Mitoxantron AWD

Le Mitoxantron AWD est indiqué pour réduire l'incapacité neurologique et / ou la fréquence des rechutes cliniques chez les patients atteints de sclérose en plaques secondaire (chronique) progressive, progressive ou aggravant la sclérose en plaques rémittente-récurrente (c.-à-d., patients dont l'état neurologique est significativement anormal entre les rechutes). La Mitoxantron AWD n'est pas indiquée dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques primaire progressive.

Les schémas cliniques de la sclérose en plaques dans les études ont été caractérisés comme suit: les maladies rémittentes secondaires progressives et progressives ont été caractérisées par une augmentation progressive de l'invalidité avec ou sans rechutes cliniques superposées, et l'aggravation de la maladie récurrente-rémittente a été caractérisée par des rechutes cliniques entraînant une étape -aggravation de l'invalidité.

Le Mitoxantron AWD en association avec des corticostéroïdes est indiqué comme chimiothérapie initiale pour le traitement des patients souffrant de douleur liée au cancer avancé de la prostate réfractaire aux hormones.

Le Mitoxantron AWD en association avec d'autres médicaments approuvés est indiqué dans le traitement initial de la leucémie aiguë non lymphocytaire (ANLL) chez l'adulte. Cette catégorie comprend les leucémies aiguës myélogènes, promyélocytaires, monocytaires et érythroïdes.

(Voir aussi AVERTISSEMENTS)

Sclérose en plaques

La posologie recommandée de Mitoxantron AWD est de 12 mg / m² administrée en perfusion intraveineuse courte (environ 5 à 15 minutes) tous les 3 mois. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être évaluée par échocardiogramme ou MUGA avant l'administration de la dose initiale de Mitoxantron AWD et de toutes les doses suivantes. En plus, Les évaluations de la FEVG sont recommandées si des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive se développent à tout moment pendant le traitement par Mitoxantron AWD Mitoxantron AWD ne doit pas être administré aux patients atteints de sclérose en plaques avec une FEVG <50%, avec une réduction cliniquement significative de la FEVG, ou à ceux qui ont reçu une dose cumulée à vie ≥ 140 mg / m². La numération globulaire complète, y compris les plaquettes, doit être surveillée avant chaque cours de Mitoxantron AWD et dans le cas où des signes ou symptômes d'infection se développent. Le Mitoxantron AWD ne doit généralement pas être administré aux patients atteints de sclérose en plaques dont le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 500 cellules / mm³. Les tests de la fonction hépatique doivent également être surveillés avant chaque cours. Le traitement par AWD mitoxantron chez les patients atteints de sclérose en plaques avec des tests de fonction hépatique anormaux n'est pas recommandé car la clairance de Mitoxantron AWD est réduite par une insuffisance hépatique et aucune mesure de laboratoire ne peut prédire la clairance du médicament et les ajustements posologiques.

Les femmes atteintes de sclérose en plaques qui sont biologiquement capables de devenir enceintes, même si elles utilisent le contrôle des naissances, doivent subir un test de grossesse et les résultats doivent être connus avant de recevoir chaque dose de mitoxantron AWD (voir AVERTISSEMENTS, Grossesse).

Cancer de la prostate réfractaire aux hormones

Sur la base des données de deux essais comparatifs de phase 3 de Mitoxantron AWD plus corticostéroïdes versus corticostéroïdes seuls, la posologie recommandée de Mitoxantron AWD est de 12 à 14 mg / m² administrée en perfusion intraveineuse courte tous les 21 jours.

Thérapie initiale combinée pour l'ANLL chez les adultes

Pour l'induction, la posologie recommandée est de 12 mg / m² de mitoxantron AWD par jour les jours 1 à 3 administrés en perfusion intraveineuse et de 100 mg / m² de cytarabine pendant 7 jours, administrés en perfusion continue de 24 heures les jours 1 à 7.

La plupart des rémissions complètes se produiront après le cours initial du traitement d'induction. En cas de réponse antileucémique incomplète, un deuxième cours d'induction peut être donné. Le mitoxantron AWD doit être administré pendant 2 jours et la cytarabine pendant 5 jours en utilisant les mêmes doses quotidiennes.

Si une toxicité non hématologique sévère ou mortelle est observée au cours de la première induction, la deuxième voie d'induction doit être suspendue jusqu'à ce que la toxicité disparaisse.

La thérapie de consolidation qui a été utilisée dans deux grands essais multicentriques randomisés était constituée de Mitoxantron AWD, 12 mg / m² administrés par perfusion intraveineuse quotidiennement les jours 1 et 2 et de cytarabine, 100 mg / m² pendant 5 jours administrés en perfusion continue de 24 heures le Jours 1-5. Le premier cours a été administré environ 6 semaines après le cours d'induction final; le second a généralement été administré 4 semaines après le premier. Une myélosuppression sévère s'est produite. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE)

Insuffisance hépatique

Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique, aucune mesure de laboratoire ne permet actuellement de recommandations d'ajustement posologique. (Voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations spéciales, Insuffisance hépatique)

Précautions de préparation et d'administration

Le conceentrate de traction intégrale doit être coupé avant de l'utiliser

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le récipient le permettent.

La dose de Mitoxantron AWD doit être diluée à au moins 50 ml avec une injection de chlorure de sodium à 0,9% (USP) ou une injection de dextrose à 5% (USP). Le mitoxantron AWD peut être encore dilué dans le dextrose à 5% dans l'eau, la solution saline normale ou le dextrose à 5% avec de la solution saline normale et utilisé immédiatement. NE PAS CONGELER .

Le mitoxantron AWD ne doit pas être mélangé dans la même perfusion que l'héparine car un précipité peut se former. Étant donné que des données de compatibilité spécifiques ne sont pas disponibles, il est recommandé de ne pas mélanger Mitoxantron AWD dans la même perfusion avec d'autres médicaments. La solution diluée doit être introduite lentement dans le tube sous forme de perfusion intraveineuse en fonctionnement libre de 0,9% d'injection de chlorure de sodium (USP) ou de 5% d'injection de de dextrose (USP) sur une période d'au moins 3 minutes. Les solutions de perfusion inutilisées doivent être jetées immédiatement de manière appropriée. En cas d'utilisation multidose, après pénétration du bouchon, la portion restante du concentré AWD mitoxantron non dilué doit être conservée au plus tard 7 jours entre 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F) ou 14 jours sous réfrigération. NE PAS CONGELER. NE CONTIENT PAS DE PRÉSERVATEUR .

Les soins dans l'administration de Mitoxantron AWD réduiront les risques d'extravasation. Mitoxantron AWD doit être administré dans le tube d'une perfusion intraveineuse en cours d'exécution libre de 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP ou 5% d'injection de de dextrose, USP. Le tube doit être fixé à une aiguille papillon ou à un autre appareil approprié et inséré de préférence dans une grosse veine. Si possible, évitez les veines sur les articulations ou les extrémités avec un drainage veineux ou lymphatique compromis. Des précautions doivent être prises pour éviter l'extravasation au site de perfusion et pour éviter tout contact avec Mitoxantron AWD avec la peau, les muqueuses ou les yeux. Le Mitoxantron AWD NE DOIT PAS ÊTRE ADMINISTRÉ SOUS-MANITÉ. Si des signes ou symptômes d'extravasation se sont produits, y compris des brûlures, des douleurs, une prurit, un érythème, un gonflement, une décoloration bleue ou une ulcération, l'injection ou la perfusion doit être immédiatement interrompue et redémarrée dans une autre veine. Pendant l'administration intraveineuse de Mitoxantron, une extravasation AWD peut se produire avec ou sans sensation de piqûre ou de brûlure, même si le sang revient bien sur l'aspiration de l'aiguille de perfusion. S'il est connu ou suspecté qu'une extravasation sous-cutanée s'est produite, il est recommandé de placer des packs de glace intermittents sur la zone d'extravasation et d'élever l'extrémité affectée. En raison de la nature progressive des réactions d'extravasation, la zone d'injection doit être fréquemment examinée et la consultation chirurgicale doit être obtenue tôt s'il y a un signe de réaction locale.

La peau accidentellement exposée au Mitoxantron AWD doit être rincée copieusement à l'eau chaude et si les yeux sont impliqués, les techniques d'irrigation standard doivent être utilisées immédiatement. L'utilisation de lunettes, de gants et de robes de protection est recommandée pendant la préparation et l'administration du médicament.

Des procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être envisagées. Plusieurs lignes directrices à ce sujet ont été publiées.^1-4 Il n'est pas généralement admis que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires ou appropriées.

Le Mitoxantron AWD est contre-indiqué chez les patients qui ont démontré une hypersensibilité préalable à celui-ci.

AVERTISSEMENTS

QUAND le Mitoxantron AWD EST UTILISÉ EN HAUTE DOS ( > 14 mg / m² / j x 3 jours) TEL QUE INDIQUÉ POUR LE TRAITEMENT DE LA LEUKÉMIE, UNE MYELOSUPPRESSION GRAVANTE OCCURERA. PAR CONSÉQUENT, IL EST RECOMMANDÉ QUE le Mitoxantron AWD SOIT ADMINISTRÉ UNIQUEMENT PAR LES PHYSIQUES EXPÉRIENCÉS DANS LA CHÉMOTHÉRAPIE DE CETTE MALADIE. LES SERVICES DE LABORATOIRE ET DE SUPPORTIVE DOIVENT ÊTRE DISPONIBLES AU SUIVI HÉMATOLOGIQUE ET CHIMITAIRE, Y COMPRIS LES ANTIBIOTIQUES. LES PRODUITS SANG ET SANG DOIVENT ÊTRE DISPONIBLES AUX PATIENTS DE SOUTIEN PENDANT LA PÉRIODE ATTENDUE DE L'HYPOPLASIE MÉDULLAIRE ET DE LA SEULE MYELOSUPPRESSION. LES SOINS PARTICULIERS DEVRAIENT ÊTRE DONNÉS À ASSURER UNE PLUS ÉLEURÉE (SI CE TRAITEMENT EST UTILISÉ) ET LES PATIENTS DEVRAIENT ÊTRE SUIVISES ENTIÈREMENT PENDANT CE PHASE. Mitoxantron AWD ADMINISTERED À TOUT DOSE PEUT CAUSER MYELOSUPPRESSION .

Général

Les patients atteints de myélosuppression préexistante résultant d'un traitement médicamenteux antérieur ne doivent pas recevoir de Mitoxantron AWD, sauf s'il est estimé que le bénéfice possible d'un tel traitement justifie le risque d'une nouvelle suppression médullaire.

L'innocuité de Mitoxantron AWD (mitoxantrone pour concentré d'injection) chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'est pas établie (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

La sécurité d'utilisation par des voies autres que l'administration intraveineuse n'a pas été établie.

Le Mitoxantron AWD n'est pas indiqué pour l'injection sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Des cas de neuropathie locale / régionale, certains irréversibles, après injection intra-artérielle ont été signalés.

Le mitoxantron AWD ne doit pas être administré par injection intrathécale. Des cas de neuropathie et de neurotoxicité, à la fois centrale et périphérique, ont été signalés après une injection intrathécale. Ces rapports ont inclus des crises conduisant au coma et à des séquelles neurologiques sévères, et une paralysie avec dysfonction intestinale et vésicale.

Les inhibiteurs de la topoisomérase II, y compris la Mitoxantron AWD, ont été associés au développement de la leucémie myéloïde aiguë secondaire et de la myélosuppression.

Effets cardiaques

En raison du danger possible d'effets cardiaques chez les patients précédemment traités par la daunorubicine ou la doxorubicine, le rapport bénéfice / risque du traitement par Mitoxantron AWD chez ces patients doit être déterminé avant de commencer le traitement.

Des changements cardiaques fonctionnels, notamment des diminutions de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FILV) et une insuffisance cardiaque congestive irréversible peuvent survenir avec la MAToxantron AWD. La toxicité cardiaque peut être plus fréquente chez les patients traités par des anthracyclines, une radiothérapie médiastinale antérieure ou une maladie cardiovasculaire préexistante. Ces patients doivent subir une surveillance cardiaque régulière de la FEVG dès le début du traitement. Les patients cancéreux qui ont reçu des doses cumulées de 140 mg / m² seuls ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques avaient une probabilité cumulative de 2,6% d'insuffisance cardiaque congestive clinique. Dans les essais d'oncologie comparative, le taux de probabilité cumulatif global de diminutions modérées ou sévères de la FEVG à cette dose était de 13%.

Sclérose en plaques

Des changements dans la fonction cardiaque peuvent survenir chez les patients atteints de sclérose en plaques traités par Mitoxantron AWD. Dans un essai contrôlé (étude 1, voir Essais cliniques, Sclérose en plaques), deux patients (2%) sur 127 recevant un AWD de mitoxantron, l'un recevant une dose de 5 mg / m² et l'autre recevant la dose de 12 mg / m², avaient des valeurs de FEV qui ont diminué à moins de 50%. Un patient supplémentaire recevant 12 mg / m², qui n'a pas mesuré la FEVG, a présenté une diminution d'une autre mesure échocardiographique de la fonction ventriculaire (courtage fractionnaire) qui a conduit à l'arrêt de l'essai (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES, Sclérose en plaques). Aucun essai contrôlé n'a été signalé d'insuffisance cardiaque congestive dans les deux essais contrôlés.

Les patients atteints de SEP doivent être évalués pour les signes et symptômes cardiaques par des antécédents, un examen physique, un ECG et une évaluation quantitative de la FEVG en utilisant une méthodologie appropriée (ex. Échocardiogramme, MUGA, IRM, etc.) avant le début du traitement par AWD mitoxantron. Les patients atteints de SEP avec une FEVG de base inférieure à la limite inférieure de la normale ne doivent pas être traités avec une traction intégrale mitoxantron. Les évaluations ultérieures de la FEVG et de l'ECG sont recommandées si des signes ou des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive se développent et avant chaque dose administrée aux patients atteints de SEP. Le Mitoxantron AWD ne doit pas être administré aux patients atteints de SEP qui présentent une réduction de la FEVG en dessous de la limite inférieure de la normale, à ceux qui subissent une réduction cliniquement significative de la FEVG ou à ceux qui ont reçu une dose cumulée à vie de 140 mg / m². Les patients atteints de SEP doivent subir une évaluation quantitative annuelle de la FEVG après avoir arrêté Mitoxantron AWD pour surveiller la cardiotoxicité tardive.

Leucémie

Une insuffisance cardiaque congestive aiguë peut parfois survenir chez les patients traités par Mitoxantron AWD pour ANLL. Dans les essais comparatifs de première ligne de Mitoxantron AWD + cytarabine vs daunorubicine + cytarabine chez des patients adultes atteints d'ANLL non traitée auparavant, le traitement a été associé à une insuffisance cardiaque congestive chez 6,5% des patients de chaque bras. Une relation causale entre la pharmacothérapie et les effets cardiaques est difficile à établir dans ce contexte car la fonction myocardique est fréquemment déprimée par l'anémie, la fièvre et l'infection, et l'hémorragie qui accompagnent souvent la maladie sous-jacente.

Cancer de la prostate réfractaire aux hormones

Des changements cardiaques fonctionnels tels que des diminutions de la FEVG et une insuffisance cardiaque congestive peuvent survenir chez les patients atteints d'un cancer de la prostate réfractaire aux hormones traités par Mitoxantron AWD. Dans un essai comparatif randomisé de Mitoxantron AWD plus prednisone à faible dose vs prednisone à faible dose, 7 patients sur 128 (5,5%) traité avec Mitoxantron AWD a eu un événement cardiaque défini comme toute diminution de la FEVG en dessous de la plage normale, insuffisance cardiaque congestive (n = 3) ou ischémie myocardique. Deux patients avaient des antécédents de maladie cardiaque. La dose totale de Mitoxantron AWD administrée aux patients atteints d'effets cardiaques variait de> 48 à 212 mg / m².

Parmi les 112 patients évaluables pour la sécurité sur le bras Mitoxantron AWD + hydrocortisone de l'essai CALGB, 18 patients (19%) ont eu une réduction de la fonction cardiaque, 5 patients (5%) ont eu une ischémie cardiaque et 2 patients (2%) ont subi un œdème pulmonaire. La gamme des doses totales de Mitoxantron AWD administrées à ces patients n'est pas disponible.

Grossesse

Le Mitoxantron AWD peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter de devenir enceintes. La mitoxantrone est considérée comme un tératogène humain potentiel en raison de son mécanisme d'action et des effets sur le développement démontrés par les agents apparentés. Le traitement des rates gravides pendant la période de gestation de l'organogenèse a été associé à un retard de croissance fœtale à des doses> 0,1 mg / kg / jour (0,01 fois la dose humaine recommandée en mg / m²). Lorsque des lapines gravides ont été traitées pendant l'organogenèse, une incidence accrue d'accouchement prématuré a été observée à des doses> 0,1 mg / kg / jour (0,01 fois la dose humaine recommandée en mg / m²). Aucun effet tératogène n'a été observé dans ces études, mais les doses maximales testées étaient bien inférieures à la dose humaine recommandée (0,02 et 0,05 fois chez le rat et le lapin, respectivement, en mg / m²). Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Les femmes atteintes de sclérose en plaques qui sont biologiquement capables de devenir enceintes doivent subir un test de grossesse avant chaque dose, et les résultats doivent être connus avant l'administration du médicament. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Leucémie secondaire

Le traitement par Mitoxantron AWD® augmente le risque de développer une leucémie secondaire chez les patients atteints de cancer et chez les patients atteints de sclérose en plaques.

Dans une étude portant sur des patients atteints d'un cancer de la prostate, une leucémie myéloïde aiguë est survenue chez 1% (5/487) des patients traités par mitoxantrone contre aucun cas dans le groupe témoin (0/496) ne recevant pas de mitoxantrone à 4,7 ans de suivi.

Dans une étude prospective, ouverte, de tolérabilité et de surveillance de la sécurité des patients atteints de SEP traités par Mitoxantron AWD®, suivie jusqu'à cinq ans (médiane de 2,8 ans), une leucémie est survenue chez 0,6% (3/509) des patients. Les publications décrivent des risques de leucémie de 0,25% à 2,8% chez les cohortes de patients atteints de SEP traités par Mitoxantron AWD® et suivis pendant différentes périodes. Ce risque de leucémie dépasse le risque de leucémie dans la population générale. Les types les plus fréquemment rapportés étaient la leucémie promyélocytaire aiguë et la leucémie myélocytaire aiguë.

Chez 1774 patientes atteintes d'un cancer du sein qui ont reçu du Mitoxantron AWD en concomitance avec d'autres agents cytotoxiques et la radiothérapie, le risque cumulatif de développer une leucémie myéloïde aiguë liée au traitement a été estimé à 1,1% et 1,6% à 5 et 10 ans, respectivement. Le deuxième rapport le plus important concernait 449 patientes atteintes d'un cancer du sein traitées par Mitoxantron AWD, généralement en association avec la radiothérapie et / ou d'autres agents cytotoxiques. Dans cette étude, la probabilité cumulée de développer une leucémie secondaire a été estimée à 2,2% à 4 ans.

Une leucémie myéloïde aiguë secondaire a également été rapportée chez des patients cancéreux traités par des anthracyclines. Mitoxantron AWD est une anthracène, un médicament apparenté. La survenue d'une leucémie secondaire est plus fréquente lorsque des anthracyclines sont administrées en association avec des agents antinéoplasiques nocifs pour l'ADN, lorsque les patients ont été fortement prétraités avec des médicaments cytotoxiques ou lorsque des doses d'anthracyclines ont été augmentées.

Les symptômes de la leucémie aiguë peuvent inclure des ecchymoses excessives, des saignements et des infections récurrentes.

PRÉCAUTIONS

Général

La thérapie avec Mitoxantron AWD doit être accompagnée d'une surveillance étroite et fréquente des paramètres de laboratoire hématologique et chimique, ainsi que d'une observation fréquente des patients.

Les infections systémiques doivent être traitées en concomitance avec ou juste avant de commencer le traitement par Mitoxantron AWD

Informations pour les patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médication).

Informez les patients de la disponibilité d'un guide de médicaments et demandez-leur de lire le guide de médicaments avant d'initier un traitement par Mitoxantron AWD et avant chaque perfusion. Consultez le guide de médication Mitoxantron AWD avec chaque patient avant le début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Demandez aux patients que Mitoxantron AWD ne doit être pris que comme prescrit.

Informez les patients que le Mitoxantron AWD peut provoquer une myélosuppression et informez les patients des signes et symptômes de la myélosuppression. Informez les patients que le Mitoxantron AWD peut provoquer une insuffisance cardiaque congestive qui peut entraîner la mort même chez les personnes qui n'ont jamais eu de problèmes cardiaques auparavant, et informez les patients des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Conseiller aux patients recevant Mitoxantron AWD de traiter la sclérose en plaques qu'ils devraient recevoir une surveillance cardiaque avant chaque dose de Mitoxantron AWD et chaque année après l'arrêt de Mitoxantron AWD

Le Mitoxantron AWD peut transmettre une couleur bleu-vert à l'urine pendant 24 heures après l'administration, et les patients doivent être avisés de s'y attendre pendant le traitement. Une décoloration bleuâtre de la sclérotique peut également se produire.

Tests de laboratoire

Une numération formule sanguine complète, y compris des plaquettes, doit être obtenue avant chaque cure de mitoxantron AWD et dans le cas où des signes et symptômes d'infection se développent. Des tests de la fonction hépatique doivent également être effectués avant chaque cours de traitement. Le traitement par AWD mitoxantron chez les patients atteints de sclérose en plaques avec des tests de fonction hépatique anormaux n'est pas recommandé car la clairance de Mitoxantron AWD est réduite par une insuffisance hépatique et aucune mesure de laboratoire ne peut prédire la clairance du médicament et les ajustements posologiques.

Dans le traitement par leucémie, une hyperuricémie peut survenir à la suite d'une lyse rapide des cellules tumorales par Mitoxantron AWD. Les taux d'acide urique sérique doivent être surveillés et un traitement hypouricémique instauré avant le début du traitement antileucémique.

Les femmes atteintes de sclérose en plaques qui sont biologiquement capables de devenir enceintes, même si elles utilisent le contrôle des naissances, doivent subir un test de grossesse et les résultats doivent être connus avant de recevoir chaque dose de mitoxantron AWD (voir AVERTISSEMENTS, Grossesse).

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Traitement intraveineux des rats et des souris, une fois tous les 21 jours pendant 24 mois, avec Mitoxantron AWD a entraîné une augmentation de l'incidence du fibrome et des tumeurs auditives externes du canal chez le rat à une dose de 0,03 mg / kg (0,02 plier la dose humaine recommandée, sur une base mg / m²) et adénome hépatocellulaire chez la souris mâle à une dose de 0,1 mg / kg (0,03 plier la dose humaine recommandée, sur une base mg / m²). Le traitement intraveineux des rats, une fois tous les 21 jours pendant 12 mois avec Mitoxantron AWD, a entraîné une augmentation de l'incidence des tumeurs auditives externes du canal chez le rat à une dose de 0,3 mg / kg (0,15 fois la dose humaine recommandée, en mg / m²).

Mutagenèse

Le mitoxantron AWD était clastogène dans le test in vivo de la moelle osseuse du rat. Le mitoxantron AWD était également clastogène en deux in vitro tests; il a induit des dommages à l'ADN dans les hépatocytes primaires de rat et les échanges de chromatides sœurs dans les cellules ovariennes de hamster chinois. Le Mitoxantron AWD était mutagène dans les systèmes d'essai bactériens et mammifères (Ames / Salmonella et E. coli et L5178Y TK + / - lymphome de souris).

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de sclérose en plaques qui ont une insuffisance hépatique ne doivent généralement pas être traités par Mitoxantron AWD. Le mitoxantron AWD doit être administré avec prudence aux autres patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'ASC est plus de trois fois supérieure à la valeur observée chez les patients dont la fonction hépatique est normale.

Grossesse

Catégorie de grossesse D (voir AVERTISSEMENTS).

Mères infirmières

Le mitoxantron AWD est excrété dans le lait maternel et des concentrations importantes (18 ng / ml) ont été signalées pendant 28 jours après la dernière administration. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons de Mitoxantron AWD, l'allaitement doit être interrompu avant de commencer le traitement.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sclérose en plaques: Les études cliniques sur le Mitoxantron AWD n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Cancer de la prostate réfractaire aux hormones: Cent quarante-six patients âgés de 65 ans et plus et 52 patients plus jeunes (<65 ans) ont été traités avec Mitoxantron AWD dans des études cliniques contrôlées. Ces études n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients plus jeunes pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus âgés. Cependant, une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.

Leucémie non lymphoïde aiguë: Bien que des études définitives avec Mitoxantron AWD n'aient pas été réalisées chez des patients gériatriques atteints d'ANLL, la toxicité peut être plus fréquente chez les personnes âgées. Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir des comorbidités liées à l'âge en raison d'une maladie ou d'un traitement de la maladie.

Sclérose en plaques

Mitoxantron AWD a été administré à 149 patients atteints de sclérose en plaques dans deux essais cliniques randomisés, dont 21 patients ayant reçu Mitoxantron AWD en association avec des corticostéroïdes.

Dans l'étude 1, la proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable était de 9,7% (n = 6) dans le bras 12 mg / m² Mitoxantron AWD (leucopénie, dépression, diminution de la fonction LV, douleur osseuse et vomissements, insuffisance rénale, et un arrêt pour prévenir les complications futures des infections répétées des voies urinaires) contre 3,1% (n = 2) dans le bras placebo (hépatite et infarctus du myocarde). Les expériences indésirables cliniques suivantes étaient significativement plus fréquentes dans les groupes de Mitoxantron AWD: nausées, alopécie, infection des voies urinaires et troubles menstruels, y compris l'aménorrhée.

Le tableau 4a résume les événements indésirables cliniques de toutes les intensités survenant chez ≥ 5% des patients dans l'un ou l'autre groupe de doses de Mitoxantron AWD et qui étaient numériquement plus importants sous forme de médicament que sous placebo dans l'étude 1. La majorité de ces événements étaient d'intensité légère à modérée, et les nausées étaient le seul événement indésirable survenu avec une intensité sévère chez plus d'un patient (trois patients [5%] dans le groupe 12 mg / m²). Il convient de noter que l'alopécie consistait en une légère amincissement des cheveux.

Deux des 127 patients traités par Mitoxantron AWD dans l'étude 1 avaient réduit la FEVG à moins de 50% à un moment donné au cours des 2 années de traitement. Un patient supplémentaire recevant 12 mg / m² n'a pas mesuré la FEVG, mais avait une autre mesure échocardiographique de la fonction ventriculaire (courtage fractionnaire) qui a conduit à l'arrêt de l'étude.

Tableau 4a: Événements indésirables de toute intensité survenant chez ≥ 5% des patients sous n'importe quelle dose de mitoxantron AWD et qui étaient numériquement plus importants que dans l'étude du groupe placebo 1

La proportion de patients présentant une infection au cours de l'étude 1 était de 67% pour le groupe placebo, 85% pour le groupe 5 mg / m² et 81% pour le groupe 12 mg / m². Cependant, peu de ces infections ont nécessité une hospitalisation: un patient placebo (téonsillite), trois patients à 5 mg / m² (entérite, infection des voies urinaires, infection virale) et quatre patients à 12 mg / m² (téonsillite, infection des voies urinaires [deux], endométrite).

Le tableau 4b résume les anomalies biologiques survenues chez ≥ 5% des patients dans l'un ou l'autre groupe de dose de Mitoxantron AWD, et qui étaient numériquement plus fréquentes que dans le groupe placebo.

Tableau 4b: Anomalies de laboratoire survenant chez ≥ 5% des patients * à l'une ou l'autre dose de mitoxantron AWD et qui étaient plus fréquentes que dans l'étude du groupe placebo 1

Il n'y avait aucune différence entre les groupes de traitement dans l'incidence ou la gravité des événements hémorragiques.

Dans l'étude 2, le Mitoxantron AWD était administré une fois par mois. Les événements indésirables cliniques les plus fréquemment rapportés dans le groupe AWD de Mitoxantron comprenaient l'aménorrhée (53% des patientes), l'alopécie (33% des patientes), les nausées (29% des patientes) et l'asthénie (24% des patientes). Les tableaux 5a et 5b résument respectivement les événements indésirables et les anomalies biologiques survenant chez> 5% des patients du groupe AWD Mitoxantron et numériquement plus fréquents que dans le groupe témoin.

Tableau 5a: Événements indésirables de toute intensité survenant chez> 5% des patients * dans le groupe AWD Mitoxantron et numériquement plus fréquents que dans l'étude du groupe témoin 2

Tableau 5b: Anomalies de laboratoire survenant chez> 5% des patients * dans le groupe AWD Mitoxantron et numériquement plus fréquents que dans l'étude du groupe témoin 2

Une leucopénie et une neutropénie ont été rapportées dans le groupe N + MP (voir tableau 5b).

Une neutropénie s'est produite dans les 3 semaines suivant l'administration de Mitoxantron AWD et a toujours été réversible. Seules des infections d'intensité légère à modérée ont été signalées chez 9 des 21 patients du groupe N + MP et chez 3 des 21 patients du groupe MP; aucun de ces éléments n'a nécessité d'hospitalisation. Il n'y avait aucune différence entre les groupes de traitement dans l'incidence ou la gravité des événements hémorragiques. Il n'y a eu aucun retrait de l'étude 2 pour des raisons de sécurité.

Leucémie

Le Mitoxantron AWD a été étudié chez environ 600 patients atteints de leucémie aiguë non lymphoïde (ANLL). Le tableau 6 représente l'expérience des effets indésirables dans la grande étude comparative américaine sur la mitoxantrone + cytarabine vs daunorubicine + cytarabine. L'expérience de la grande étude internationale était similaire. Une expérience beaucoup plus large dans une variété d'autres types de tumeurs n'a révélé aucune réaction importante supplémentaire autre que la cardiomyopathie (voir AVERTISSEMENTS). Il convient de noter que les catégories d'effets indésirables répertoriées incluent des symptômes cliniques qui se chevauchent liés à la même condition, par ex., dyspnée, toux et pneumonie. De plus, les effets indésirables répertoriés ne peuvent pas tous nécessairement être attribués à la chimiothérapie car il est souvent impossible de distinguer les effets du médicament et les effets de la maladie sous-jacente. Il est clair, cependant, que la combinaison de Mitoxantron AWD + cytarabine était responsable des nausées et des vomissements, de l'alopécie, de la mucite / stomatite et de la myélosuppression.

Le tableau 6 résume les effets indésirables survenus chez les patients traités par Mitoxantron AWD + cytarabine par rapport à ceux qui ont reçu de la daunorubicine + cytarabine pour le traitement de l'ANLL dans un grand essai américain prospectif randomisé multicentrique.

Les effets indésirables sont présentés comme des catégories majeures et des exemples sélectionnés de sous-catégories cliniquement significatives.

Tableau 6: Événements indésirables survenus chez des patients atteints de L'ANLL recevant un AWD mitoxantron ou une daunorubicine

Cancer de la prostate réfractaire aux hormones

Des informations détaillées sur l'innocuité sont disponibles pour un total de 353 patients atteints d'un cancer de la prostate réfractaire aux hormones traités par Mitoxantron AWD, dont 274 patients ayant reçu Mitoxantron AWD en association avec des corticostéroïdes.

Le tableau 7 résume les effets indésirables de tous les grades survenant chez ≥ 5% des patients dans l'essai CCI-NOV22.

Tableau 7: Événements indésirables de toute intensité survenant chez ≥ 5% des patients testés CCI-NOV22

Aucun événement indésirable non hématologique de grade 3/4 n'a été observé chez> 5% des patients.

Le tableau 8 résume les événements indésirables de tous les grades survenant chez ≥ 5% des patients dans l'essai CALGB 9182.

Tableau 8: Événements indésirables de toute intensité survenant chez ≥ 5% des patients Essai CALGB 9182

Général

Réaction allergique

Des hypotensions, de l'urticaire, de la dyspnée et des éruptions cutanées ont été rapportées occasionnellement. Des réactions anaphylaxiques / anaphylactoïdes ont été rarement rapportées.

Cutané

Une extravasation au site de perfusion a été rapportée, ce qui peut entraîner un érythème, un gonflement, une douleur, une brûlure et / ou une décoloration bleue de la peau. L'extravasation peut entraîner une nécrose tissulaire avec un besoin résultant de débridement et de greffe de peau. Une phlébite a également été rapportée au site de la perfusion.

Hématologique

Les inhibiteurs de la topoisomérase II, y compris le Mitoxantron AWD, en association avec d'autres agents antinéoplasiques ou seuls, ont été associés au développement d'une leucémie aiguë (voir AVERTISSEMENTS).

Leucémie

La myélosuppression est rapide à l'apparition et est cohérente avec l'exigence de produire une hypoplasie importante de la moelle afin d'obtenir une réponse en leucémie aiguë. Les incidences d'infection et de saignement observées dans l'essai américain sont cohérentes avec celles signalées pour d'autres schémas d'induction standard.

Cancer de la prostate réfractaire aux hormones

Dans une étude randomisée où une escalade de la dose était nécessaire pour un nombre de neutrophiles supérieur à 1000 / mm³, une neutropénie de grade 4 (ANC <500 / mm³) a été observée chez 54% des patients traités par Mitoxantron AWD + prednisone à faible dose. Dans un essai randomisé distinct où les patients ont été traités avec 14 mg / m², une neutropénie de grade 4 chez 23% des patients traités par Mitoxantron AWD + hydrocortisone a été observée. La fièvre / infection neutropénique est survenue chez 11% et 10% des patients recevant Mitoxantron AWD + corticostéroïdes, respectivement, dans les deux essais. Des plaquettes <50 000 / mm³ ont été notées chez 4% et 3% des patients recevant Mitoxantron AWD + corticostéroïdes lors de ces essais, et il y a eu un décès de patient sur Mitoxantron AWD + hydrocortisone en raison d'une hémorragie intracrânienne après une chute.

Gastro-intestinal

Les nausées et les vomissements sont survenus de manière aiguë chez la plupart des patients et peuvent avoir contribué aux rapports de déshydratation, mais étaient généralement légers à modérés et pouvaient être contrôlés par l'utilisation d'antiémétiques. Une stomatite / mucite est survenue dans la semaine suivant le traitement.

Cardiovasculaire

Une insuffisance cardiaque congestive, une tachycardie, des changements d'ECG, notamment des arythmies, des douleurs thoraciques et des diminutions asymptomatiques de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, se sont produits. (Voir AVERTISSEMENTS)

Pulmonaire

Une pneumonie interstitielle a été rapportée chez des patients cancéreux recevant une chimiothérapie combinée qui comprenait un AWD mitoxantron

Il n'y a pas d'antidote spécifique connu pour l'AWD mitoxantron. Des surdoses accidentelles ont été rapportées. Quatre patients recevant 140 à 180 mg / m² en une seule injection de bolus sont décédés des suites d'une leucopénie sévère avec infection. Un soutien hématologique et un traitement antimicrobien peuvent être nécessaires pendant des périodes prolongées de myélosuppression sévère.

Bien que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'aient pas été étudiés, le Mitoxantron AWD est fortement lié aux tissus et il est peu probable que l'effet thérapeutique ou la toxicité soit atténué par péritonéale ou hémodialyse.

La pharmacocinétique de la mitoxantrone chez les patients après une administration intraveineuse unique de Mitoxantron AWD® peut être caractérisée par un modèle à trois compartiments. La demi-vie alpha moyenne de la mitoxantrone est de 6 à 12 minutes, la demi-vie bêta moyenne est de 1,1 à 3,1 heures et la demi-vie gamma moyenne (terminale ou d'élimination) est de 23 à 215 heures (médiane d'environ 75 heures). Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'homme recevant plusieurs doses quotidiennes. La distribution aux tissus est importante: le volume de distribution à l'état d'équilibre dépasse 1 000 L / m². Les concentrations tissulaires de mitoxantrone semblent dépasser celles du sang pendant la phase d'élimination terminale. Chez le singe en bonne santé, la distribution au cerveau, à la moelle épinière, aux yeux et au liquide céphalo-rachidien est faible.

Chez les patients ayant reçu 15 à 90 mg / m² de Mitoxantron AWD par voie intraveineuse, il existe une relation linéaire entre la dose et la zone sous la courbe concentration-temps (ASC).

La mitoxantrone est liée à 78% aux protéines plasmatiques dans la plage de concentration observée de 26455 ng / ml. Cette liaison est indépendante de la concentration et n'est pas affectée par la présence de phénytoïne, de doxorubicine, de méthotrexate, de prednisone, de prednisolone, d'héparine ou d'aspirine.

Métabolisme et élimination

La mitoxantrone est excrétée dans l'urine et les excréments sous forme inchangée ou de métabolites inactifs. Dans les études sur l'homme, 11% et 25% de la dose ont été récupérés dans l'urine et les excréments, respectivement, en tant que médicament parent ou métabolite au cours de la période de 5 jours suivant l'administration du médicament. Du matériel récupéré dans l'urine, 65% était un médicament inchangé. Les 35% restants étaient composés de dérivés d'acide monocarboxylique et dicarboxylique et de leurs conjugués glucuronides. Les voies menant au métabolisme du Mitoxantron AWD n'ont pas été élucidées.