, la vision trouble. Par conséquent, il faut conseiller aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines tant que leur sensibilité individuelle au palido n'est pas connue.

La palipéridone peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de son système nerveux potentiel et de ses effets visuels. Par conséquent, il faut conseiller aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines tant que leur sensibilité individuelle au palido n'est pas connue.

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Die Nebenwirkungen (ADRs), über die in klinischen Studien am häufigsten berichtet wurde, waren Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Angstzustände, Infektionen der oberen Atemwege, Reaktionen an der Injektionsstelle, Parkinsonismus, Gewichtszunahme, Akathisie, Unruhe, Sedierung/Somnolenz, übelkeit, Verstopfung, Schwindel, Muskel-Skelett-Schmerzen, Tachykardie, tremor, Bauchschmerzen, Erbrechen, Durchfall, Müdigkeit und Dystonie. Von diesen Schienen Akathisie und Sedierung/Somnolenz dosisabhängig zu sein.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Im folgenden sind alle ADRs aufgeführt, die mit paliperidon nach frequenzkategorien berichtet wurden, die aus klinischen Studien mit paliperidonpalmitat geschätzt wurden. Die folgenden Begriffe und Frequenzen werden angewendet: sehr Häufig (>1/10); Häufig (> 1/100 bis < 1/10); ungewöhnlich (> 1/1,000 -< 1/100); selten (> 1/10,000 -< 1/1,000); sehr selten (< 1/10. 000); und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Unerwünschte Wirkungen bei Risperidon-Formulierungen

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon, daher sind die nachteiligen reaktionsprofile dieser verbindungen (einschließlich der oralen und injizierbaren Formulierungen) füreinander relevant.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Anaphylaktische Reaktion

Selten wurden Fälle von anaphylaktischer Reaktion nach Injektion mit Palido während der postmarketing-Erfahrung bei Patienten berichtet, die zuvor orales Risperidon oder orales paliperidon vertragen haben.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkungen an der Injektionsstelle waren Schmerzen. Es wurde berichtet, dass die meisten dieser Reaktionen von leichter bis mittelschwerer schwere sind. Subjektbewertungen von Schmerzen an der Injektionsstelle basierend auf einer visuellen analogen Skala tendierten dazu, Häufigkeit und Intensität im Laufe der Zeit in allen Phase-2-und 3-Studien mit Palido zu verringern. Injektionen in das deltoid wurden als etwas schmerzhafter empfunden als entsprechende gesäßinjektionen. Andere Reaktionen an der Injektionsstelle waren meist mild und beinhalteten Verhärtung (Häufig), pruritus (gelegentlich) und Knötchen (selten).

Extrapyramidale Symptome (EPS)

max. Es sollte beachtet werden, dass ein breiteres Spektrum von Symptomen enthalten ist, die nicht unbedingt extrapyramidalen Ursprungs sind.

Gewichtszunahme

In der 13-wöchigen Studie mit der 150-mg-Anfangsdosis zeigte der Anteil der Probanden mit einer abnormalen Gewichtszunahme > 7% einen dosisbezogenen trend mit einer Inzidenzrate von 5% in der placebo-Gruppe im Vergleich zu raten von 6%, 8% und 13% in der Palido 25 mg, 100 mg bzw.

Während der 33-wöchigen Open-label-übergangs- / Erhaltungsphase der Langzeitstudie zur Prävention von Rezidiven erfüllten 12% der mit Palido behandelten Probanden dieses Kriterium (Gewichtszunahme von > 7% von der doppelblindphase zum Endpunkt); die mittlere (SD) gewichtsänderung von open-label-baseline Betrug + 0.7 (4.79) kg.

Hyperprolaktinämie

In klinischen Studien wurden bei Probanden beider Geschlechter, die Palido erhielten, Mediane Erhöhungen des serumprolaktins beobachtet. Nebenwirkungen, die auf einen Anstieg des prolaktinspiegels hindeuten können (Z. B. Amenorrhoe, Galaktorrhoe, Menstruationsstörungen, Gynäkomastie) , wurden insgesamt berichtet < 1% der Probanden.

Klasseneffekte

QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien (Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie), plötzlicher unerklärlicher Tod, Herzstillstand und Torsade de pointes können bei Antipsychotika auftreten.

Fälle von venenthromboembolie, einschließlich Fälle von Lungenembolie und Fälle von tiefer Venenthrombose, wurden mit antipsychotischen Arzneimitteln berichtet (Häufigkeit unbekannt).

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Es ist wichtig, vermutete Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels zu melden. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen zu melden über:

Vereinigtes Königreich

Gelber Karten-Scheme

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie im Google Play oder Apple App Store nach MHRA Yellow Card.

Irland

HPRA Pharmakovigilanz

Earlsfort Terrasse

IRL - Dublin 2

Tel: +353 1 6764971

Telefax: + 353 1 6762517

Website: www.hpra.ie

E-mail: [email protected]

Erwachsene

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Die Nebenwirkungen (ADRs), die am häufigsten in klinischen Studien mit Erwachsenen berichtet wurden, waren Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Sedierung/Somnolenz, Parkinsonismus, Akathisie, Tachykardie, tremor, Dystonie, Infektionen der oberen Atemwege, Angstzustände, Schwindel, Gewichtszunahme, übelkeit, Erregung, Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, depression, Dyspepsie, Durchfall, trockener Mund, Zahnschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen, Bluthochdruck, Asthenie, Rückenschmerzen, Elektrokardiogramm QT verlängert und Husten.

Die ADRs, die dosisabhängig zu sein Schienen, umfassten Kopfschmerzen, Sedierung/Somnolenz, Parkinsonismus, Akathisie, Tachykardie, Dystonie, Schwindel, tremor, Infektionen der oberen Atemwege, Dyspepsie und Muskel-Skelett-Schmerzen.

In den Studien zur schizoaffektiven Störung traten bei einem größeren Anteil der Probanden in der gesamten Palido-dosisgruppe, die eine gleichzeitige Therapie mit einem Antidepressivum oder stimmungsstabilisator erhielten, unerwünschte Ereignisse auf als bei den mit Palido-Monotherapie behandelten Probanden.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Im folgenden sind alle ADRs aufgeführt, die in klinischen Studien und postmarketing-Erfahrungen mit paliperidon nach frequenzkategorien berichtet wurden, die aus klinischen Palido-Studien bei Erwachsenen geschätzt wurden. Die folgenden Begriffe und Frequenzen werden angewendet: sehr Häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), und (> 1/1000 bis < 1/100), selten (> 1/10, 000 zu < 1/1000), sehr selten (< 1/10. 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder frequenzgruppe werden Nebenwirkungen in der Reihenfolge Abnehmender schwere dargestellt.

Unerwünschte Wirkungen bei Risperidon-Formulierungen

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon, daher sind die nachteiligen reaktionsprofile dieser verbindungen (einschließlich der oralen und injizierbaren Formulierungen) füreinander relevant. Zusätzlich zu den oben genannten Nebenwirkungen wurden die folgenden Nebenwirkungen bei der Verwendung von risperdon-Produkten festgestellt und es kann erwartet werden, dass Sie bei Palido auftreten.

Störungen des Nervensystems: zerebrovaskuläre Störung

Augenerkrankungen: floppy-iris-Syndrom (intraoperativ)

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: Rasselgeräusche

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In klinischen Studien mit Schizophrenie wurde kein Unterschied zwischen placebo und den 3-und 6-mg-Dosen von Palido beobachtet. Dosisabhängigkeit für EPS wurde mit den beiden höheren Dosen von Palido (9 und 12 mg) gesehen. In den Studien zur schizoaffektiven Störung wurde die Inzidenz von EPS in allen Dosisgruppen ohne klare Beziehung zur Dosis mit einer höheren rate als placebo beobachtet.

max. Es sollte beachtet werden, dass ein breiteres Spektrum von Symptomen enthalten ist, die nicht unbedingt extrapyramidalen Ursprungs sind.

Gewichtszunahme

In klinischen Studien zur Schizophrenie wurden die Anteile der Probanden verglichen, die ein gewichtszunahmekriterium von > 7% des Körpergewichts erfüllten, was eine ähnliche Inzidenz von Gewichtszunahme bei Palido 3 mg und 6 mg im Vergleich zu placebo und eine höhere Inzidenz von Gewichtszunahme bei Palido 9 mg und 12 mg im Vergleich zu placebo ergab.

In klinischen Studien mit schizoaffektiven Störungen hatte ein höherer Prozentsatz der mit Palido behandelten Probanden (5%) einen Anstieg des Körpergewichts um > 7% im Vergleich zu placebo-behandelten Probanden (1%). In der Studie, in der zwei Dosisgruppen untersucht wurden, Betrug der Anstieg des Körpergewichts um > 7% 3% in der Gruppe mit niedrigerer Dosis (3-6 mg), 7% in der Gruppe mit höherer Dosis (9-12 mg) und 1% in der placebo-Gruppe.

Hyperprolaktinämie

In klinischen Studien mit Schizophrenie wurde bei 67% der Probanden ein Anstieg des serumprolaktins mit Palido beobachtet. Nebenwirkungen, die auf einen Anstieg des prolaktinspiegels hindeuten können (Z. B. Amenorrhoe, Galaktorrhoe, Menstruationsstörungen, Gynäkomastie), wurden insgesamt bei 2% der Probanden berichtet. Maximale mittlere Erhöhungen der serumprolaktinkonzentrationen wurden im Allgemeinen Am Tag 15 der Behandlung beobachtet,blieben jedoch am studienendpunkt über den Ausgangswerten.

Klasseneffekte

QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrythmien (Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie), plötzlicher unerklärlicher Tod, Herzstillstand und Torsade de pointes können bei Antipsychotika auftreten. Fälle von venösen Thromboembolien, einschließlich Fälle von Lungenembolie und Fälle von tiefer Venenthrombose, wurden mit Antipsychotika berichtet - Häufigkeit unbekannt.

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon. Das Sicherheitsprofil von Risperidon kann relevant sein.

Ältere

Pädiatrische population

Zusammenfassung des sicherheitsprofils

In einer Kurzzeit - und zwei Langzeitstudien mit paliperidon-retardtabletten, die bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit Schizophrenie durchgeführt wurden, war das Allgemeine Sicherheitsprofil dem bei Erwachsenen ähnlich.max.

Extrapyramidale Symptome (EPS)

In der kurzfristigen, placebokontrollierten Jugendstudie mit fester Dosis war die EPS-Inzidenz bei Allen palido-Dosen mit einer erhöhten EPS-Häufigkeit bei höheren Dosen höher als bei placebo. In allen jugendstudien war EPS bei Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen für jede Palido-Dosis.

Gewichtszunahme

In der kurzfristigen, placebokontrollierten Jugendstudie mit fester Dosis hatte ein höherer Prozentsatz der mit Palido behandelten Probanden (je nach Dosis 6-19%) einen Anstieg des Körpergewichts um >7% im Vergleich zu placebo-behandelten Probanden (2%). Es gab keine klare dosisbeziehung. In der 2-Jahres-Langzeitstudie berichteten die Probanden, die sowohl während der doppelblind-als auch der open-label-Studie Palido ausgesetzt waren, über eine bescheidene Gewichtszunahme (4, 9 kg).

Bei Jugendlichen sollte die Gewichtszunahme gegen die mit normalem Wachstum erwartete beurteilt werden.

Prolaktin

In der bis zu 2-jährigen, offenen Behandlungsstudie von Palido bei Jugendlichen mit Schizophrenie trat bei 48% der Frauen und 60% der Männer eine Inzidenz erhöhter serumprolaktinspiegel auf. Nebenwirkungen, die auf einen Anstieg des prolaktinspiegels hindeuten können (Z. B. Amenorrhoe, Galaktorrhoe, Menstruationsstörungen, Gynäkomastie), wurden insgesamt bei 9,3% der Probanden berichtet.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Es ist wichtig, vermutete Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels zu melden. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen zu melden über:

Vereinigtes Königreich

Gelber Karten-Scheme

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Irland

HPRA Pharmakovigilanz

Earlsfort Terrasse

IRL - Dublin 2

Tel: +353 1 6764971

Telefax: + 353 1 6762517

Website: www.hpra.ie

Symptômes

En général, les signes et symptômes attendus sont ceux qui résultent d'une exagération des effets pharmacologiques connus de la palipéridone, de la somnolence et de la sédation de D.H., de la tachycardie et de l'hypotension, de l'allongement de l'intervalle QT et des symptômes extrapyramidaux. Des torsades de points et une fibrillation ventriculaire ont été rapportées chez un patient dans le cadre d'une surdose de palipéridone orale. En cas de surdosage aigu, la possibilité d'impliquer plusieurs médicaments doit être envisagée.

Administration

Lors de l'évaluation des besoins de traitement et de la récupération, le type de libération prolongée du médicament et la longue demi-vie d'élimination de la palipéridone doivent être pris en compte. Il n'y a pas d'antidote spécifique à la palipéridone. Des mesures générales de soutien devraient être prises. Établissez des voies respiratoires claires et entretenez-les et assurez un apport et une ventilation adéquats en oxygène.

La surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement et inclure une surveillance électrocardiographique continue des arythmies possibles. L'hypotension et l'effondrement circulatoire doivent être traités avec des mesures appropriées telles que le liquide intraveineux et / ou la sympathomimétique. Les anticholinergiques doivent être administrés pour les symptômes extrapyramidaux sévères. Une surveillance et une surveillance précises doivent se poursuivre jusqu'à ce que le patient se soit rétabli.

En général, les signes et symptômes attendus sont ceux qui résultent d'une exagération des effets pharmacologiques connus de la palipéridone, de la somnolence et de la sédation de D.H., de la tachycardie et de l'hypotension, de l'allongement de l'intervalle QT et des symptômes extrapyramidaux. Des torsades de pointes et une fibrillation ventriculaire ont été rapportées en relation avec un surdosage. En cas de surdosage aigu, la possibilité d'impliquer plusieurs médicaments doit être envisagée.

Le caractère retard du produit doit être pris en compte lors de l'évaluation des besoins de traitement et de la récupération. Il n'y a pas d'antidote spécifique à la palipéridone. Des mesures générales de soutien devraient être appliquées. Établir et entretenir des voies respiratoires claires et assurer un apport et une ventilation adéquats en oxygène. La surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement et inclure une surveillance électrocardiographique continue des arythmies possibles. L'hypotension et l'effondrement circulatoire doivent être traités avec des mesures appropriées telles que le liquide intraveineux et / ou la sympathomimétique. L'administration de charbon actif avec un laxatif doit être envisagée. Les anticholinergiques doivent être administrés pour les symptômes extrapyramidaux sévères. Une surveillance et une surveillance étroites doivent se poursuivre jusqu'à ce que le patient se soit rétabli.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika. ATC-code: N05AX13

Palido enthält eine racemische Mischung aus ( + ) - und (- )- paliperidon.

Wirkungsmechanismus

Paliperidon ist ein selektives blockierungsmittel für monoamineffekte, dessen pharmakologische Eigenschaften sich von denen herkömmlicher Neuroleptika unterscheiden. Paliperidon bindet stark an serotonerge 5-HT2 - und dopaminerge D2-Rezeptoren. Paliperidon blockiert auch alpha-1-adrenerge Rezeptoren und etwas weniger H1-histaminerge und alpha-2-adrenerge Rezeptoren. Die pharmakologische Aktivität der ( + ) - und (- )- paliperidon-Enantiomere ist qualitativ und quantitativ ähnlich.

Paliperidon ist nicht an cholinerge Rezeptoren gebunden. Obwohl paliperidon ein starker D2-antagonist ist, von dem angenommen wird, dass es die positiven Symptome der Schizophrenie lindert, verursacht es weniger Katalepsie und verringert die motorischen Funktionen weniger als herkömmliche Neuroleptika. Ein dominierender zentraler serotoninantagonismus kann die Tendenz von paliperidon zu extrapyramidalen Nebenwirkungen verringern.

Klinische Wirksamkeit

Akute Behandlung von Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Palido bei der akuten Behandlung von Schizophrenie wurde in vier kurzfristigen (einer 9-wöchigen und drei 13-wöchigen) doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit fester Dosis bei akut rezidivierten Erwachsenen Patienten nachgewiesen, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten. Die festen Dosen von Palido in diesen Studien wurden an den Tagen 1, 8 und 36 in der 9-wöchigen Studie und zusätzlich am Tag 64 der 13-wöchigen Studien verabreicht. Während der akuten Behandlung von Schizophrenie mit Palido war keine zusätzliche orale antipsychotische Supplementierung erforderlich. Der primäre wirksamkeitsendpunkt wurde als Abnahme Der positiven und Negativen Syndrom Scale (PANSS) - Gesamtwerte definiert, wie in der folgenden Tabelle gezeigt. Das PANSS ist ein validiertes Multi-item-Inventar, das aus fünf Faktoren besteht, um positive Symptome, negative Symptome, unorganisierte Gedanken, unkontrollierte Feindseligkeit/Aufregung und Angst/depression zu bewerten. Funktion wurde ausgewertet mit der Persönlichen und Sozialen Performance (PSP) - Skala. Die PSP ist eine validierte Skala mit klinikerbewertung, die das persönliche und soziale funktionieren in vier Bereichen misst: sozial nützliche Aktivitäten (Arbeit und Studium), persönliche und soziale Beziehungen, Selbstpflege sowie störendes und aggressives Verhalten.

In einer 13-wöchigen Studie (n=636), in der drei Feste palido-Dosen (anfängliche deltoidinjektion von 150 mg, gefolgt von 3 gluteal-oder deltoiddosen von entweder 25 mg/4 Wochen, 100 mg/4 Wochen oder 150 mg/4 Wochen) mit placebo verglichen wurden, waren alle drei Palido-Dosen placebo bei der Verbesserung des PANSS-gesamtpunktes überlegen. In dieser Studie zeigten sowohl die 100 mg/4 Wochen als auch 150 mg /4 Wochen, nicht jedoch die 25 mg/4 Wochen, Behandlungsgruppen eine statistische überlegenheit gegenüber placebo für den PSP-score. Diese Ergebnisse unterstützen die Wirksamkeit über die gesamte Behandlungsdauer und die Verbesserung der PANSS und wurden bereits am 4. Tag mit signifikanter Trennung von placebo in den 25 mg-und 150 mg Palido-Gruppen bis zum 8. Tag beobachtet.

Die Ergebnisse der anderen Studien ergaben statistisch signifikante Ergebnisse zugunsten von Palido, mit Ausnahme der 50 mg Dosis in einer Studie (siehe Tabelle unten).

Aufrechterhaltung der symptomkontrolle und Verzögerung des Rückfalls der Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Palido bei der Aufrechterhaltung der symptomatischen Kontrolle und der Verzögerung des Rückfalls der Schizophrenie wurde in einer längerfristigen doppelblinden, placebokontrollierten, flexiblen dosisstudie mit 849 nicht älteren Erwachsenen Probanden nachgewiesen, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten. Diese Studie umfasste eine 33-wöchige offene akutbehandlungs-und Stabilisierungsphase, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte phase zur Beobachtung eines Rückfalls und eine 52-wöchige offene verlängerungszeit. In dieser Studie umfassten die Dosen von Palido 25, 50, 75 und 100 mg, die monatlich verabreicht wurden; die 75 mg-Dosis war nur in der 52-wöchigen offenen Verlängerung erlaubt. Die Probanden erhielten zunächst flexible Dosen (25-100 mg) Palido während einer 9-wöchigen übergangsphase, gefolgt von einer 24-wöchigen erhaltungsperiode, in der die Probanden einen PANSS-score von ≤ 75 hatten. Dosisanpassungen waren nur in den ersten 12 Wochen des wartungszeitraums zulässig. Insgesamt 410 stabilisierte Patienten wurden randomisiert entweder Palido (mittlere Dauer 171 Tage [Bereich 1 Tag bis 407 Tage]) oder placebo (mittlere Dauer 105 Tage [Bereich 8 Tage bis 441 Tage]), bis Sie einen Rückfall von Schizophrenie-Symptomen in der doppelblindphase variabler Länge erlebten. Die Studie wurde aus wirksamkeitsgründen als signifikant längere Zeit bis zum Rückfall frühzeitig abgebrochen (p < 0.0001, Abbildung 1) wurde bei mit Palido behandelten Patienten im Vergleich zu placebo beobachtet (hazard ratio = 4.32; 95% CI: 2.4-7.7).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Diagramm Der Zeit bis zum Rückfall-Interimsanalyse (Intent-to-Treat Interim Analysis Set)

Pädiatrische population

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Palido in allen Untergruppen der kinderpopulation bei Schizophrenie vorzulegen.

Pharmakologische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika ATC-code: N05AX13

Palido enthält eine racemische Mischung aus ( + ) - und (- )- paliperidon.

Wirkungsmechanismus

Paliperidon ist ein selektives blockierungsmittel für monoamineffekte, dessen pharmakologische Eigenschaften sich von denen herkömmlicher Neuroleptika unterscheiden. Paliperidon bindet stark an serotonerge 5-HT2 - und dopaminerge D2-Rezeptoren. Paliperidon blockiert auch alfa1-adrenerge Rezeptoren und blockiert in geringerem Maße H1-histaminerge und alfa2-adrenerge Rezeptoren. Die pharmakologische Aktivität der ( + ) - und (- )- paliperidon-Enantiomere ist qualitativ und quantitativ ähnlich.

Paliperidon ist nicht an cholinerge Rezeptoren gebunden. Obwohl paliperidon ein starker D2-antagonist ist, von dem angenommen wird, dass es die positiven Symptome der Schizophrenie lindert, verursacht es weniger Katalepsie und verringert die motorischen Funktionen in geringerem Maße als herkömmliche Neuroleptika. Ein dominierender zentraler serotoninantagonismus kann die Tendenz von paliperidon zu extrapyramidalen Nebenwirkungen verringern.

Klinische Wirksamkeit

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Palido bei der Behandlung von Schizophrenie wurde in drei multizentrischen, placebokontrollierten, doppelblinden 6-wöchigen Studien an Probanden nachgewiesen, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten. Palido-Dosen, die in den drei Studien variierten, reichten von 3 bis 15 mg einmal täglich. Der primäre wirksamkeitsendpunkt wurde definiert als eine Abnahme der gesamten Positiven und Negativen Syndrom-Skala (PANSS), wie in der folgenden Tabelle gezeigt. Das PANSS ist ein validiertes Multi-item-Inventar, das aus fünf Faktoren besteht, um positive Symptome, negative Symptome, unorganisierte Gedanken, unkontrollierte Feindseligkeit/Erregung und Angst/depression zu bewerten. Alle getesteten Dosen von Palido getrennt von placebo am Tag 4 (p<0.05). Vordefinierte sekundäre Endpunkte umfassten die PSP-Skala (Personal and Social Performance) und die CGI - s-Skala (Clinical Global Impression-Severity) . In allen drei Studien war Palido placebo bei PSP und CGI-S überlegen. Die Wirksamkeit wurde auch durch Berechnung des Ansprechens auf die Behandlung (definiert als Abnahme des PANSS-Gesamtpunkts > 30%) als sekundärer Endpunkt bewertet.

In einer Langzeitstudie zur Beurteilung der Aufrechterhaltung der Wirkung war Palido signifikant wirksamer als placebo, um die symptomkontrolle aufrechtzuerhalten und den Rückfall der Schizophrenie zu verzögern. Nach einer Behandlung für eine akute episode für 6 Wochen und einer Stabilisierung für weitere 8 Wochen mit Palido (Dosen von 3 bis 15 mg einmal täglich) wurden die Patienten dann doppelblind randomisiert, um entweder mit Palido oder mit placebo fortzufahren, bis Sie einen Rückfall bei Schizophrenie-Symptomen erlebten. Die Studie wurde aus wirksamkeitsgründen frühzeitig abgebrochen, indem bei mit Palido behandelten Patienten im Vergleich zu placebo eine signifikant längere rezidivzeit gezeigt wurde (p=0.0053).

Schizoaffektive Störung

Die Wirksamkeit von Palido bei der akuten Behandlung von psychotischen oder manischen Symptomen einer schizoaffektiven Störung wurde in zwei placebokontrollierten 6-wöchigen Studien an nicht älteren Erwachsenen Probanden nachgewiesen. Eingeschriebene Probanden 1) erfüllten die DSM-IV-Kriterien für schizoaffektive Störungen, wie durch das Strukturierte Klinische Interview für DSM-IV-Störungen bestätigt, 2) hatten eine Positive und Negative Syndromsskala (PANSS) Gesamtpunktzahl von mindestens 60 und 3) hatten auffällige stimmungssymptome, wie durch einen score von mindestens 16 auf der Young Mania Rating Scale (YMRS) und/oder Hamilton Rating Scale 21 für Depressionen (HAM-D 21). Die population umfasste Probanden mit schizoaffektiven bipolaren und depressiven Typen. In einer dieser Studien wurde die Wirksamkeit bei 211 Probanden bewertet, die flexible Palido-Dosen (3-12 mg einmal täglich) erhielten). In der anderen Studie wurde die Wirksamkeit bei 203 Probanden bewertet, denen eine von zwei dosisstufen von Palido zugewiesen wurde: 6 mg mit der Option, auf 3 mg (n = 105) oder 12 mg mit der option, einmal täglich auf 9 mg (n = 98) zu reduzieren. Beide Studien umfassten Probanden, die Palido entweder als Monotherapie oder in Kombination mit stimmungsstabilisatoren und/oder Antidepressiva erhielten. Dosierung war am morgen ohne Rücksicht auf Mahlzeiten. Wirksamkeit wurde mit dem PANSS bewertet.

Die Palido-Gruppe in der Studie mit flexibler Dosis (dosiert zwischen 3 und 12 mg / Tag, mittlere modale Dosis von 8.6 mg/Tag) und die höhere dosisgruppe von Palido in der 2-Dosis-level-Studie (12 mg/Tag mit der Option, auf 9 mg/Tag zu reduzieren) waren jeweils placebo im PANSS nach 6 Wochen überlegen. In der unteren dosisgruppe der 2-dosisstufe-Studie (6 mg/Tag mit der Option, auf 3 mg/Tag zu reduzieren) Unterschied sich Palido nicht signifikant von placebo, wie vom PANSS gemessen. Nur wenige Probanden erhielten die 3-mg-Dosis in beiden Studien, und die Wirksamkeit dieser Dosis konnte nicht nachgewiesen werden. Statistisch überlegene Verbesserungen der manischen Symptome, gemessen anhand von YMRS (sekundäre wirksamkeitsskala) , wurden bei Patienten aus der flexiblen dosisstudie und der Palido-höheren Dosis in der zweiten Studie beobachtet.

Unter Berücksichtigung der Ergebnisse beider Studien (gepoolte Studiendaten) verbesserte Palido die psychotischen und manischen Symptome einer schizoaffektiven Störung am Endpunkt im Vergleich zu placebo, wenn Sie entweder als Monotherapie oder in Kombination mit stimmungsstabilisatoren und/oder Antidepressiva verabreicht wurden. Insgesamt war das Ausmaß der Wirkung in Bezug auf PANSS und YMRS, das bei der Monotherapie beobachtet wurde, jedoch größer als das bei gleichzeitigen Antidepressiva und/oder stimmungsstabilisatoren beobachtete. Darüber hinaus war Palido in der gepoolten population bei Patienten, die gleichzeitig stimmungsstabilisatoren und Antidepressiva erhielten, in Bezug auf die psychotischen Symptome nicht wirksam, aber diese population war gering (30 Responder in der paliperidon-Gruppe und 20 Responder in der placebo-Gruppe). Darüber hinaus war in der Studie SCA-3001 in der ITT-population die von PANSS gemessene Wirkung auf psychotische Symptome deutlich weniger ausgeprägt und erreichte keine statistische Signifikanz für Patienten, die gleichzeitig stimmungsstabilisatoren und/oder Antidepressiva erhielten. Eine Wirkung von Palido auf depressive Symptome wurde in diesen Studien nicht nachgewiesen, wurde jedoch in einer Langzeitstudie mit der langwirksamen injizierbaren Formulierung von paliperidon (weiter unten in diesem Abschnitt beschrieben) nachgewiesen).

Eine Untersuchung der bevölkerungsuntergruppen ergab keine Hinweise auf eine unterschiedliche Reaktionsfähigkeit auf der Grundlage von Geschlecht, Alter oder geografischer region. Es gab nicht genügend Daten, um differentielle Effekte basierend auf der Rasse zu untersuchen. Die Wirksamkeit wurde auch durch Berechnung des Ansprechens auf die Behandlung (definiert als Abnahme des PANSS-Gesamtpunkts > 30% und des CGI-C-Scores ≤ 2) als sekundärer Endpunkt bewertet.

In einer Langzeitstudie zur Beurteilung der Aufrechterhaltung der Wirkung war die langwirksame injizierbare Formulierung von paliperidon signifikant wirksamer als placebo, um die symptomkontrolle aufrechtzuerhalten und den Rückfall psychotischer, manischer und depressiver Symptome einer schizoaffektiven Störung zu verzögern. Nachdem die Patienten 13 Wochen lang erfolgreich wegen einer akuten psychotischen oder emotionalen episode behandelt und weitere 12 Wochen mit der langwirksamen injizierbaren Formulierung von paliperidon (Dosen von 50 bis 150 mg) stabilisiert worden waren, wurden Sie randomisiert zu einer 15-monatigen doppelblinden rückfallpräventionsperiode der Studie, um entweder die langwirksame injizierbare Formulierung von paliperidon oder placebo fortzusetzen, bis Sie einen Rückfall schizoaffektiver Symptome erlebten.. Die Studie zeigte eine signifikant längere rezidivzeit bei Patienten, die mit der langwirksamen injizierbaren Formulierung von paliperidon behandelt wurden, im Vergleich zu placebo (p<0.001).

Pädiatrische population

Die Europäische Arzneimittelagentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Palido in allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung zur Behandlung von schizoaffektiven Störungen vorzulegen.

die Wirksamkeit von Palido bei der Behandlung von Schizophrenie bei Jugendlichen zwischen 12 und 14 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Die Wirksamkeit von Palido bei Jugendlichen Probanden mit Schizophrenie (Palido N = 149, placebo N = 51) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 6-wöchigen Studie unter Verwendung eines gewichtsabhängigen behandlungsgruppendesigns mit fester Dosis über den Dosisbereich von 1 untersucht.5 mg/Tag bis 12 mg/Tag. Die Probanden waren 12-17 Jahre alt und erfüllten die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie. Wirksamkeit wurde mit PANSS bewertet. Diese Studie zeigte die Wirksamkeit von Palido der mitteldosisgruppe bei Jugendlichen mit Schizophrenie. Sekundäre von Dosis-Analyse zeigte die Wirksamkeit von 3 mg, 6 mg und 12 mg-Dosis einmal täglich gegeben.

Die Wirksamkeit von Palido über einen flexiblen Dosisbereich von 3 mg / Tag bis 9 mg / Tag bei Jugendlichen (12 Jahre und älter) mit Schizophrenie (Palido N = 112, aripiprazol N = 114) wurde ebenfalls in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie untersucht, die eine 8-wöchige doppelblinde akutphase und eine 18-wöchige doppelblinde Erhaltungsphase umfasste.. Die Veränderungen der PANSS - Gesamtwerte von der Grundlinie zu Woche 8 und Woche 26 waren zwischen Den palido-und aripiprazol-Behandlungsgruppen numerisch ähnlich. Darüber hinaus war der Unterschied im Prozentsatz der Patienten, die in Woche 26 eine Verbesserung des PANSS-Gesamtscores um > 20% zeigten, zwischen den beiden Behandlungsgruppen numerisch ähnlich.

Absorption et distribution

Le palmitate de palipéridone est le test palmitate de la palipéridone. En raison de sa solubilité dans l'eau extrêmement faible, le palmitat de palipéridone se dissout lentement après l'injection intramusculaire avant d'être hydrolysé en palipéridone et absorbé dans la circulation systémique. Après une dose intramusculaire unique, les concentrations plasmatiques de palipéridone augmentent progressivement jusqu'à des concentrations plasmatiques maximales dans un T médian_Max de 13 jours. La libération de l'ingrédient actif commence le premier jour et dure au moins 4 mois.

Après injection intramusculaire de doses uniques (25-150 mg) dans le muscle deltoïde, une moyenne de 28% plus élevée C_Max observé par rapport à l'injection dans le muscle fessier. Les deux injections intra-musculaires initiales de deltoïde de 150 mg au jour 1 et de 100 mg au jour 8 aident à atteindre rapidement les concentrations thérapeutiques. Le profil de libération et le schéma posologique du palido conduisent à des concentrations thérapeutiques persistantes. L'exposition totale à la palipéridone après l'administration de palido était proportionnelle à la dose sur une plage de doses de 25 à 150 mg et inférieure à la dose proportionnelle à C_Max pour des doses supérieures à 50 mg. Le rapport moyen à l'état d'équilibre: creux pour une dose de palido de 100 mg de fraude 1,8 après administration fessière et 2,2 après administration deltoïde. La demi-vie apparente moyenne de la palipéridone après administration de palido sur la plage de doses de 25 à 150 mg variait de 25 à 49 jours.

La biodisponibilité absolue du palmitate de palipéridone après administration de palido est de 100%.

Après administration de palmitat de palipéridone, les énantiomères (+) et (-) de la palipéridone s'interconvertissent, atteignent un rapport auc (+) à (-) d'environ 1,6 à 1,8.

La liaison aux protéines plasmatiques de la palipéridone racémique est de 74%.

Biotransformation et élimination

Une semaine après l'administration d'une dose orale unique de 1 mg ₁₄La C-palipéridone immédiatement libérée a excrété 59% de la dose inchangée dans l'urine, ce qui indique que la palipéridone n'est pas entièrement métabolisée dans le foie. Environ 80% de la radioactivité administrée a été récupérée dans l'urine et 11% dans les fèces. Quatre voies métaboliques ont été identifiées in vivo, dont aucun ne représentait plus de 6,5% de la dose: désalkylation, hydroxylation, déshydratation et clivage du benzisoxazole. Bien quein vitro - Des études suggérant un rôle pour le CYP2D6 et le CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone, il n'y a aucune preuve in vivo que ces isozymes jouent un rôle important dans le métabolisme de la palipéridone. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont montré aucune différence perceptible dans la clairance apparente de la palipéridone après l'administration de palipéridone orale entre les métaboliseurs extensifs et les métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6. in vitro Des études sur les microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibe pas de manière significative le métabolisme des médicaments métabolisés par les isocymes du cytochrome P450, y compris les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5.

in vitro Des études ont montré que la palipéridone est un substrat de la P-gp et un faible inhibiteur de la P-gp à des concentrations élevées. Il n'y en a pas in vivo - Les données antérieures et la pertinence clinique sont inconnues.

Injection de palmitat de palipéridone à action prolongée par rapport à la palipéridone retardée par voie orale

Palido est conçu pour délivrer de la palipéridone sur une période mensuelle, tandis que la palipéridone orale à libération prolongée est administrée quotidiennement. Le schéma d'initiation du palido (150 mg / 100 mg dans le muscle deltoïde au jour 1 / jour 8) a été développé afin d'atteindre rapidement les concentrations de palipéridone à l'état d'équilibre au début du traitement sans supplémentation orale.

Généralement, les taux plasmatiques d'initiation totale avec le palido se situaient dans la plage d'exposition observée avec 6 à 12 mg de palipéridone orale à libération prolongée. L'utilisation du schéma d'initiation au palido a permis aux patients de rester dans cette fenêtre d'exposition de 6 à 12 mg de palipéridone orale avec libération prolongée même les jours creux avant la dose (jours 8 et jour 36). En raison de la différence dans les profils pharmacocinétiques moyens entre les deux médicaments, la prudence est de mise lors de la comparaison directe de vos propriétés pharmacocinétiques.

dysfonctionnement hépatique

La palipéridone n'est pas largement métabolisée dans le foie. Bien que le palido n'ait pas été étudié chez les patients présentant une dysfonction hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée. Dans une étude sur la palipéridone orale chez des sujets présentant une dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh classe B), les concentrations plasmatiques de palipéridone libre étaient similaires à celles de volontaires sains. La palipéridone n'a pas été étudiée chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère.

Insuffisance rénale

La disposition d'une dose orale unique de comprimé de retard de 3 mg de palipéridone a été étudiée chez des patients présentant différents niveaux de fonction rénale. L'élimination de la palipéridone a diminué avec la diminution de la clairance estimée de la créatinine. La clairance totale de la palipéridone était en moyenne de 32% chez les patients légers atteints d'insuffisance rénale (CrCl = 50 à <80 ml / min) 64% en difficulté modérée (CrCl = 30 à <50 ml / min) et 71% en lourd (CrCl = 10 à <30 ml / min) Insuffisance rénale, correspondant à une augmentation moyenne de l'exposition (AUC_inf) de 1,5, 2,6 et 4,8 sujets par rapport aux volontaires sains. Une dose réduite est recommandée sur la base d'un nombre limité d'observations avec le palido chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et des simulations pharmacocinétiques.

Plus vieux

L'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucun signe de différences pharmacocinétiques liées à l'âge.

Indice de masse corporelle (IMC) / poids corporel

Les études pharmacocinétiques avec le palmitate de palipéridone ont montré des concentrations plasmatiques légèrement inférieures (10-20%) de palipéridone chez les patients en surpoids ou obèses par rapport aux patients de poids normal.

Course

Pharmacocinétique de population l'analyse des données d'études avec la palipéridone orale n'a montré aucun signe de différences raciales dans la pharmacocinétique de la palipéridone après l'administration de palido.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative entre les hommes et les femmes n'a été observée.

statut de fumeur

Basé sur in vitro - Etudes utilisant des enzymes hépatiques humaines, la palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2; Le tabagisme ne doit donc pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique de la palipéridone. L'effet du tabagisme sur la pharmacocinétique de la palipéridone n'a pas été étudié avec le palido. Une analyse de la population pharmacocinétique basée sur des données avec des comprimés retardés de palipéridone par voie orale a montré une exposition légèrement plus faible à la palipéridone chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. Il est peu probable que la différence soit cliniquement pertinente.

La pharmacocinétique de la palipéridone après administration de palido est proportionnelle à la dose dans la plage de doses disponible.

Absorption

Après une dose unique, le palido montre un taux de libération progressivement croissant, de sorte que les concentrations plasmatiques de palipéridone augmentent régulièrement environ 24 heures après l'administration et peuvent atteindre la concentration plasmatique maximale (Cmax). Avec la posologie quotidienne unique de palido, les concentrations à l'état d'équilibre de palipéridone sont atteintes dans les 4 à 5 jours suivant l'administration chez la plupart des sujets.

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Les propriétés de libération du palido conduisent à des fluctuations minimales du pic par rapport à celles observées avec la rispéridone à libération immédiate (indice de fluctuation 38% contre 125%).

La biodisponibilité orale absolue de la palipéridone après administration de palido est de 28% (IC à 90% de 23% -33%).

L'administration de comprimés à la palipéridone avec un repas standard riche en graisses / riches en calories augmente C_Max et aucun de palipéridone jusqu'à 50-60% par rapport à l'administration à jeun.

Distribution

La palipéridone est distribuée rapidement. Le volume de distribution apparent est de 487 L. la liaison aux protéines plasmatiques de la palipéridone est de 74%. Il se lie principalement à la glycoprotéine et à l'albumine de l'Î ± 1 acide.

Biotransformation et élimination

Une semaine après l'administration d'une dose orale unique de 1 mg ₁₄C-palipéridone immédiatement libérée, 59% de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans l'urine, ce qui indique que la palipéridone n'est pas entièrement métabolisée par le foie. Environ 80% de la radioactivité administrée a été récupérée dans l'urine et 11% dans les fèces. Quatre voies métaboliques ont été identifiées in vivo, dont aucun ne représentait plus de 6,5% de la dose: désalkylation, hydroxylation, déshydratation et clivage au benzisoxazole. Bien que in vitro - Des études suggérant un rôle pour le CYP2D6 et le CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone, il n'y a aucune preuve in vivo que ces isozymes jouent un rôle important dans le métabolisme de la palipéridone. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont montré aucune différence perceptible dans la clairance apparente de la palipéridone après l'administration de palido entre les métaboliseurs extensifs et les métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6. in vitro Des études sur les microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibe pas de manière significative le métabolisme des médicaments métabolisés par les isocymes du cytochrome P450, y compris les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP3A5. La demi-vie d'élimination terminale de la palipéridone est d'environ 23 heures.

in vitro Des études ont montré que la palipéridone est un substrat de la P-gp et un faible inhibiteur de la P-gp à des concentrations élevées. Il n'y en a pas in vivo - Les données antérieures et la pertinence clinique sont inconnues.

dysfonctionnement hépatique

La palipéridone n'est pas largement métabolisée dans le foie. Dans une étude chez des sujets présentant une dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh classe B), les concentrations plasmatiques de palipéridone libre étaient similaires à celles de volontaires sains. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Insuffisance rénale

L'élimination de la palipéridone a diminué avec la diminution de la fonction rénale. La clairance totale de la palipéridone était chez les patients atteints d'insuffisance rénale avec une légère (clairance de la créatinine [Cr Cl] = 50 à <80 ml / min), 64% chez les modérés (CrCl = 30 à <50 ml / min) et 71% chez les sévères (CrCl = <3). La demi-vie d'élimination terminale moyenne de la fraude à la palipéridone 24, 40 et 51 heures chez les patients présentant une légère, modérée ou. insuffisance rénale sévère par rapport à 23 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (CrCl> 80 ml / min).

Plus vieux

Les données d'une étude pharmacocinétique chez des sujets plus âgés (> 65 ans, n = 26) ont montré que la clairance apparente à l'état d'équilibre de la palipéridone après administration de palido était de 20% inférieure à celle des sujets adultes (18-45 ans, n = 28). Cependant, il n'y a eu aucun effet d'âge perceptible dans l'analyse pharmacocinétique de la population avec des sujets de schizophrénie après correction de la diminution liée à l'âge du CrCl.

Les jeunes

L'exposition systémique à la palipéridone chez les adolescents (15 ans et plus) était comparable à celle des adultes. Pesant chez les adolescents <51 kg, une exposition 23% plus élevée a été observée que chez les adolescents d'un poids> 51 kg. L'âge seul n'a pas affecté l'exposition à la palipéridone.

Course

L'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune preuve de différences raciales dans la pharmacocinétique de la palipéridone après l'administration de palido.

Sexe

La clairance apparente de la palipéridone après l'administration de palido est d'environ 19% plus faible chez les femmes que chez les hommes. Cette différence s'explique en grande partie par les différences de masse maigre et de clairance de la créatinine entre les hommes et les femmes.

statut de fumeur

Basé sur in vitro - Etudes utilisant des enzymes hépatiques humaines, la palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2; Le tabagisme ne doit donc pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique de la palipéridone. Une analyse pharmacocinétique de population a montré une exposition légèrement inférieure à la palipéridone chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. Cependant, il est peu probable que la différence soit cliniquement pertinente.

Des études de toxicité à doses répétées de palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire (formulation d'un mois) et de palipéridone administrée par voie orale chez le rat et le chien ont principalement montré des effets pharmacologiques tels que la sédation et des effets médiés par la prolactine sur les glandes mammaires et les organes génitaux. Chez les animaux traités par palmité de palipéridone, une réaction inflammatoire a été observée au site d'injection intramusculaire. Parfois, il y avait une formation d'abcès.

Dans les études de reproduction chez le rat avec de la rispéridone orale, qui est largement convertie en palipéridone chez le rat et l'homme, des effets indésirables sur le poids à la naissance et la survie de la progéniture ont été observés. Aucune embryotoxicité ou malformations n'a été observée après l'administration intramusculaire de palmitate de palipéridone à des rates gravides jusqu'à la dose la plus élevée (160 mg / kg / jour), soit 4,1 fois le niveau d'exposition chez l'homme à la dose maximale recommandée de 150 mg. D'autres dopaminantagonistes, lorsqu'ils sont administrés à des animaux gravides, ont un impact négatif sur l'apprentissage et le développement moteur de la progéniture.

Le palmitate de palipéridone et la palipéridone n'étaient pas génotoxiques. Des études de cancérogénicité orale avec la rispéridone chez le rat et la souris ont montré une augmentation des adénomes hypophysaires (souris), des adénomes pancréatiques endocriniens (rat) et des adénomes des glandes mammaires (les deux espèces). Le potentiel cancérogène du palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire a été étudié chez le rat. Il y a eu une augmentation statistiquement significative des adénocarcinomes mammaires chez les rats femelles à 10, 30 et 60 mg / kg / mois. Les rats mâles ont montré une augmentation statistiquement significative des adénomes mammaires et des carcinomes à 30 et 60 mg / kg / mois, soit 1,2 et 2,2 fois le niveau d'exposition à la dose maximale recommandée de 150 mg chez l'homme. Ces tumeurs peuvent être associées à un antagonisme prolongé de la dopamine D2 et à une hyperprolactinémie. La pertinence de ces résultats tumoraux chez les rongeurs pour le risque humain est inconnue.

Des études de toxicité répétées sur la palipéridone chez le rat et le chien ont principalement montré des effets pharmacologiques tels que la sédation et des effets médiés par la prolactine sur les glandes mammaires et les organes génitaux. La palipéridone n'était pas tératogène chez le rat et le lapin. Des études sur la reproduction de rats avec de la rispéridone, qui est largement convertie en palipéridone chez le rat et l'homme, ont montré une réduction du poids à la naissance et de la survie de la progéniture. D'autres dopaminantagonistes, lorsqu'ils sont administrés à des animaux gravides, ont un impact négatif sur l'apprentissage et le développement moteur de la progéniture. La palipéridone n'était pas génotoxique dans un certain nombre de tests. Des études de cancérogénicité orale avec la rispéridone chez le rat et la souris ont montré une augmentation des adénomes hypophysaires (souris), des adénomes pancréatiques endocriniens (rat) et des adénomes des glandes mammaires (les deux espèces). Ces tumeurs peuvent être associées à un antagonisme prolongé de la dopamine D2 et à une hyperprolactinémie. La pertinence de ces résultats tumoraux chez les rongeurs pour le risque humain est inconnue.

Dans une étude de toxicité juvénile de 7 semaines chez le rat, des doses orales de palipéridone jusqu'à 2,5 mg / kg / jour, correspondant à une exposition approximativement équivalente à une exposition clinique basée sur l'ASC, aucun effet sur la croissance, la maturation sexuelle et la capacité de reproduction n'a été observé. La palipéridone n'a pas affecté le développement neurohavioral chez l'homme à des doses allant jusqu'à 2,5 mg / kg / jour. Un effet sur l'apprentissage et la mémoire a été observé à 2,5 mg / kg / jour chez la femme. Cet effet n'a pas été observé après l'arrêt du traitement. Dans une étude de toxicité juvénile de 40 semaines chez des chiens présentant des rispéridondoses orales (qui sont largement converties en palipéridone) allant jusqu'à 5 mg / kg / jour, des effets sur la maturation sexuelle, la longue croissance osseuse et la densité fémurminérale ont été observés 3 fois l'exposition clinique basée sur l'ASC .

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Sans objet

les produits ou déchets inutilisés doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Aucune exigence d'élimination particulière.