Orap 1%

ORAP® (pimozide) comprimés à 1 mg sont des comprimés blancs, ovales et sécables, gravés "ORAP 1". Ils sont disponibles en bouteilles de 100 (NDC 57844-151-01).

ORAP® (pimozide) comprimés à 2 mg sont des comprimés blancs, ovales et sécables, gravés «LEMMON» d'un côté et «ORAP 2» de l'autre. Ils sont disponibles en bouteilles de 100 (NDC 57844-187-01).

Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) .

Distribuer dans un récipient étanche et résistant à la lumière tel que défini dans le recueil officiel.

Pharmacien: Dispense en récipient à l'épreuve des enfants.

Fabriqué pour: Gate Pharmaceuticals, Div. de Teva Pharmaceuticals USA Sellersville , PA 18960. Fabriqué par: Teva Pharmaceuticals USA, Sellersville, PA 18960. Rév. Août 2011

ORAP (pimozide) est indiqué pour la suppression des tics moteurs et phoniques les patients atteints du trouble de Tourette qui n'ont pas répondu de manière satisfaisante au traitement standard. ORAP n'est pas destiné à traiter le premier choix ni est-il destiné au traitement de tics qui sont simplement ennuyeux ou cosmétiquement gênant. ORAP doit être réservé pour une utilisation chez les patients atteints de troubles de Tourette dont le développement et / ou la fonction de la vie quotidienne sont gravement compromis par le présence de tics moteurs et phoniques.

Les preuves à l'appui de l'approbation du pimozide pour une utilisation dans le trouble de Tourette étaient obtenu dans deux investigations cliniques contrôlées qui ont recruté des patients entre les deux les âges de 8 et 53 ans. La plupart des sujets des deux essais avaient 12 ans ou plus.

Général

La suppression des tics par ORAP nécessite une introduction lente et progressive le médicament. La dose du patient doit être soigneusement ajustée au point où le la suppression des tics et le soulagement accordé sont contrebalancés par le fâcheux effets secondaires du médicament.

Un ECG doit être effectué au départ et périodiquement par la suite, en particulier pendant la période d'ajustement de la dose (voir AVERTISSEMENTS et PRÉCAUTIONS – Laboratoire Tests). Des tentatives périodiques doivent être faites pour réduire la posologie d'ORAP voir si les tics persistent ou non au niveau et à l'étendue identifiés pour la première fois. Dans tente de réduire la posologie de l'ORAP, il convient de tenir compte du possibilité que des augmentations de l'intensité et de la fréquence tic puissent représenter un transitoire phénomène lié au sevrage plutôt qu'un retour des symptômes de la maladie. Plus précisément, une à deux semaines devraient s'écouler avant de conclure qu'une augmentation dans les manifestations tic est plutôt fonction du syndrome sous-jacent de la maladie qu'une réponse au retrait de drogue. Un retrait progressif est recommandé dans tous Cas.

Enfants

Données fiables sur la réponse à la dose pour les effets de l'ORAP (pimozide) sur la manifestation tic chez Tourette's Disorder, les patients de moins de douze ans ne sont pas disponibles.

Le traitement doit être initié à une dose de 0,05 mg / kg de préférence prise une fois au coucher. La dose peut être augmentée tous les trois jours jusqu'à un maximum de 0,2 mg / kg ne pas dépasser 10 mg / jour.

À des doses supérieures à 0,05 mg / kg / jour, le génotypage du CYP 2D6 doit être effectué. En pauvre Les métaboliseurs du CYP 2D6, les doses d'ORAP ne doivent pas dépasser 0,05 mg / kg / jour et les doses ne doit pas être augmenté avant 14 jours (voir PRÉCAUTIONS " Pharmacogénomique).

Adultes

En général, le traitement par ORAP doit être initié avec une dose de 1 à 2 mg un jour en doses fractionnées. La dose peut être augmentée par la suite tous les deux jours. La plupart des patients sont maintenus à moins de 0,2 mg / kg / jour, ou 10 mg / jour, selon la première éventualité est moins. Des doses supérieures à 0,2 mg / kg / jour ou 10 mg / jour ne sont pas recommandées.

À des doses supérieures à 4 mg / jour, le génotypage du CYP 2D6 doit être effectué. En CYP pauvre Les métaboliseurs 2D6, les doses d'ORAP ne doivent pas dépasser 4 mg / jour et les doses ne doivent pas être augmentée avant 14 jours (voir PRÉCAUTIONS " Pharmacogénomique).

Pharmacologie animale

Une étude chronique chez le chien a indiqué que le pimozide provoquait une hyperplasie gingivale administré pendant plusieurs mois à environ 5 fois le maximum recommandé dose humaine. Cette condition était réversible après le retrait.

1. ORAP (pimozide) est contre-indiqué dans le traitement des tics ou tics simples autres que ceux associés au trouble de Tourette.
2. ORAP ne doit pas être utilisé chez les patients prenant des médicaments qui peuvent eux-mêmes en être la cause tics moteurs et phoniques (par ex., pémoline, méthylphénidate et amphétamines) jusqu'à ces patients ont été retirés de ces médicaments pour déterminer si ou pas les médicaments, plutôt que le trouble de Tourette, sont responsables des tics.
3. Parce que l'ORAP prolonge l'intervalle QT de l'électrocardiogramme, il est contre-indiqué chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital, les patients ayant des antécédents cardiaques arythmies, patients prenant d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT de l'électrocardiogramme ou les patients atteints d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie connues (voir aussi PRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES).
4. ORAP est contre-indiqué chez les patients atteints d'un système nerveux central toxique sévère dépression ou états comateux de toute cause.
5. ORAP est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité. Comme c'est on ne sait pas s'il existe une sensibilité croisée chez les antipsychotiques, le pimozide doit être utilisé avec la prudence appropriée chez les patients qui ont démontré hypersensibilité à d'autres antipsychotiques.
6. Les arythmies ventriculaires ont rarement été associées à l'utilisation du macrolide antibiotiques chez les patients avec des intervalles QT prolongés, comme cela pourrait être produit par ORAP. Plus précisément, deux décès soudains ont été signalés lors de la clarithromycine a été ajouté au traitement continu au pimozide. De plus, certaines preuves suggèrent ce pimozide est métabolisé en partie par le système enzymatique cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4). Les antibiotiques macrolides sont des inhibiteurs du CYP 3A4, et pourraient donc pourrait entraver le métabolisme du pimozide. Pour ces raisons, ORAP est contre-indiqué chez les patients recevant les antibiotiques macrolides clarithromycine, érythromycine, azithromycine, dirithromycine et troléandomycine.
7. L'utilisation concomitante chez les patients prenant Celexa ou Lexapro est contre-indiquée (voirPRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES - Pimozide et Celexa).
8. Des études cliniques sur l'interaction médicamenteuse ont démontré que le pimozide l'est également métabolisé par le CYP 2D6. Utilisation concomitante d'ORAP avec la paroxétine et autres de forts inhibiteurs du CYP 2D6 sont contre-indiqués (voirPRÉCAUTIONS: MÉDICAMENT INTERACTIONS).
9. L'utilisation concomitante de pimozide chez les patients prenant de la sertraline est contre-indiquée (VoirPRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES).

Parce que les agents antifongiques azolés sont également des inhibiteurs des enzymes CYP 3A4 et peut donc également altérer le métabolisme du pimozide, ORAP est contre-indiqué patients recevant les agents antifongiques azolés itraconazole et kétoconazole.

De même, les médicaments inhibiteurs de protéase sont également des inhibiteurs du CYP 3A4, et donc ORAP est contre-indiqué chez les patients recevant des inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir saquinovir, indinavir et nelfinavir. (VoirPRÉCAUTIONS: INTERACTIONS DE DROGUES.)

La néfazodone est un puissant inhibiteur du CYP 3A4 et son utilisation concomitante avec ORAP est également contre-indiqué.

D'autres médicaments qui sont des inhibiteurs relativement moins puissants du CYP 3A4 devraient également être évité, compte tenu des risques: par ex. zileuton, fluvoxamine.

AVERTISSEMENTS

L'utilisation d'ORAP (pimozide) dans le traitement du trouble de Tourette implique différentes considérations de risque / bénéfice que lorsque des antipsychotiques sont utilisés pour traiter d'autres conditions. Par conséquent, une décision d'utiliser l'ORAP devrait prendre en tenant compte des éléments suivants (voir également INFORMATIONS PATIENTES).

Dyskinésie tardive

Syndrome consistant en une dyskinésie potentiellement irréversible, involontaire des mouvements peuvent se développer chez les patients traités par des antipsychotiques. Bien que la prévalence du syndrome semble être la plus élevée chez les personnes âgées, en particulier les femmes âgées, il est impossible de s'appuyer sur des estimations de prévalence pour prédire au début du traitement antipsychotique, que les patients sont susceptibles de développer le syndrome. Que les produits antipsychotiques diffèrent dans leur potentiel provoquer une dyskinésie tardive est inconnue.

Le risque de développer une dyskinésie tardive et la probabilité qu'elle le fasse devenir irréversible augmenterait à mesure que la durée du traitement et la dose cumulée totale d'antipsychotiques administrés au patient augmenter. Cependant, le syndrome peut se développer, bien que beaucoup moins fréquemment, après périodes de traitement relativement brèves à faibles doses.

Il n'y a cependant pas de traitement connu pour les cas établis de dyskinésie tardive le syndrome peut remettre, partiellement ou complètement, un traitement antipsychotique est retiré. Cependant, le traitement antipsychotique lui-même peut supprimer (ou partiellement supprimer) les signes et symptômes du syndrome et peut ainsi masquer le processus sous-jacent. L'effet que la suppression symptomatique a sur le l'évolution à long terme du syndrome est inconnue.

Compte tenu de ces considérations, les antipsychotiques doivent être prescrits d'une manière qui est le plus susceptible de minimiser la survenue d'une dyskinésie tardive. Chronique le traitement antipsychotique doit généralement être réservé aux patients qui souffrent d'une maladie chronique qui, 1) est connue pour répondre aux antipsychotiques , et, 2) pour qui alternative, tout aussi efficace, mais potentiellement moins nocif les traitements ne sont pas disponibles ou appropriés. Chez les patients qui ont besoin d'une chronique traitement, la plus petite dose et la durée de traitement la plus courte une réponse clinique satisfaisante doit être recherchée. La nécessité de poursuivre le traitement devrait être réévalué périodiquement.

Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sous antipsychotique, l'arrêt du médicament doit être envisagé. Cependant, certains patients peuvent avoir besoin traitement malgré la présence du syndrome.

(Pour plus d'informations sur la description de la dyskinésie tardive et son détection clinique, veuillez vous référer à RÉACTIONS PUBLICITAIRES et PRÉCAUTIONS -Informations pour les patients.)

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Un complexe de symptômes potentiellement mortels parfois appelé malin neuroleptique Un syndrome (NMS) a été signalé en association avec des antipsychotiques. Clinique les manifestations du SMN sont l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l'état mental altéré (y compris les signes catatoniques) et les signes d'instabilité autonome (irrégulière pouls ou pression artérielle, tachycardie, diaphorèse et dysrythmies cardiaques). Des signes supplémentaires peuvent inclure une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë.

L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. Dans en arrivant à un diagnostic, il est important d'identifier les cas où la clinique la présentation comprend les deux maladies médicales graves (par ex., pneumonie, systémique infection, etc.) et signes extrapyramidaux non traités ou insuffisamment traités et symptômes (EPS). Autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel inclure la toxicité anticholinergique centrale, les accidents vasculaires cérébraux, la fièvre médicamenteuse et primaire pathologie du système nerveux central (SNC).

La gestion du SMN devrait inclure 1) l'arrêt immédiat des antipsychotiques médicaments et autres médicaments non essentiels à la thérapie concomitante, 2) symptomatique intensif traitement et surveillance médicale, et 3) traitement de toute gravité concomitante problèmes médicaux pour lesquels des traitements spécifiques sont disponibles. Il n'y a pas de général accord sur des schémas thérapeutiques pharmacologiques spécifiques pour les personnes non compliquées NMS .

Si un patient nécessite un traitement antipsychotique après récupération du SMN, la réintroduction potentielle de la pharmacothérapie doit être soigneusement envisagée. Le patient doit être étroitement surveillé, car les récidives de SMN l'ont été signalé.

Une hyperpyrexie, non associée au complexe de symptômes ci-dessus, a été rapportée avec d'autres antipsychotiques.

Autre

Des décès soudains et inattendus se sont produits dans des études expérimentales des conditions autre que le trouble de Tourette. Ces décès sont survenus pendant que les patients recevaient doses de 1 mg par kg. Un mécanisme possible pour ces décès est une prolongation de l'intervalle QT prédisposant les patients à une arythmie ventriculaire. Un électrocardiogramme doit être effectué avant le début du traitement par ORAP et périodiquement par la suite, en particulier pendant la période d'ajustement de la dose.

ORAP peut avoir un potentiel tumorigène. Basé sur des études menées chez la souris , on sait que le pimozide peut produire une augmentation liée à la dose des tumeurs hypophysaires. La pleine signification de cette constatation n'est pas connue, mais doit être prise en compte considération dans les décisions du médecin et du patient d'utiliser ce médicament. Cette constatation doit être particulièrement prise en compte lorsque le patient est jeune et une utilisation chronique du pimozide est prévue (voir PRÉCAUTIONS -Cancérogenèse, Mutagenèse, altération de la fertilité).

PRÉCAUTIONS

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Effet de classe: Dans l'expérience des essais cliniques et / ou post-commercialisation, événements de leucopénie / neutropénie et d'agranulocytose ont été rapportés temporellement liés aux agents antipsychotiques.

Les facteurs de risque possibles de leucopénie / neutropénie comprennent un blanc bas préexistant nombre de cellules sanguines (WBC) et antécédents de leucopénie / neutropénie induite par le médicament. Les patients avec des antécédents de faible WBC cliniquement significatif ou de leucopénie / neutropénie induite par un médicament devrait faire surveiller fréquemment leur numération formule sanguine complète (CBC) pendant la les premiers mois de traitement et l'arrêt de l'ORAP doivent être envisagés au premier signe d'une baisse cliniquement significative de la WBC en l'absence d'autres facteurs causaux.

Les patients atteints de neutropénie cliniquement significative doivent être étroitement surveillés pour la fièvre ou d'autres symptômes ou signes d'infection et traités rapidement si tel est le cas des symptômes ou des signes surviennent. Patients atteints de neutropénie sévère (neutrophile absolu compte <1000 / mm³) doit interrompre ORAP et faire suivre son WBC jusqu'à la récupération.

Général

ORAP (pimozide) peut altérer les capacités mentales et / ou physiques requises l'exécution de tâches potentiellement dangereuses, telles que la conduite d'une voiture ou le fonctionnement machines, en particulier pendant les premiers jours de thérapie.

ORAP produit des effets secondaires anticholinergiques et doit être utilisé avec prudence chez les personnes dont les conditions peuvent être aggravées par une activité anticholinergique.

ORAP doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique ou fonction rénale, car elle est métabolisée par le foie et excrétée par le reins.

Les antipsychotiques doivent être administrés avec prudence aux patients recevant de l'anticonvulsivant médicaments, avec des antécédents de convulsions ou avec des anomalies EEG, car ils peut abaisser le seuil convulsif. Si indiqué, un traitement anticonvulsivant adéquat doit être maintenu en concomitance.

Tests de laboratoire

Un ECG doit être effectué au départ et périodiquement par la suite tout au long du période d'ajustement de la dose. Toute indication de prolongation de l'intervalle QTc au-delà une limite absolue de 0,47 seconde (enfants) ou 0,52 seconde (adultes), ou plus à 25% au-dessus de la ligne de base d'origine du patient doit être considérée comme une base pour arrêter une nouvelle augmentation de dose (voir CONTRAINDICATIONS) et compte tenu une dose plus faible.

Depuis l'hypokaliémie a été associée à des arythmies ventriculaires, le potassium l'insuffisance, secondaire aux diurétiques, à la diarrhée ou à toute autre cause, doit être corrigée avant le début du traitement par ORAP et maintien d'un potassium normal pendant le traitement.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité ont été menées chez la souris et le rat. Chez la souris, le pimozide provoque une augmentation liée à la dose des tumeurs hypophysaires et mammaires.

Lorsque les souris ont été traitées jusqu'à 18 mois avec du pimozide, l'hypophyse change développé chez les femmes uniquement. Ces changements ont été caractérisés comme une hyperplasie à doses se rapprochant de la dose humaine et de l'adénome à des doses d'une quinzaine de fois la dose humaine maximale recommandée en mg par kg. Le mécanisme pour le l'induction de tumeurs hypophysaires chez la souris n'est pas connue.

Les tumeurs des glandes mammaires chez les souris femelles ont également augmenté, mais ces tumeurs le sont attendu chez les rongeurs traités avec des antipsychotiques qui élèvent la prolactine niveaux. L'administration chronique d'un antipsychotique provoque également une augmentation de la prolactine niveaux chez l'homme. Les expériences de culture tissulaire indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humains dépendent de la prolactine in vitro , un facteur de importance potentielle si la prescription de ces médicaments est envisagée dans un patiente atteinte d'un cancer du sein précédemment détecté. Bien que des perturbations telles comme la galactorrhée, l'aménorrhée, la gynécomastie et l'impuissance ont été rapportées avec des antipsychotiques, la signification clinique d'une prolactine sérique élevée les niveaux sont inconnus pour la plupart des patients. Ni études cliniques ni épidémiologiques des études menées à ce jour ont montré une association entre l'administration chronique de ces médicaments et tumorigénèse mammaire. Les preuves disponibles, cependant, le sont considéré comme trop limité pour être concluant pour le moment.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez le rat, les animaux ont reçu jusqu'à 50 fois la dose humaine maximale recommandée. Aucune incidence accrue de tumeurs globales ou des tumeurs à n'importe quel site ont été observées dans l'un ou l'autre des rapports sexuels. En raison du nombre limité des animaux ayant survécu à cette étude, la signification de ces résultats n'est pas claire.

Le pimozide n'a pas eu d'activité mutagène dans le test d'Ames avec quatre bactéries souches d'essai, dans le test létal dominant de la souris ou dans le test du micronoyau chez le rat.

Les études de reproduction chez l'animal n'étaient pas suffisantes pour évaluer tous les aspects de fertilité. Néanmoins, les rats femelles administrés au pimozide avaient un œstrus prolongé cycles, un effet également produit par d'autres antipsychotiques.

Grossesse

Catégorie C. Études de reproduction réalisées chez le rat et le lapin à l'oral des doses allant jusqu'à 8 fois la dose humaine maximale n'ont pas révélé de preuve de tératogénicité. Chez le rat, cependant, ce multiple de la dose humaine a entraîné une diminution des grossesses et dans le développement retardé des fœtus. On pense que ces effets sont en raison d'une inhibition ou d'un retard d'implantation qui est également observé chez les rongeurs administré d'autres antipsychotiques. Chez le lapin, toxicité maternelle, mortalité , diminution de la prise de poids et embryotoxicité, y compris l'augmentation des résorptions, l'ont été lié à la dose. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, le pimozide ne doit être administré à une femme enceinte que si le les avantages potentiels du traitement l'emportent clairement sur les risques potentiels.

Effets non tératogènes

Néonates exposés à des antipsychotiques, au cours du troisième trimestre de la grossesse sont à risque de symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage après l'accouchement. Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence ont été signalés détresse respiratoire et troubles de l'alimentation chez ces nouveau-nés. Ces complications ont une gravité variée; alors que dans certains cas les symptômes ont été auto-limités, dans d'autres cas, les nouveau-nés ont eu besoin d'un soutien d'unité de soins intensifs et se sont prolongés hospitalisation.

ORAP ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel le justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et livraison

Ce médicament n'a aucune utilisation reconnue dans le travail ou l'accouchement.

Mères infirmières

On ne sait pas si le pimozide est excrété dans le lait maternel. Parce que beaucoup de drogues sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de tumorigénicité et effets cardiovasculaires inconnus chez le nourrisson, il convient de décider si d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.

Utilisation pédiatrique

Bien que le trouble de Tourette ait le plus souvent son apparition entre 2 ans et 15 ans, des informations sur l'utilisation et l'efficacité de l'ORAP chez les patients de moins de 12 ans est limité. Une étude ouverte de 24 semaines sur 36 enfants entre les deux les âges de 2 et 12 ans ont démontré que le pimozide a un profil de sécurité similaire dans ce groupe d'âge comme chez les patients plus âgés et il n'y avait aucun résultat de sécurité empêcherait son utilisation dans ce groupe d'âge.

Parce que son utilisation et sa sécurité n'ont pas été évaluées dans d'autres troubles infantiles ORAP n'est pas recommandé pour une utilisation dans une condition autre que le trouble de Tourette.

EFFETS CÔTÉ

Général

Réactions extrapyramidales

Réactions neuromusculaires (extrapyramidales) pendant l'administration d'ORAP® (pimozide) ont été fréquemment rapportés, souvent au cours des premiers jours de traitement. Chez la plupart des patients, ces réactions impliquaient des symptômes de type Parkinson qui, une fois observés pour la première fois, étaient généralement légers à modérément sévères et généralement réversible.

Autres types de réactions neuromusculaires (agitation motrice, dystonie, akathisie , hyperréflexie, opisthotonos, crises oculogyriques) ont été beaucoup moins signalés fréquemment. Des réactions extrapyramidales sévères se sont produites à relativement faibles doses. Généralement l'apparition et la gravité de la plupart des symptômes extrapyramidaux sont liés à la dose car ils se produisent à des doses relativement élevées et ont été montrés disparaître ou devenir moins sévère lorsque la dose est réduite. Administration des antiparkinsoniens tels que le mésylate de benztropine ou le chlorhydrate de trihexyphénidyle peut être nécessaire pour contrôler ces réactions. Il convient de noter que persistant des réactions extrapyramidales ont été rapportées et que le médicament pourrait devoir l'être abandonné dans de tels cas.

Retrait des signes neurologiques émergents

Généralement, les patients recevant un traitement à court terme ne rencontrent aucun problème arrêt brutal des antipsychotiques.

Cependant, certains patients sous traitement d'entretien présentent une dyskinésie transitoire signes après un retrait brutal. Dans certains de ces cas, les mouvements dyskinésiques ne se distinguent pas du syndrome décrit ci-dessous sous «Tardive» Dyskinésie »sauf pour la durée. On ne sait pas si le retrait progressif des antipsychotiques réduiront le taux d'occurrence du sevrage émergent signes neurologiques, mais jusqu'à ce que de nouvelles preuves deviennent disponibles, cela semble raisonnable pour retirer progressivement l'utilisation de l'ORAP

Dyskinésie tardive

ORAP peut être associé à des dyskinésies persistantes. Dyskinésie tardive, syndrome consistant en des mouvements dyskinésiques potentiellement irréversibles, involontaires, peuvent apparaître chez certains patients sous traitement à long terme ou peut survenir après un traitement médicamenteux a été abandonné. Le risque semble être plus élevé chez les patients âgés thérapie à haute dose, en particulier les femmes. Les symptômes sont persistants et dans certains les patients semblent irréversibles. Le syndrome est caractérisé par un rythme involontaire mouvements de la langue, du visage, de la bouche ou de la mâchoire (par ex., saillie de langue, bouffée de joues, plissement de la bouche, mouvements de mastication). Parfois, ceux-ci peuvent être accompagnés par des mouvements involontaires des extrémités et du tronc.

Il n'y a pas de traitement efficace connu pour la dyskinésie tardive; antiparkinson les agents ne soulagent généralement pas les symptômes de ce syndrome. C'est suggéré que tous les agents antipsychotiques soient arrêtés si ces symptômes apparaissent. Devrait il faut rétablir le traitement ou augmenter la posologie de l'agent ou passez à un autre agent antipsychotique, ce syndrome peut être masqué.

Il a été signalé qu'un mouvement vermiculaire fin de la langue peut être un signe précoce de dyskinésie tardive et si le médicament est arrêté à ce moment-là le syndrome peut ne pas se développer.

Changements électrocardiographiques

Des changements électrocardiographiques ont été observés dans les essais cliniques de l'ORAP dans le trouble et la schizophrénie de Tourette. Ceux-ci ont inclus une prolongation de l'intervalle QT, l'aplatissement, la encoche et l'inversion de l'onde T et l'apparence des vagues U. Des morts soudaines et inattendues et des crises de grand mal se sont produites à doses supérieures à 20 mg / jour.

Syndrome malin des neuroleptiques

Un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été signalé avec ORAP. (Voir AVERTISSEMENTS pour plus d'informations sur le NMS.)

Hyperpyrexie

Une hyperpyrexie a été rapportée avec d'autres antipsychotiques.

Essais cliniques

La tabulation d'effets indésirables suivante est dérivée de 20 patients dans a Essai clinique contrôlé par placebo de 6 semaines de l'ORAP dans le trouble de Tourette.

La tabulation d'événements indésirables suivante est dérivée de 36 enfants (2 ans) à 12) dans un essai ouvert de 24 semaines de l'ORAP dans le trouble de Tourette.

Parce que l'expérience clinique expérimentale avec ORAP dans le trouble de Tourette est limité, des effets indésirables peu fréquents peuvent ne pas avoir été détectés. Le médecin devrait considérer que d'autres effets indésirables associés aux antipsychotiques peut se produire.

Autres effets indésirables

En plus des effets indésirables énumérés ci-dessus, ceux énumérés ci-dessous l'ont fait a été signalé dans des essais cliniques américains sur ORAP dans des conditions autres que celles de Tourette Trouble.

Corps dans son ensemble : Asthénie, douleur thoracique, œdème périorbitaire

Cardiovasculaire / respiratoire: Hypotension orthostatique, hypotension, hypertension, tachycardie, palpitations

Gastro-intestinal: Augmentation de la salivation, nausées, vomissements, anorexie , Détresse GI

Endocrinien: Perte de libido

Métabolique / Nutritionnel: Prise de poids, perte de poids

Système nerveux central: Vertiges, tremblements, parkinsonisme, évanouissement, dyskinésie

Psychiatrique: Excitation

Peau: Éruption cutanée, transpiration, irritation cutanée

Sens spéciaux: Vision floue, cataractes

Urogénital: Nocturie, fréquence urinaire

Rapports post-commercialisation

Les expériences suivantes ont été décrites dans des rapports spontanés post-commercialisation. Ces rapports ne fournissent pas suffisamment d'informations pour établir un lien de causalité clair relation avec l'utilisation d'ORAP .

Gastro-intestinal: Hyperplasie gingivale chez un patient

Hématologique: Anémie hémolytique

Métabolique / Nutritionnel: Hyponatrémie

Autre: Saisie

INTERACTIONS DE DROGUES

Parce que ORAP prolonge l'intervalle QT de l'électrocardiogramme, un additif un effet sur l'intervalle QT serait prévu s'il était administré avec d'autres médicaments tels que les phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques ou les agents antiarythmiques qui prolongent l'intervalle QT. En conséquence, le pimozide ne doit pas être administré avec dofétilide, sotalol, quinidine, autres anti-arythmiques de classe Ia et III, mésoridazine, thioridazine, chlorpromazine, dropéridol, sparfloxacine, gatifloxacine, moxifloxacine , halofantrine, méfloquine, pentamidine, trioxyde d'arsenic, acétate de lévométhadyle, mésylate de dolasétron, probucol, tacrolimus, ziprasidone ou d'autres médicaments qui ont démontré l'allongement de l'intervalle QT comme l'un de leurs effets pharmacodynamiques. Aussi, l'utilisation d'antibiotiques macrolides chez les patients avec des intervalles de QT prolongés a rarement associé à des arythmies ventriculaires. Une telle administration concomitante ne doit pas être entrepris (voir CONTRAINDICATIONS).

L'ORAP étant partiellement métabolisé via le CYP 3A4, il ne doit pas être administré en concomitance avec les inhibiteurs de ce système métabolique, tels que les antifongiques azolés agents et médicaments inhibiteurs de protéase (voir CONTRAINDICATIONS).

Pimozide et Celexa: Dans une étude contrôlée, une dose unique de pimozide 2 mg co-administré avec le citalopram racémique 40 mg administré une fois par jour pendant 11 jours était associé à une augmentation moyenne des valeurs QTc d'environ 10 ms par rapport à pimozide donné seul. Le citalopram racémique n'a pas modifié l'ASC ou la Cmax moyenne de pimozide. Le mécanisme de cette interaction pharmacodynamique n'est pas connu. L'utilisation concomitante de pimozide et de Celexa ou Lexapro est contre-indiquée (voir CONTRAINDICATIONS).

Inhibiteurs du CYP 2D6: Chez les sujets sains, co-administration de pimozide 2 mg (dose unique) et paroxétine 60 mg ont entraîné une augmentation de 151% de l'ASC du pimozide et une augmentation de 62% de la Cmax du pimozide par rapport au pimozide administré seul. L'augmentation de l'ASC et de la Cmax du pimozide est liée aux propriétés inhibitrices du CYP 2D6 de paroxétine. Utilisation concomitante de pimozide et de paroxétine ou d'autres CYP forts Les inhibiteurs de 2D6 sont contre-indiqués (voir CONTRAINDICATIONS). Comme CYP 1A2 peut également contribuer au métabolisme de l'ORAP, les prescripteurs doivent en être conscients le potentiel théorique des interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs de cet enzyme système.

ORAP peut être capable de potentialiser les dépresseurs du SNC, y compris les analgésiques sédatifs, anxiolytiques et alcool.

De rares rapports de cas ont suggéré des effets additifs possibles du pimozide et fluoxétine conduisant à la bradycardie.

L'administration concomitante de pimozide et de sertraline doit être contre-indiquée (Voir CONTRAINDICATIONS).

Pharmacogénomique

Individus présentant des variations génétiques entraînant un mauvais métabolisme du CYP 2D6 (environ 5 à 10% de la population) présentent des concentrations de pimozide plus élevées que étendues Métaboliseurs du CYP 2D6. Les concentrations observées dans les métaboliseurs du CYP 2D6 médiocres sont similaires à ceux observés avec de forts inhibiteurs du CYP 2D6 tels que la paroxétine. Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations de pimozide à l'état d'équilibre devrait être plus long (environ 2 semaines) dans les métaboliseurs du CYP 2D6 pauvres en raison de la prolongation demi-vie. Des stratégies posologiques alternatives sont recommandées chez les patients qui le sont métaboliseurs du CYP 2D6 génétiquement pauvres (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION).

Interaction avec la nourriture

Les patients doivent éviter le jus de pamplemousse car il peut inhiber le métabolisme de pimozide par CYP 3A4.

Catégorie C. Études de reproduction réalisées chez le rat et le lapin à l'oral des doses allant jusqu'à 8 fois la dose humaine maximale n'ont pas révélé de preuve de tératogénicité. Chez le rat, cependant, ce multiple de la dose humaine a entraîné une diminution des grossesses et dans le développement retardé des fœtus. On pense que ces effets sont en raison d'une inhibition ou d'un retard d'implantation qui est également observé chez les rongeurs administré d'autres antipsychotiques. Chez le lapin, toxicité maternelle, mortalité , diminution de la prise de poids et embryotoxicité, y compris l'augmentation des résorptions, l'ont été lié à la dose. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, le pimozide ne doit être administré à une femme enceinte que si le les avantages potentiels du traitement l'emportent clairement sur les risques potentiels.

Effets non tératogènes

Néonates exposés à des antipsychotiques, au cours du troisième trimestre de la grossesse sont à risque de symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage après l'accouchement. Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence ont été signalés détresse respiratoire et troubles de l'alimentation chez ces nouveau-nés. Ces complications ont une gravité variée; alors que dans certains cas les symptômes ont été auto-limités, dans d'autres cas, les nouveau-nés ont eu besoin d'un soutien d'unité de soins intensifs et se sont prolongés hospitalisation.

ORAP ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel le justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Général

Réactions extrapyramidales

Réactions neuromusculaires (extrapyramidales) pendant l'administration d'ORAP® (pimozide) ont été fréquemment rapportés, souvent au cours des premiers jours de traitement. Chez la plupart des patients, ces réactions impliquaient des symptômes de type Parkinson qui, une fois observés pour la première fois, étaient généralement légers à modérément sévères et généralement réversible.

Autres types de réactions neuromusculaires (agitation motrice, dystonie, akathisie , hyperréflexie, opisthotonos, crises oculogyriques) ont été beaucoup moins signalés fréquemment. Des réactions extrapyramidales sévères se sont produites à relativement faibles doses. Généralement l'apparition et la gravité de la plupart des symptômes extrapyramidaux sont liés à la dose car ils se produisent à des doses relativement élevées et ont été montrés disparaître ou devenir moins sévère lorsque la dose est réduite. Administration des antiparkinsoniens tels que le mésylate de benztropine ou le chlorhydrate de trihexyphénidyle peut être nécessaire pour contrôler ces réactions. Il convient de noter que persistant des réactions extrapyramidales ont été rapportées et que le médicament pourrait devoir l'être abandonné dans de tels cas.

Retrait des signes neurologiques émergents

Généralement, les patients recevant un traitement à court terme ne rencontrent aucun problème arrêt brutal des antipsychotiques.

Cependant, certains patients sous traitement d'entretien présentent une dyskinésie transitoire signes après un retrait brutal. Dans certains de ces cas, les mouvements dyskinésiques ne se distinguent pas du syndrome décrit ci-dessous sous «Tardive» Dyskinésie »sauf pour la durée. On ne sait pas si le retrait progressif des antipsychotiques réduiront le taux d'occurrence du sevrage émergent signes neurologiques, mais jusqu'à ce que de nouvelles preuves deviennent disponibles, cela semble raisonnable pour retirer progressivement l'utilisation de l'ORAP

Dyskinésie tardive

ORAP peut être associé à des dyskinésies persistantes. Dyskinésie tardive, syndrome consistant en des mouvements dyskinésiques potentiellement irréversibles, involontaires, peuvent apparaître chez certains patients sous traitement à long terme ou peut survenir après un traitement médicamenteux a été abandonné. Le risque semble être plus élevé chez les patients âgés thérapie à haute dose, en particulier les femmes. Les symptômes sont persistants et dans certains les patients semblent irréversibles. Le syndrome est caractérisé par un rythme involontaire mouvements de la langue, du visage, de la bouche ou de la mâchoire (par ex., saillie de langue, bouffée de joues, plissement de la bouche, mouvements de mastication). Parfois, ceux-ci peuvent être accompagnés par des mouvements involontaires des extrémités et du tronc.

Il n'y a pas de traitement efficace connu pour la dyskinésie tardive; antiparkinson les agents ne soulagent généralement pas les symptômes de ce syndrome. C'est suggéré que tous les agents antipsychotiques soient arrêtés si ces symptômes apparaissent. Devrait il faut rétablir le traitement ou augmenter la posologie de l'agent ou passez à un autre agent antipsychotique, ce syndrome peut être masqué.

Il a été signalé qu'un mouvement vermiculaire fin de la langue peut être un signe précoce de dyskinésie tardive et si le médicament est arrêté à ce moment-là le syndrome peut ne pas se développer.

Changements électrocardiographiques

Des changements électrocardiographiques ont été observés dans les essais cliniques de l'ORAP dans le trouble et la schizophrénie de Tourette. Ceux-ci ont inclus une prolongation de l'intervalle QT, l'aplatissement, la encoche et l'inversion de l'onde T et l'apparence des vagues U. Des morts soudaines et inattendues et des crises de grand mal se sont produites à doses supérieures à 20 mg / jour.

Syndrome malin des neuroleptiques

Un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été signalé avec ORAP. (Voir AVERTISSEMENTS pour plus d'informations sur le NMS.)

Hyperpyrexie

Une hyperpyrexie a été rapportée avec d'autres antipsychotiques.

Essais cliniques

La tabulation d'effets indésirables suivante est dérivée de 20 patients dans a Essai clinique contrôlé par placebo de 6 semaines de l'ORAP dans le trouble de Tourette.

La tabulation d'événements indésirables suivante est dérivée de 36 enfants (2 ans) à 12) dans un essai ouvert de 24 semaines de l'ORAP dans le trouble de Tourette.

Parce que l'expérience clinique expérimentale avec ORAP dans le trouble de Tourette est limité, des effets indésirables peu fréquents peuvent ne pas avoir été détectés. Le médecin devrait considérer que d'autres effets indésirables associés aux antipsychotiques peut se produire.

Autres effets indésirables

En plus des effets indésirables énumérés ci-dessus, ceux énumérés ci-dessous l'ont fait a été signalé dans des essais cliniques américains sur ORAP dans des conditions autres que celles de Tourette Trouble.

Corps dans son ensemble : Asthénie, douleur thoracique, œdème périorbitaire

Cardiovasculaire / respiratoire: Hypotension orthostatique, hypotension, hypertension, tachycardie, palpitations

Gastro-intestinal: Augmentation de la salivation, nausées, vomissements, anorexie , Détresse GI

Endocrinien: Perte de libido

Métabolique / Nutritionnel: Prise de poids, perte de poids

Système nerveux central: Vertiges, tremblements, parkinsonisme, évanouissement, dyskinésie

Psychiatrique: Excitation

Peau: Éruption cutanée, transpiration, irritation cutanée

Sens spéciaux: Vision floue, cataractes

Urogénital: Nocturie, fréquence urinaire

Rapports post-commercialisation

Les expériences suivantes ont été décrites dans des rapports spontanés post-commercialisation. Ces rapports ne fournissent pas suffisamment d'informations pour établir un lien de causalité clair relation avec l'utilisation d'ORAP .

Gastro-intestinal: Hyperplasie gingivale chez un patient

Hématologique: Anémie hémolytique

Métabolique / Nutritionnel: Hyponatrémie

Autre: Saisie

En général, les signes et symptômes d'un surdosage avec ORAP (pimozide) le feraient être une exagération des effets pharmacologiques et des effets indésirables connus, le dont le plus important serait: 1) les anomalies électrocardiographiques, 2) réactions extrapyramidales sévères, 3) hypotension, 4) un état comateux avec respiratoire dépression.

En cas de surdosage, lavage gastrique, mise en place d'une voie aérienne brevetée et, si nécessaire, une respiration assistée mécaniquement est conseillée. Électrocardiographique la surveillance doit commencer immédiatement et se poursuivre jusqu'aux paramètres ECG sont dans la plage normale. L'hypotension et l'effondrement circulatoire peuvent être contrecarrés par utilisation de fluides intraveineux, de plasma ou d'albumine concentrée et de vasopresseur des agents tels que le métaraminol, la phényléphrine et la noradrénaline.

L'épinéphrine ne doit pas être utilisée. En cas de réactions extrapyramidales sévères, un médicament antiparkinson doit être administré. À cause de la longue demi-vie de pimozide, les patients qui prennent une surdose doivent être observés pendant au moins 4 jours. Comme pour tous les médicaments, le médecin devrait envisager de contacter un antipoison centre d'informations supplémentaires sur le traitement des surdoses.