Novantrone

NOVANTRONE® (mitoxantrone pour injection concentrer) est une solution aqueuse stérile contenant de la mitoxantrone chlorhydrate à une concentration équivalente à 2 mg de base sans mitoxantrone par mL fourni en flacons pour une utilisation multidose comme suit:

NDC 44087-1520-1 -20 mg / 10 ml / flacon de multidose (2 mg / ml)

NOVANTRONE® (mitoxantrone pour injection concentré) doit être conservé entre 15 ° et 25 ° C (59 ° -77 ° F). NE PAS CONGELER .

RÉFÉRENCES

1. Alerte NIOSH: Prévention des expositions professionnelles à anti-éoplasiques et autres médicaments dangereux dans les établissements de santé. 2004. États-Unis Ministère de la Santé et des Services sociaux, Service de santé publique, Centres pour Contrôle et prévention des maladies, Institut national de sécurité au travail et Santé, DHHS (NIOSH) Publication n °. 2004-165.

2. Manuel technique de l'OSHA, TED 1-0.15A, section VI: chapitre 2. Contrôle de l'exposition professionnelle aux drogues dangereuses. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm_vi_2.html.

3. American Society of Health-System Pharmacists. (2006) Lignes directrices de l'ASHP sur la manipulation des drogues dangereuses.

4. Polovich, M., White, J.M., et Kelleher, L.O. (éd.) 2005. Lignes directrices et recommandations de chimiothérapie et de biothérapie pour la pratique (2^nd ed.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.

Date d'émission: mars / 2012. Fabriqué pour: EMD Serono, Inc. Rockland, MA 02370 USA

NOVANTRONE est indiqué pour réduire l'incapacité neurologique et / ou la fréquence des rechutes cliniques chez les patients présentant un effet secondaire (chronique) progressif, progressif ou aggravant un multiple rémittent-récurrent sclérose (c.-à-d., patients dont l'état neurologique est significativement anormal entre rechutes). NOVANTRONE n'est pas indiqué dans le traitement des patients avec sclérose en plaques primaire progressive.

Les schémas cliniques de la sclérose en plaques dans les études ont été caractérisés comme suit: rechute secondaire progressive et progressive la maladie a été caractérisée par une augmentation progressive du handicap avec ou sans rechutes cliniques superposées et aggravation de la maladie récurrente-rémittente caractérisé par des rechutes cliniques entraînant une aggravation progressive de invalidité.

NOVANTRONE en association avec des corticostéroïdes est indiqué comme chimiothérapie initiale pour le traitement des patients souffrant de douleur cancer avancé de la prostate réfractaire aux hormones.

NOVANTRONE en association avec d'autres médicaments approuvés est indiqué dans le traitement initial de la leucémie aiguë non lymphoïde (LNO) adultes. Cette catégorie comprend myéloïde, promyélocytaire, monocytaire et leucémies aiguës érythroïdes.

(Voir aussi AVERTISSEMENTS)

Sclérose en plaques

La posologie recommandée de NOVANTRONE est de 12 mg / m² administrée en tant que a perfusion intraveineuse courte (environ 5 à 15 minutes) tous les 3 mois. La gauche la fraction d'éjection ventriculaire (LVEF) doit être évaluée par échocardiogramme ou MUGA avant l'administration de la dose initiale de NOVANTRONE et tout doses suivantes. De plus, les évaluations de la FEVG sont recommandées en cas de signes ou les symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive se développent à tout moment pendant le traitement par NOVANTRONE NOVANTRONE ne doit pas être administré aux patients atteints de sclérose en plaques avec une FEVG <50%, avec une réduction cliniquement significative de la FEVG, ou à ceux qui ont reçu une dose cumulée à vie ≥ 140 mg / m². Complet la numération sanguine, y compris les plaquettes, doit être surveillée avant chaque cours NOVANTRONE et dans le cas où des signes ou symptômes d'infection se développent. NOVANTRONE ne doit généralement pas être administré aux patients atteints de sclérose en plaques avec un nombre de neutrophiles inférieur à 1500 cellules / mm³. Les tests de la fonction hépatique devraient être également surveillé avant chaque cours. Thérapie NOVANTRONE en plusieurs les patients atteints de sclérose avec des tests de fonction hépatique anormaux ne sont pas recommandés car la clairance de NOVANTRONE est réduite par une insuffisance hépatique et aucun laboratoire la mesure peut prédire la clairance du médicament et les ajustements posologiques.

Femmes atteintes de sclérose en plaques qui sont biologiquement capables de devenir enceinte, même si elles utilisent le contrôle des naissances, devrait avoir un test de grossesse et les résultats doivent être connus avant de recevoir chaque dose de NOVANTRONE (voir AVERTISSEMENTS, Grossesse).

Cancer de la prostate réfractaire aux hormones

Basé sur les données de deux essais comparatifs de phase 3 de NOVANTRONE plus corticostéroïdes versus corticostéroïdes seuls, le recommandé la posologie de NOVANTRONE est de 12 à 14 mg / m² administrée en courte perfusion intraveineuse tous les 21 jours.

Thérapie initiale combinée pour l'ANLL chez les adultes

Pour l'induction, la posologie recommandée est de 12 mg / m² NOVANTRONE tous les jours les jours 1 à 3 administrés en perfusion intraveineuse et 100 mg / m² cytarabine pendant 7 jours administrée en perfusion continue de 24 heures les jours 1 à 7.

La plupart des rémissions complètes auront lieu après l'initiale cours de thérapie d'induction. En cas d'antileucémie incomplète réponse, un deuxième cours d'induction peut être donné. NOVANTRONE doit être donné pendant 2 jours et cytarabine pendant 5 jours en utilisant les mêmes doses quotidiennes.

Si une toxicité non hématologique sévère ou mortelle est observé lors de la première induction, la deuxième induction doit être observée être retenu jusqu'à ce que la toxicité disparaisse.

Thérapie de consolidation utilisée dans deux grandes randomisées les essais multicentriques ont consisté en NOVANTRONE, 12 mg / m² administrés par voie intraveineuse perfusion quotidienne les jours 1 et 2 et cytarabine, 100 mg / m² pendant 5 jours administrés en tant que a perfusion continue de 24 heures les jours 1 à 5. Le premier cours a été donné environ 6 semaines après le cours d'induction final; le second était généralement administré 4 semaines après la première. Myélosuppression sévère eu lieu. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE)

Insuffisance hépatique

Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique, il n'y a actuellement aucun mesure en laboratoire qui permet des recommandations d'ajustement de la dose. (Voir CLINIQUE PHARMACOLOGIE, Populations spéciales, Insuffisance hépatique)

Précautions de préparation et d'administration

LE CONCENTRATE DE NOVANTRONE DOIT ÊTRE DILUÉ PRÉVU À UTILISER

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement particules et décoloration avant administration chaque fois que la solution et permis de conteneur.

La dose de NOVANTRONE doit être diluée à au moins 50 ml avec 0,9% d'injection de chlorure de sodium (USP) ou 5% d'injection de de dextrose (USP). NOVANTRONE peut être encore dilué dans du dextrose à 5% dans l'eau, la solution saline normale ou le dextrose à 5% avec de la solution saline normale et utilisé immédiatement. NE PAS CONGELER .

NOVANTRONE ne doit pas être mélangé dans la même perfusion que l'héparine car un précipité peut se former. Parce que les données de compatibilité spécifiques le sont non disponible, il est recommandé de ne pas mélanger NOVANTRONE de la même manière perfusion avec d'autres médicaments. La solution diluée doit être introduite lentement dans le tube sous forme de perfusion intraveineuse libre de 0,9% de sodium Injection de chlorure (USP) ou 5% d'injection de de dextrose (USP) sur une période de non moins de 3 minutes. Les solutions de perfusion inutilisées doivent être jetées immédiatement d'une manière appropriée. Dans le cas d'une utilisation multidose, après pénétration de le bouchon, la partie restante du concentré NOVANTRONE non dilué ne doit pas être conservé plus de 7 jours entre 15 ° et 25 ° C (59 ° -77 ° F) ou 14 jours en réfrigération. NE PAS CONGELER . NE CONTIENT PAS DE PRÉSERVATEUR .

Les soins dans l'administration de NOVANTRONE réduiront le chance d'extravasation. NOVANTRONE doit être administré dans le tube d'un perfusion intraveineuse de 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP ou 5% d'injection de de dextrose, USP. Le tube doit être fixé à une aiguille papillon ou autre dispositif approprié et inséré de préférence dans une grande veine. Si possible, évitez les veines sur les articulations ou dans les extrémités avec des veines compromises ou drainage lymphatique. Des précautions doivent être prises pour éviter l'extravasation à la perfusion site et pour éviter tout contact de NOVANTRONE avec la peau, les muqueuses, ou yeux. NOVANTRONE NE DEVRAIT PAS ÊTRE ADMINISTRÉ SOUS-CUTANÉ. Si des signes ou des symptômes d'extravasation se sont produits, notamment des brûlures, des douleurs, une prurit érythème, gonflement, décoloration bleue ou ulcération, injection ou la perfusion doit être immédiatement interrompue et redémarrée dans une autre veine. Pendant l'administration intraveineuse d'extravasation NOVANTRONE peut se produire avec ou sans sensation de picotement ou de brûlure, même si le sang revient bien sur aspiration de l'aiguille de perfusion. Si cela est connu ou suspecté une extravasation sous-cutanée s'est produite, il est recommandé que intermittente des packs de glace doivent être placés sur la zone d'extravasation et que les personnes concernées l'extrémité doit être élevée. En raison de la nature progressive de l'extravasation réactions, le domaine d'injection doit être fréquemment examiné et chirurgie consultation obtenue tôt s'il y a un signe de réaction locale.

La peau accidentellement exposée à NOVANTRONE doit être rincée copieusement avec de l'eau chaude et si les yeux sont impliqués, irrigation standard les techniques doivent être utilisées immédiatement. L'utilisation de lunettes, de gants et des robes de protection sont recommandées pendant la préparation et l'administration du drogue.

Procédures de manipulation et d'élimination appropriées des anticancéreux les drogues doivent être prises en compte. Plusieurs lignes directrices à ce sujet ont été publié.^1-4 Il n'y a pas d'accord général sur tout cela les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires ou appropriées.

NOVANTRONE est contre-indiqué chez les patients qui en ont a démontré une hypersensibilité préalable.

AVERTISSEMENTS

LORSQUE LE NOVANTRONE EST UTILISÉ EN HAUTE DOS (> 14 mg / m² / j x 3 jours) TEL QUE INDIQUÉ POUR LE TRAITEMENT DE LA LEUKÉMIE, MYELOSUPPRESSION GRAVES SERA OCCUR. PAR CONSÉQUENT, IL EST RECOMMANDÉ QUE LE NOVANTRAIN SOIT ADMINISTRÉ UNIQUEMENT PAR LES PHYSIQUES EXPÉRIMÉS DANS LA CHÉMOTHÉRAPIE DE CETTE MALADIE. LABORATOIRE ET LES SERVICES SUPPORTIFS DOIVENT ÊTRE DISPONIBLES AU SUIVI HÉMATOLOGIQUE ET CHIMITEUR ET DES THÉRAPIES ADJONCTIVES, Y COMPRIS LES ANTIBIOTIQUES. LES PRODUITS SANG ET SANG DOIVENT ÊTRE DISPONIBLE À SOUTENIR DES PATIENTS PENDANT LA PÉRIODE ATTENDUE D'HYPOPLASIE MÉDULLAIRE ET DE MYELOSUPPRESSION GRAVÉE. LA SOINS PARTICULIERS DEVRAIT ÊTRE DONNÉE ASSURER UNE RÉCUPÉRATION HÉMATOLOGIQUE COMPLÈTE AVANT L'ENTREPRISE DE LA THÉRAPIE DE CONSOLIDATION (SI CE TRAITEMENT EST UTILISÉ) ET LES PATIENTS DEVRAIENT ÊTRE SUIVISES À PROFIT DE CELA PHASE. LE NOVANTRAONE ADMINISTRÉ À TOUT DOSE PEUT CAUSER LA MYELOSUPPRESSION .

Général

Patients atteints de myélosuppression préexistante à la suite de la pharmacothérapie antérieure ne doit pas recevoir NOVANTRONE à moins qu'il ne soit estimé que le un éventuel bénéfice d'un tel traitement justifie le risque de nouveaux médicaments suppression.

L'innocuité de NOVANTRONE (mitoxantrone pour injection concentré) chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'est pas établi (voir CLINIQUE PHARMACOLOGIE).

Sécurité à utiliser par des voies autres que intraveineuses l'administration n'a pas été établie.

NOVANTRONE n'est pas indiqué pour les sous-cutanés, intramusculaires, ou injection intra-artérielle. Des rapports ont été publiés sur les sites locaux / régionaux neuropathie, certaines irréversibles, après injection intra-artérielle.

NOVANTRONE ne doit pas être administré par injection intrathécale. Là ont été des rapports de neuropathie et de neurotoxicité, à la fois centrale et périphérique, après injection intrathécale. Ces rapports ont inclus des saisies en tête au coma et aux séquelles neurologiques sévères, et paralysie à l'intestin et à la vessie dysfonctionnement.

Les inhibiteurs de la topoisomérase II, y compris NOVANTRAONE, l'ont été associé au développement de la leucémie myéloïde aiguë secondaire et myélosuppression.

Effets cardiaques

En raison du danger possible d'effets cardiaques patients précédemment traités par la daunorubicine ou la doxorubicine, le le rapport bénéfice / risque du traitement par NOVANTRONE chez ces patients doit être déterminé avant de commencer le traitement.

Changements cardiaques fonctionnels, y compris des diminutions à gauche fraction d'éjection ventriculaire (LVEF) et insuffisance cardiaque congestive irréversible peut survenir avec NOVANTRONE. La toxicité cardiaque peut être plus fréquente chez les patients atteints traitement antérieur par des anthracyclines, radiothérapie médiastinaire antérieure ou avec maladie cardiovasculaire préexistante. Ces patients doivent avoir un cardiaque régulier surveillance de la FEVG dès l'initiation du traitement. Patients cancéreux qui ont reçu doses cumulées de 140 mg / m² seules ou en association avec d'autres les agents chimiothérapeutiques avaient une probabilité cumulative de 2,6% de clinique insuffisance cardiaque congestive. Dans les essais d'oncologie comparative, l'ensemble taux de probabilité cumulatif de diminutions modérées ou sévères de la FEVG à ce stade la dose était de 13%.

Sclérose en plaques

Des changements dans la fonction cardiaque peuvent survenir chez les patients atteints sclérose en plaques traitée par NOVANTRONE. Dans un essai contrôlé (étude 1, voir Essais cliniques, Sclérose en plaques), deux patients (2%) de 127 recevant NOVANTRONE, l'un recevant une dose de 5 mg / m² et l'autre recevant la dose de 12 mg / m² avait des valeurs de FEV qui sont tombées en dessous de 50%. Un supplément le patient recevant 12 mg / m², qui n'a pas mesuré la FEVG, a diminué une autre mesure échocardiographique de la fonction ventriculaire (fractionnelle raccourcissement) qui a conduit à l'arrêt de l'essai (voir PUBLICITÉ RÉACTIONS, Sclérose en plaques). Aucun rapport de congestif n'a été signalé insuffisance cardiaque dans l'un ou l'autre des essais contrôlés.

Les patients atteints de SEP doivent être évalués pour les signes cardiaques et symptômes par histoire, examen physique, ECG et FEVG quantitatif évaluation en utilisant une méthodologie appropriée (ex. Échocardiogramme, MUGA, IRM, etc.) avant le début du traitement par NOVANTRONE. Patients atteints de SEP avec une FEVG de base en dessous de la limite inférieure de la normale ne doit pas être traité avec NOVANTRONE Les évaluations ultérieures de la FEVG et de l'ECG sont recommandées en cas de signes ou de symptômes une insuffisance cardiaque congestive se développe et avant chaque dose administrée à la SEP patients. NOVANTRONE ne doit pas être administré aux patients atteints de SEP qui présentent un réduction de la FEVG en dessous de la limite inférieure de la normale, à ceux qui en font l'expérience réduction cliniquement significative de la FEVG ou de ceux qui ont reçu un dose cumulée à vie de 140 mg / m². Les patients atteints de SEP devraient avoir une année évaluation quantitative de la FEVG après avoir arrêté NOVANTRONE pour surveiller cardiotoxicité tardive.

Leucémie

Une insuffisance cardiaque congestive aiguë peut parfois survenir patients traités par NOVANTRONE pour ANLL. Dans des essais comparatifs de première ligne de NOVANTRONE + cytarabine vs daunorubicine + cytarabine chez les patients adultes atteints ANLL non traitée auparavant, la thérapie était associée à une insuffisance cardiaque congestive chez 6,5% des patients de chaque bras. Une relation causale entre la pharmacothérapie et les effets cardiaques sont difficiles à établir dans ce contexte depuis le myocarde la fonction est fréquemment déprimée par l'anémie, la fièvre et l'infection, et hémorragie qui accompagne souvent la maladie sous-jacente.

Cancer de la prostate réfractaire aux hormones

Changements cardiaques fonctionnels tels que diminutions de la FEVG et une insuffisance cardiaque congestive peut survenir chez les patients atteints de prostate réfractaire aux hormones cancer traité par NOVANTRONE. Dans un essai comparatif randomisé de NOVANTRONE plus prednisone à faible dose vs prednisone à faible dose, 7 des 128 patients (5,5%) traité avec NOVANTRONE a eu un événement cardiaque défini comme toute diminution de la FEVG en dessous de la plage normale, insuffisance cardiaque congestive (n = 3) ou myocarde ischémie. Deux patients avaient des antécédents de maladie cardiaque. Le total La dose de NOVANTRONE administrée aux patients présentant des effets cardiaques variait de> 48 à 212 mg / m².

Parmi 112 patients évaluables pour la sécurité sur NOVANTRONE + bras hydrocortisone de l'essai CALGB, 18 patients (19%) ont eu une réduction de fonction cardiaque, 5 patients (5%) souffraient d'ischémie cardiaque et 2 patients (2%) œdème pulmonaire expérimenté. La gamme des doses totales de NOVANTRONE administrées à ces patients n'est pas disponible.

Grossesse

NOVANTRONE peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à a femme enceinte. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter devenir enceinte. La mitoxantrone est considérée comme un tératogène humain potentiel en raison de son mécanisme d'action et des effets sur le développement démontrés par des agents liés. Traitement des rates gravides pendant la période d'organogenèse de gestation a été associée à un retard de croissance fœtale à des doses> 0,1 mg / kg / jour (0,01 fois la dose humaine recommandée en mg / m²). Quand les lapines gravides ont été traitées pendant l'organogenèse, une incidence accrue de un accouchement prématuré a été observé à des doses> 0,1 mg / kg / jour (0,01 fois la dose humaine recommandée en mg / m²). Aucun effet tératogène n'a été observé dans ces études, mais les doses maximales testées étaient bien inférieures aux recommandations dose humaine (0,02 et 0,05 fois chez le rat et le lapin, respectivement, en mg / m²). Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Femmes avec la sclérose en plaques qui sont biologiquement capables de devenir enceintes devrait avoir un test de grossesse avant chaque dose, et les résultats doivent être connus avant à l'administration du médicament. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Leucémie secondaire

Le traitement par NOVANTRONE® augmente le risque de développer une leucémie secondaire chez les patients atteints de cancer et chez les patients atteints sclérose en plaques.

Dans une étude sur des patients atteints d'un cancer de la prostate, le myéloïde aigu une leucémie est survenue chez 1% (5/487) des patients traités par mitoxantrone contre non cas dans le groupe témoin (0/496) ne recevant pas de mitoxantrone à 4,7 ans suivi.

Dans une perspective, en ouvert, tolérabilité et sécurité une étude de surveillance des patients atteints de SEP traités par NOVANTRONE® a été suivie à cinq ans (médiane de 2,8 ans), la leucémie s'est produite dans 0,6% (3/509) du patients. Les publications décrivent des risques de leucémie de 0,25% à 2,8% dans les cohortes de les patients atteints de SEP traités par NOVANTRONE® ont suivi pour varier périodes de temps. Ce risque de leucémie dépasse le risque de leucémie en général population. Les types les plus fréquemment rapportés étaient la leucémie promyélocytaire aiguë et leucémie myélocytaire aiguë.

Chez 1774 patientes atteintes d'un cancer du sein qui ont reçu NOVANTRONE en concomitance avec d'autres agents cytotoxiques et la radiothérapie, le risque cumulatif du développement d'une leucémie myéloïde aiguë liée au traitement a été estimée à 1,1% et 1,6% à 5 et 10 ans, respectivement. Le deuxième rapport en importance concernait 449 patientes atteintes d'un cancer du sein traitées par NOVANTRONE, généralement en association avec radiothérapie et / ou autres agents cytotoxiques. Dans cette étude, le cumulatif la probabilité de développer une leucémie secondaire était estimée à 2,2% à 4 années.

Une leucémie myéloïde aiguë secondaire a également été rapportée patients cancéreux traités par des anthracyclines. NOVANTRONE est une anthracènedione , un médicament apparenté. La survenue d'une leucémie secondaire est plus fréquente lorsque les anthracyclines sont administrées en association avec de l'antinéoplasique nocif pour l'ADN les agents, lorsque les patients ont été fortement prétraités avec des médicaments cytotoxiques, ou lorsque des doses d'anthracyclines ont été augmentées.

Les symptômes de la leucémie aiguë peuvent inclure des ecchymoses excessives saignement et infections récurrentes.

PRÉCAUTIONS

Général

La thérapie avec NOVANTRONE doit être accompagnée de près et surveillance fréquente des paramètres de laboratoire hématologique et chimique également comme observation fréquente du patient.

Les infections systémiques doivent être traitées en concomitance avec ou juste avant de commencer le traitement par NOVANTRONE .

Informations pour les patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médication).

Informer les patients de la disponibilité d'un guide de médicaments et leur demander de lire le guide des médicaments avant de commencer le traitement avec Novantrone et avant chaque perfusion. Consultez le médicament Novantrone Guide avec chaque patient avant le début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Demandez aux patients que Novantrone ne doit être pris que comme prescrit.

Informez les patients que Novantrone peut provoquer une myélosuppression et informer les patients des signes et symptômes de la myélosuppression. Conseillez les patients que Novantrone peut provoquer une insuffisance cardiaque congestive qui peut même entraîner la mort chez les personnes qui n'ont jamais eu de problèmes cardiaques auparavant, et informez les patients de la signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Conseillez aux patients qui reçoivent Novantrone pour traiter la sclérose en plaques qu'ils devraient recevoir cardiaque surveillance avant chaque dose de Novantrone et chaque année après l'arrêt de Novantrone.

NOVANTRONE peut transmettre une couleur bleu-vert à l'urine pendant 24 des heures après l'administration, et les patients doivent être avisés de s'y attendre pendant le traitement. Une décoloration bleuâtre de la sclérotique peut également se produire.

Tests de laboratoire

Une numération formule sanguine complète, y compris des plaquettes, devrait être obtenu avant chaque cours de NOVANTRONE et dans le cas où des signes et symptômes d'infection se développent. Des tests de la fonction hépatique doivent également être effectués avant chaque cours de thérapie. Le traitement par NOVANTRONE chez les patients atteints de sclérose en plaques avec des tests de fonction hépatique anormaux n'est pas recommandé car la clairance de NOVANTRONE est réduit par une insuffisance hépatique et aucune mesure en laboratoire ne peut prédire le médicament clairance et ajustements posologiques.

Dans le traitement par leucémie, une hyperuricémie peut en résulter de lyse rapide des cellules tumorales par NOVANTRONE. Les niveaux d'acide urique sérique devraient être thérapie surveillée et hypouricémique instituée avant le début de thérapie antileucémique.

Femmes atteintes de sclérose en plaques qui sont biologiquement capables de devenir enceinte, même si elles utilisent le contrôle des naissances, devrait avoir un test de grossesse et les résultats doivent être connus avant de recevoir chaque dose de NOVANTRONE (voir AVERTISSEMENTS, Grossesse).

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Traitement intraveineux des rats et des souris, une fois tous les 21 jours pendant 24 mois, NOVANTRONE a entraîné une augmentation de l'incidence de fibrome et de tumeurs auditives externes du canal chez le rat à une dose de 0,03 mg / kg (0,02 fois la dose humaine recommandée, en mg / m²), et hépatocellulaire adénome chez la souris mâle à une dose de 0,1 mg / kg (0,03 fois l'humain recommandé dose, en mg / m²). Traitement intraveineux des rats, une fois tous les 21 jours 12 mois avec NOVANTRONE ont entraîné une augmentation de l'incidence de l'extérieur tumeurs auditives du canal chez le rat à une dose de 0,3 mg / kg (0,15 fois la recommandation dose humaine, en mg / m²).

Mutagenèse

NOVANTRONE était clastogène dans la moelle osseuse in vivo du rat test. NOVANTRONE était également clastogène en deux in vitro tests; il a induit de l'ADN dommages dans les hépatocytes primaires de rat et les échanges de chromatides sœurs en chinois cellules ovariennes de hamster. NOVANTRONE était mutagène dans le test bactérien et mammifère systèmes (Ames / Salmonella et E. coli et L5178Y TK + / - lymphome de souris).

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Patients atteints de sclérose en plaques atteints d'insuffisance hépatique ne doit généralement pas être traité avec NOVANTRONE. NOVANTRONE devrait l'être administré avec prudence à d'autres patients atteints d'insuffisance hépatique. Dans patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'ASC est plus de trois fois supérieure à la valeur observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

Grossesse

Catégorie de grossesse D (voir AVERTISSEMENTS).

Mères infirmières

NOVANTRONE est excrété dans le lait maternel et significatif des concentrations (18 ng / mL) ont été signalées pendant 28 jours après la dernière administration. En raison du potentiel d'effets indésirables graves les nourrissons de NOVANTRONE, l'allaitement doit être interrompu avant de commencer traitement.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ne l'ont pas été établi.

Utilisation gériatrique

Sclérose en plaques: Études cliniques de Novantrone n'a pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Autre clinique signalé l'expérience n'a pas identifié de différences de réponses entre les personnes âgées et patients plus jeunes.

Cancer de la prostate réfractaire aux hormones: Cent quarante-six patients âgés de 65 ans et plus et 52 patients plus jeunes (<65 ans) l'ont fait a été traité avec Novantrone dans des études cliniques contrôlées. Ces études l'ont fait ne pas inclure un nombre suffisant de patients plus jeunes pour déterminer s'ils répondre différemment des patients plus âgés. Cependant, une plus grande sensibilité de certains les personnes âgées ne peuvent être exclues.

Leucémie non lymphoïde aiguë: Bien que définitif aucune étude avec Novantrone n'a été réalisée chez des patients gériatriques ANLL, la toxicité peut être plus fréquente chez les personnes âgées. Les patients âgés sont plus susceptible d'avoir des comorbidités liées à l'âge en raison d'une maladie ou d'un traitement de la maladie.

Des études d'interaction médicamenteuse in vitro ont a démontré que la mitoxantrone n'a pas inhibé les CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 2E1 et 3A4 sur une large plage de concentration. Les résultats in vitro les études d'induction ne sont pas concluantes, mais suggèrent que la mitoxantrone peut être faible inducteur de l'activité CYP450 2E1.

Études pharmacocinétiques de l'interaction de NOVANTRONE avec des médicaments administrés en concomitance chez l'homme n'ont pas été effectués. Les voies menant au métabolisme de NOVANTRONE n'ont pas été élucidées. À ce jour, l'expérience post-commercialisation n'a révélé aucun médicament important interactions chez les patients ayant reçu NOVANTRONE pour le traitement du cancer. Les informations sur les interactions médicamenteuses chez les patients atteints de sclérose en plaques sont limité.

NOVANTRONE peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à a femme enceinte. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter devenir enceinte. La mitoxantrone est considérée comme un tératogène humain potentiel en raison de son mécanisme d'action et des effets sur le développement démontrés par des agents liés. Traitement des rates gravides pendant la période d'organogenèse de gestation a été associée à un retard de croissance fœtale à des doses> 0,1 mg / kg / jour (0,01 fois la dose humaine recommandée en mg / m²). Quand les lapines gravides ont été traitées pendant l'organogenèse, une incidence accrue de un accouchement prématuré a été observé à des doses> 0,1 mg / kg / jour (0,01 fois la dose humaine recommandée en mg / m²). Aucun effet tératogène n'a été observé dans ces études, mais les doses maximales testées étaient bien inférieures aux recommandations dose humaine (0,02 et 0,05 fois chez le rat et le lapin, respectivement, en mg / m²). Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Femmes avec la sclérose en plaques qui sont biologiquement capables de devenir enceintes devrait avoir un test de grossesse avant chaque dose, et les résultats doivent être connus avant à l'administration du médicament. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Sclérose en plaques

NOVANTRONE a été administré à 149 patients avec sclérose en plaques dans deux essais cliniques randomisés, dont 21 patients qui a reçu NOVANTRONE en association avec des corticostéroïdes.

Dans l'étude 1, la proportion de patients ayant arrêté le traitement dû à un événement indésirable était de 9,7% (n = 6) dans le NOVANTRONE de 12 mg / m² bras (leucopénie, dépression, diminution de la fonction LV, douleur osseuse et vomissements, rénal échec et un arrêt pour éviter que de futures complications ne se reproduisent infections des voies urinaires) contre 3,1% (n = 2) dans le bras placebo (hépatite et infarctus du myocarde). Les expériences indésirables cliniques suivantes étaient beaucoup plus fréquents dans les groupes NOVANTRONE: nausées, alopécie, infection des voies urinaires et troubles menstruels, y compris l'aménorrhée.

Le tableau 4a résume les événements indésirables cliniques de tous intensités survenant chez ≥ 5% des patients dans l'un ou l'autre groupe de dose de NOVANTRONE et qui étaient numériquement plus importants sous médicament que sous placebo dans l'étude 1. La majorité de ces événements étaient d'intensité légère à modérée et nausées était le seul événement indésirable survenu avec une intensité sévère dans plus d'un patient (trois patients [5%] dans le groupe 12 mg / m²). A noter, l'alopécie consistait en une minceur de cheveux.

Deux des 127 patients traités par NOVANTRONE dans l'étude 1 avait réduit la FEVG à moins de 50% à un moment donné au cours des 2 années de traitement. Un patient supplémentaire recevant 12 mg / m² n'a pas mesuré la FEVG, mais l'a fait une autre mesure échocardiographique de la fonction ventriculaire (fractionnelle raccourcissement) qui a conduit à l'arrêt de l'étude.

Tableau 4a: Événements indésirables de toute intensité se produisant dans ≥ 5% des patients sous n'importe quelle dose de NOVANTRONE et qui étaient numériquement plus importants que dans l'étude du groupe Placebo 1

La proportion de patients présentant une infection pendant L'étude 1 était de 67% pour le groupe placebo, 85% pour le groupe 5 mg / m² et 81% pour le groupe 12 mg / m². Cependant, peu de ces infections ont nécessité une hospitalisation : un patient placebo (tontillite), trois patients à 5 mg / m² (entérite, urinaire infection des voies, infection virale) et quatre patients de 12 mg / m² (tontillite, infection des voies urinaires [deux], endométrite).

Le tableau 4b résume les anomalies biologiques survenues chez ≥ 5% des patients dans l'un ou l'autre des groupes de dose de NOVANTRAONE, et c'était le cas numériquement plus fréquent que dans le groupe placebo.

Tableau 4b: Anomalies de laboratoire survenant dans ≥ 5% des patients * sous l'une ou l'autre dose de NOVANTRONE et qui étaient plus fréquents que dans l'étude du groupe Placebo 1

Il n'y avait aucune différence entre les groupes de traitement dans le incidence ou gravité des événements hémorragiques.

Dans l'étude 2, NOVANTRONE était administré une fois par mois. Événements indésirables cliniques les plus fréquemment rapportés dans le groupe NOVANTRONE comprenait l'aménorrhée (53% des patientes), l'alopécie (33% des patientes) nausées (29% des patients) et asthénie (24% des patients). Tableaux 5a et 5b résumer respectivement les événements indésirables et les anomalies biologiques survenant > 5% des patients du groupe NOVANTRONE et numériquement plus fréquents que dans le groupe témoin.

Tableau 5a: Événements indésirables de toute intensité se produisant > 5% des patients * du groupe NOVANTRONE et numériquement plus fréquents que dans l'étude 2 du groupe de contrôle

Tableau 5b: Anomalies de laboratoire survenant à> 5% des patients * du groupe NOVANTRONE et numériquement plus fréquents que dans le contrôle Étude de groupe 2

Une leucopénie et une neutropénie ont été rapportées dans le groupe N + MP (voir tableau 5b).

Une neutropénie s'est produite dans les 3 semaines suivant NOVANTRONE administration et était toujours réversible. Seulement d'intensité légère à modérée des infections ont été rapportées chez 9 des 21 patients du groupe N + MP et chez 3 des 21 patients du groupe MP; aucun de ces éléments n'a nécessité d'hospitalisation. Il n'y en avait pas différence entre les groupes de traitement dans l'incidence ou la gravité de l'hémorragie événements. Il n'y a eu aucun retrait de l'étude 2 pour des raisons de sécurité.

Leucémie

NOVANTRONE a été étudié chez environ 600 patients avec une leucémie aiguë non lymphoïde (ANLL). Le tableau 6 représente l'adversaire expérience de réaction dans la grande étude comparative américaine de la mitoxantrone + cytarabine vs daunorubicine + cytarabine. Expérience dans le grand international l'étude était similaire. Une expérience beaucoup plus large dans une variété d'autres types de tumeurs n'a révélé aucune réaction importante supplémentaire autre que la cardiomyopathie (voir AVERTISSEMENTS). Il convient de noter que les catégories d'effets indésirables énumérées comprennent chevauchement des symptômes cliniques liés à la même condition, par ex., dyspnée, toux et pneumonie. De plus, les effets indésirables répertoriés ne peuvent pas tous être nécessairement attribué à la chimiothérapie car il est souvent impossible de le faire distinguer les effets du médicament et les effets de la maladie sous-jacente. C'est il est clair, cependant, que la combinaison de NOVANTRONE + cytarabine était responsable pour les nausées et les vomissements, l'alopécie, la mucite / stomatite et la myélosuppression.

Le tableau 6 résume les effets indésirables survenus chez les patients traité avec NOVANTRONE + cytarabine en comparaison avec ceux qui ont reçu daunorubicine + cytarabine pour le traitement de l'ANLL dans un grand multicentrique randomisé essai potentiel aux États-Unis.

Les effets indésirables sont présentés comme des catégories majeures et exemples sélectionnés de sous-catégories cliniquement significatives.

Tableau 6: Événements indésirables survenus chez les patients ANLL Réception de NOVANTRONE ou Daunorubicine

Cancer de la prostate réfractaire aux hormones

Des informations de sécurité détaillées sont disponibles pour un total de 353 patients atteints d'un cancer de la prostate réfractaire aux hormones traités par NOVANTRONE , dont 274 patients ayant reçu NOVANTRONE en association avec corticostéroïdes.

Le tableau 7 résume les effets indésirables de tous les grades chez ≥ 5% des patients dans Trial CCI-NOV22.

Tableau 7: Événements indésirables de toute intensité se produisant dans ≥ 5% des patients testent CCI-NOV22

Aucun événement indésirable non hématologique de grade 3/4 n'a été observé > 5% des patients.

Le tableau 8 résume les événements indésirables de tous les grades ≥ 5% des patients dans l'essai CALGB 9182.

Tableau 8: Événements indésirables de toute intensité se produisant dans ≥ 5% des patients testent CALGB 9182

Général

Réaction allergique

L'hypotension, l'urticaire, la dyspnée et les éruptions cutanées l'ont été signalé occasionnellement. Des réactions anaphylaxiques / anaphylactoïdes ont été rapportées rarement.

Cutané

Une extravasation au site de perfusion a été signalée, qui peut entraîner un érythème, un gonflement, une douleur, une brûlure et / ou une décoloration bleue de la peau. L'extravasation peut entraîner une nécrose tissulaire avec un besoin résultant débridement et greffage de peau. La phlébite a également été signalée sur le site de la perfusion.

Hématologique

Inhibiteurs de la topoisomérase II, y compris NOVANTRAONE, in une combinaison avec d'autres agents antinéoplasiques ou seuls a été associée avec le développement d'une leucémie aiguë (voir AVERTISSEMENTS).

Leucémie

La myélosuppression est rapide à l'apparition et est cohérente avec l'obligation de produire une hypoplasie importante de la moelle afin d'atteindre un réponse en leucémie aiguë. L'incidence des infections et des saignements observés l'essai américain est cohérent avec ceux rapportés pour d'autres induction standard régénère.

Cancer de la prostate réfractaire aux hormones

Dans une étude randomisée où une escalade de la dose était nécessaire nombre de neutrophiles supérieur à 1000 / mm³, neutropénie de grade 4 (ANC <500 / mm³) a été observé chez 54% des patients traités par NOVANTRONE + prednisone à faible dose. Dans un essai randomisé distinct où les patients ont été traités avec 14 mg / m², grade 4 neutropénie chez 23% des patients traités par NOVANTRONE + hydrocortisone l'étaient observé. La fièvre / infection neutropénique est survenue chez 11% et 10% des patients recevant NOVANTRONE + corticostéroïdes, respectivement, sur les deux essais. Des plaquettes <50 000 / mm³ ont été notées chez 4% et 3% des patients recevant NOVANTRONE + corticostéroïdes lors de ces essais, et il y a eu un décès de patient sur NOVANTRONE + hydrocortisone due à une hémorragie intracrânienne après une chute.

Gastro-intestinal

Des nausées et des vomissements sont survenus de manière aiguë chez la plupart des patients et peut avoir contribué aux rapports de déshydratation, mais ils étaient généralement légers modéré et pourrait être contrôlé par l'utilisation d'antiémétiques. Une stomatite / mucite est survenue dans la semaine suivant le traitement.

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque congestive, tachycardie, changements d'ECG, y compris arythmies, douleurs thoraciques et diminutions asymptomatiques du ventriculaire gauche une fraction d'éjection s'est produite. (Voir AVERTISSEMENTS)

Pulmonaire

Une pneumonie interstitielle a été rapportée dans un cancer patients recevant une chimiothérapie combinée qui comprenait NOVANTRONE

Il n'y a pas d'antidote spécifique connu pour NOVANTRONE . Des surdoses accidentelles ont été signalées. Quatre patients recevant 140-180 mg / m² comme une seule injection de bolus est décédée des suites d'une leucopénie sévère avec infection. Un soutien hématologique et un traitement antimicrobien peuvent être nécessaires pendant une période prolongée périodes de myélosuppression sévère.

Bien que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ne l'aient pas été étudié, NOVANTRONE est fortement lié aux tissus et il est peu probable que le l'effet thérapeutique ou la toxicité serait atténué par la péritonéalité ou hémodialyse.

Pharmacocinétique de la mitoxantrone chez les patients suivant a l'administration intraveineuse unique de NOVANTRONE® peut être caractérisé par un modèle à trois compartiments. La demi-vie alpha moyenne de la mitoxantrone est de 6 à 12 minutes, la demi-vie bêta moyenne est de 1,1 à 3,1 heures et la demi-vie gamma moyenne (terminale ou éliminatoire) est de 23 à 215 heures (médiane environ 75 heures). Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée effectué chez l'homme recevant plusieurs doses quotidiennes. La distribution aux tissus est extensif: le volume de distribution à l'état d'équilibre dépasse 1 000 L / m². Tissu les concentrations de mitoxantrone semblent dépasser celles du sang pendant la phase d'élimination terminale. Chez le singe en bonne santé, distribution au cerveau la moelle épinière, l'œil et le liquide céphalo-rachidien sont faibles.

Chez les patients ayant administré 15 à 90 mg / m² de NOVANTRONE par voie intraveineuse, il existe une relation linéaire entre la dose et la zone sous la courbe concentration-temps (ASC).

La mitoxantrone est liée à 78% aux protéines plasmatiques observées plage de concentration de 26455 ng / ml. Cette liaison est indépendante de concentration et n'est pas affecté par la présence de phénytoïne, de doxorubicine, de méthotrexate, de prednisone, de prednisolone, d'héparine ou d'aspirine.

Métabolisme et élimination

La mitoxantrone est excrétée dans l'urine et les excréments médicament inchangé ou sous forme de métabolites inactifs. Dans les études humaines, 11% et 25% des la dose a été récupérée dans l'urine et les excréments, respectivement, sous forme de médicament parent ou métabolite pendant la période de 5 jours suivant l'administration du médicament. Du matière récupérée dans l'urine, 65% était un médicament inchangé. Les 35% restants l'étaient composé de dérivés d'acide monocarboxylique et dicarboxylique et de leurs conjugués glucuronides. Les voies menant au métabolisme de NOVANTRONE n'ont pas été élucidés.