Modena

Gilenya est indiqué comme traitement de modification d'une seule maladie dans la sclérose en plaques rémittente hautement active pour les groupes de patients adultes suivants:

- Patients atteints d'une maladie hautement active malgré un traitement complet et adéquat avec au moins un traitement modificateur de la maladie.

or

- Patients atteints de sclérose en plaques rémittente sévère évoluant rapidement définie par 2 rechutes invalidantes ou plus en un an, et avec 1 ou plusieurs lésions améliorant le gadolinium à l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge de lésions T2 par rapport à une IRM récente précédente.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté en sclérose en plaques.

Posologie

La dose recommandée de Gilenya est d'une gélule de 0,5 mg prise par voie orale une fois par jour. Gilenya peut être pris avec ou sans nourriture.

La même surveillance de la première dose que pour l'initiation du traitement est recommandée lorsque le traitement est interrompu pour:

- 1 jour ou plus pendant les 2 premières semaines de traitement.

- plus de 7 jours pendant les semaines 3 et 4 de traitement.

- plus de 2 semaines après un mois de traitement.

Si l'interruption du traitement est de durée plus courte que celle ci-dessus, le traitement doit être poursuivi avec la dose suivante comme prévu.

Populations particulières

Population âgée

Gilenya doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de 65 ans et plus en raison de données insuffisantes sur l'innocuité et l'efficacité.

Insuffisance rénale

Gilenya n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale dans les études pivots sur la sclérose en plaques. Sur la base des études de pharmacologie clinique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.

Insuffisance hépatique

Gilenya ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, la prudence est de mise lors de l'initiation du traitement chez ces patients.

Patients diabétiques

Gilenya n'a pas été étudié chez les patients atteints de sclérose en plaques atteints de diabète sucré concomitant. Gilenya doit être utilisé avec prudence chez ces patients en raison d'une augmentation potentielle du risque d'œdème maculaire. Des examens ophtalmologiques réguliers doivent être effectués chez ces patients pour détecter un œdème maculaire.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Gilenya chez les enfants de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies.

Syndrome d'immunodéficience connu.

Patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris les patients immunodéprimés (y compris ceux qui reçoivent actuellement des thérapies immunosuppressives ou ceux immunodéprimés par des thérapies antérieures).

Infections actives graves, infections chroniques actives (hépatite, tuberculose).

Tumeurs malignes actives connues.

Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Patients atteints d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine instable, d'accident vasculaire cérébral / d'attaque ischémique transitoire (TIA), d'insuffisance cardiaque décompensée (nécessitant un traitement en milieu hospitalier) ou d'insuffisance cardiaque de classe III / IV de la New York Heart Association (NYHA) au cours des 6 mois précédents.

Patients souffrant d'arythmies cardiaques sévères nécessitant un traitement anti-arythmique avec des anti-arythmiques de classe Ia ou de classe III.

Patients atteints d'un bloc AV auriculo-ventriculaire (AV) de type II du deuxième degré Mobitz ou d'un bloc AV du troisième degré, ou d'un syndrome du sinus malade, s'ils ne portent pas de stimulateur cardiaque.

Patients avec un intervalle QTc de base> 500 msec.

Bradyarythmie

L'initiation du traitement par Gilenya entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut également être associée à des retards de conduction auriculo-ventriculaire, y compris la survenue de rapports isolés de bloc AV transitoire et résolvant spontanément.

Après la première dose, la baisse de la fréquence cardiaque commence dans l'heure et est maximale dans les 6 heures. Cet effet post-dose persiste au cours des jours suivants, bien que généralement dans une moindre mesure, et diminue généralement au cours des prochaines semaines. Avec une administration continue, la fréquence cardiaque moyenne revient au départ dans un délai d'un mois. Cependant, les patients individuels peuvent ne pas revenir à la fréquence cardiaque de base à la fin du premier mois. Les anomalies de conduction étaient généralement transitoires et asymptomatiques. Ils ne nécessitaient généralement pas de traitement et ont disparu dans les 24 premières heures suivant le traitement. Si nécessaire, la diminution de la fréquence cardiaque induite par le fingolimod peut être inversée par des doses parentérales d'atropine ou d'isoprénaline.

Tous les patients doivent avoir une ECG et une mesure de la pression artérielle effectuées avant et 6 heures après la première dose de Gilenya. Tous les patients doivent être surveillés pendant une période de 6 heures pour détecter les signes et symptômes de bradycardie avec fréquence cardiaque horaire et mesure de la pression artérielle. Une surveillance ECG continue (en temps réel) pendant cette période de 6 heures est recommandée.

En cas de symptômes liés à la bradyarythmie post-dose, une prise en charge clinique appropriée doit être instaurée et la surveillance doit être poursuivie jusqu'à disparition des symptômes. Si un patient a besoin d'une intervention pharmacologique pendant la surveillance de la première dose, une surveillance pendant la nuit dans un établissement médical doit être instituée et la surveillance de la première dose doit être répétée après la deuxième dose de Gilenya.

Si la fréquence cardiaque à 6 heures est la plus faible depuis l'administration de la première dose (suggérant que l'effet pharmacodynamique maximal sur le cœur peut ne pas encore se manifester), la surveillance doit être prolongée d'au moins 2 heures et jusqu'à ce que la fréquence cardiaque augmente à nouveau. De plus, si après 6 heures, la fréquence cardiaque est <45 bpm, ou l'ECG affiche un nouveau bloc AV de deuxième degré ou de grade supérieur ou un intervalle QTc> 500 msec, une surveillance étendue (au moins une surveillance de nuit) doit être effectuée, et jusqu'à ce que les résultats soient résolus. L'occurrence à tout moment du bloc AV du troisième degré devrait également conduire à une surveillance étendue (au moins une surveillance de nuit).

De très rares cas d'inversion des ondes T ont été rapportés chez des patients traités par fingolimod. En cas d'inversion des ondes T, le prescripteur doit s'assurer qu'il n'y a aucun signe ou symptôme d'ischémie myocardique associé. Si une ischémie myocardique est suspectée, il est recommandé de demander conseil à un cardiologue.

En raison du risque de troubles rythmiques graves, Gilenya ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un bloc cardiaque sino-auriculaire, ayant des antécédents de bradycardie symptomatique ou de syncope récurrente, ni chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT significatif (QTc> 470msec (femelle) ou> 450msec (homme)).).).

Gilenya n'a pas été étudié chez les patients atteints d'arythmies nécessitant un traitement avec la classe Ia (par ex. quinidine, disopyramide) ou classe III (par ex. médicaments antiarythmiques à l'amiodarone, au sotalol). Des médicaments antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes chez des patients atteints de bradycardie. Étant donné que l'initiation du traitement par Gilenya entraîne une diminution de la fréquence cardiaque, Gilenya ne doit pas être utilisé en concomitance avec ces médicaments.

L'expérience avec Gilenya est limitée chez les patients recevant un traitement simultané avec des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques hypoglycémiants (tels que le vérapamil ou le diltiazem) ou d'autres substances qui peuvent diminuer la fréquence cardiaque (par ex. ivabradine, digoxine, agents anticholinestératifs ou pilocarpine).), l'utilisation concomitante de ces substances pendant l'initiation de Gilenya peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque.).).

Les effets sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire peuvent réapparaître lors de la réintroduction du traitement par Gilenya en fonction de la durée de l'interruption et du temps écoulés depuis le début du traitement par Gilenya. La même surveillance de la première dose que pour l'initiation du traitement est recommandée lorsque le traitement est interrompu pour:

- 1 jour ou plus pendant les 2 premières semaines de traitement.

- plus de 7 jours pendant les semaines 3 et 4 de traitement.

- plus de 2 semaines après un mois de traitement.

Si l'interruption du traitement est de durée plus courte que celle ci-dessus, le traitement doit être poursuivi avec la dose suivante comme prévu.

Intervalle QT

Dans une étude approfondie de l'intervalle QT de doses de 1,25 ou 2,5 mg de fingolimod à l'état d'équilibre, lorsqu'un effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent, le traitement par fingolimod a entraîné une prolongation du QTcI, avec la limite supérieure du CI à 90%. 13,0 ms. Il n'y a pas de relation dose-réponse ou exposition-réponse du fingolimod et de l'allongement de l'intervalle QTcI. Il n'y a pas de signal cohérent d'augmentation de l'incidence des valeurs aberrantes QTcI, absolues ou changeantes par rapport à la ligne de base, associées au traitement par fingolimod.

La pertinence clinique de cette découverte est inconnue. Dans les études de sclérose en plaques, aucun effet cliniquement significatif sur l'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé, mais les patients à risque d'allongement de l'intervalle QT n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Il est préférable d'éviter les médicaments qui peuvent prolonger l'intervalle QTc chez les patients présentant des facteurs de risque pertinents, par exemple l'hypokaliémie ou l'allongement congénital de l'intervalle QT.

Effets immunosuppresseurs

Le fingolimod a un effet immunosuppresseur qui prédispose les patients à un risque d'infection, y compris des infections opportunistes qui peuvent être fatales, et augmente le risque de développer des lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier celles de la peau.- Infections - et - néoplasmes cutanés et section 4.8 - Lymphomes -).

Infections

Un effet pharmacodynamique de base de Gilenya est une réduction dose-dépendante du nombre de lymphocytes périphériques à 20-30% des valeurs de base. Cela est dû à la séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes.

Avant d'initier un traitement par Gilenya, une récente numération formule sanguine complète (CBC) (c.-à-d. dans les 6 mois ou après l'arrêt du traitement antérieur) doit être disponible. Des évaluations de la SRC sont également recommandées périodiquement pendant le traitement, au mois 3 et au moins une fois par an par la suite, et en cas de signes d'infection. Nombre absolu de lymphocytes <0,2x10⁹/ l, si elle est confirmée, doit conduire à une interruption du traitement jusqu'à la récupération, car dans les études cliniques, le traitement par fingolimod a été interrompu chez les patients avec un nombre absolu de lymphocytes <0,2x10⁹/ l.

L'initiation du traitement par Gilenya doit être retardée chez les patients présentant une infection active sévère jusqu'à la résolution.

Les patients doivent être évalués pour leur immunité contre la varicelle (varicelle) avant le traitement par Gilenya. Il est recommandé que les patients sans professionnel de la santé aient des antécédents confirmés de varicelle ou la documentation d'un cycle complet de vaccination avec le vaccin contre la varicelle subissent des tests d'anticorps contre le virus de la varicelle zona (VZV) avant de commencer le traitement par Gilenya. Un cycle complet de vaccination pour les patients négatifs aux anticorps avec le vaccin contre la varicelle est recommandé avant de commencer le traitement par Gilenya. L'initiation du traitement par Gilenya doit être reportée d'un mois pour permettre le plein effet de la vaccination.

Les effets du système immunitaire de Gilenya peuvent augmenter le risque d'infections, y compris les infections opportunistes. Des stratégies diagnostiques et thérapeutiques efficaces doivent être utilisées chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. Lors de l'évaluation d'un patient présentant une infection suspectée qui pourrait être grave, la référence à un médecin expérimenté dans le traitement des infections doit être envisagée. Pendant le traitement, les patients recevant Gilenya doivent être informés de signaler rapidement les symptômes d'infection à leur médecin.

La suspension de Gilenya doit être envisagée si un patient développe une infection grave et que la prise en compte du rapport bénéfice / risque doit être entreprise avant la réinitialisation du traitement.

Des cas de méningite cryptococcique (infection fongique), parfois mortels, ont été rapportés dans le cadre post-commercialisation après environ 2 à 3 ans de traitement, bien qu'une relation exacte avec la durée du traitement soit inconnue. Patients présentant des symptômes et des signes compatibles avec une méningite cryptococcique (par ex. les maux de tête accompagnés de changements mentaux tels que la confusion, les hallucinations et / ou les changements de personnalité) devraient subir une évaluation diagnostique rapide. Si une méningite cryptococcique est diagnostiquée, le fingolimod doit être suspendu et un traitement approprié doit être instauré. Une consultation multidisciplinaire (c.-à-d. spécialiste des maladies infectieuses) doit être entrepris si la réinitialisation du fingolimod est justifiée.

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) a été signalée sous traitement par fingolimod depuis l'autorisation de mise sur le marché. La LMP est une infection opportuniste causée par le virus John Cunningham (JCV), qui peut être mortelle ou entraîner une invalidité grave. Des cas de LMP se sont produits après environ 2 à 3 ans de traitement en monothérapie sans exposition préalable au natalizumab, bien qu'une relation exacte avec la durée du traitement soit inconnue. Des cas supplémentaires de LMP se sont produits chez des patients qui avaient déjà été traités par le natalizumab, qui a une association connue avec la LMP. La LMP ne peut se produire qu'en présence d'une infection à JCV. Si des tests JCV sont effectués, il convient de considérer que l'influence de la lymphopénie sur la précision des tests d'anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par fingolimod. Il convient également de noter qu'un test négatif des anticorps anti-JCV n'exclut pas la possibilité d'une infection JCV ultérieure. Avant d'initier un traitement par fingolimod, une IRM de base doit être disponible (généralement dans les 3 mois) comme référence. Pendant l'IRM de routine (conformément aux recommandations nationales et locales), les médecins devraient prêter attention aux lésions suggestives de la LMP. L'IRM peut être considérée comme faisant partie d'une vigilance accrue chez les patients considérés comme à risque accru de LMP. Si la LMP est suspectée, l'IRM doit être effectuée immédiatement à des fins de diagnostic et le traitement par le fingolimod doit être suspendu jusqu'à ce que la LMP soit exclue.

L'élimination du fingolimod après l'arrêt du traitement peut prendre jusqu'à deux mois et la vigilance à l'infection doit donc se poursuivre tout au long de cette période. Les patients doivent être informés de signaler les symptômes de l'infection jusqu'à 2 mois après l'arrêt du fingolimod.

Œdème maculaire

Un œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels a été rapporté chez 0,5% des patients traités par 0,5 mg de fingolimod, survenant principalement au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement. Une évaluation ophtalmologique est donc recommandée 3 à 4 mois après le début du traitement. Si les patients signalent des troubles visuels à tout moment pendant le traitement, une évaluation du fond de teint, y compris la macula, doit être effectuée.

Les patients ayant des antécédents d'uvéite et les patients atteints de diabète sucré présentent un risque accru d'œdème maculaire. Gilenya n'a pas été étudié chez les patients atteints de sclérose en plaques atteints de diabète sucré concomitant. Il est recommandé que les patients atteints de sclérose en plaques atteints de diabète sucré ou ayant des antécédents d'uvéite subissent une évaluation ophtalmologique avant de commencer le traitement et aient des évaluations de suivi pendant la réception du traitement.

La poursuite de Gilenya chez les patients atteints d'œdème maculaire n'a pas été évaluée. Il est recommandé d'arrêter Gilenya si un patient développe un œdème maculaire. La décision de relancer ou non le traitement par Gilenya après la résolution de l'œdème maculaire doit tenir compte des avantages et des risques potentiels pour chaque patient.

Fonction hépatique

Une augmentation des enzymes hépatiques, en particulier l'alanine aminotransaminase (ALT) mais aussi la gamma glutamyltransférase (GGT) et l'aspartate transaminase (AST) ont été rapportées chez des patients atteints de sclérose en plaques traités par Gilenya. Dans les essais cliniques, des élévations de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou plus dans l'ALAT sont survenues chez 8,0% des patients traités par 0,5 mg de fingolimod contre 1,9% des patients sous placebo. Des élévations de 5 fois la LSN sont survenues chez 1,8% des patients sous fingolimod et 0,9% des patients sous placebo. Dans les essais cliniques, le fingolimod a été arrêté si l'élévation dépassait 5 fois la LSN. La récurrence des élévations de la transaminase hépatique s'est produite avec une rédéfi chez certains patients, soutenant une relation avec le fingolimod. Dans les études cliniques, des élévations des transaminases se sont produites à tout moment pendant le traitement, bien que la majorité se soit produite au cours des 12 premiers mois. Les taux sériques de transaminases sont revenus à la normale dans les 2 mois environ suivant l'arrêt du fingolimod.

Gilenya n'a pas été étudié chez les patients présentant une lésion hépatique préexistante sévère (Child-Pugh classe C) et ne doit pas être utilisé chez ces patients.

En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, l'initiation du traitement doit être retardée chez les patients atteints d'hépatite virale active jusqu'à la résolution.

Récent (c.-à-d. au cours des 6 derniers mois), les taux de transaminases et de bilirubine devraient être disponibles avant le début du traitement par Gilenya. En l'absence de symptômes cliniques, les transaminases hépatiques doivent être surveillées aux mois 1, 3, 6, 9 et 12 sous traitement et périodiquement par la suite. Si les transaminases hépatiques dépassent 5 fois la LSN, une surveillance plus fréquente doit être instituée, y compris la bilirubine sérique et la mesure de la phosphatase alcaline (ALP). Avec une confirmation répétée des transaminases hépatiques supérieures à 5 fois la LSN, le traitement par Gilenya doit être interrompu et ne doit être recommencé qu'une fois que les valeurs de transaminases hépatiques se sont normalisées.

Les patients qui développent des symptômes évoquent une dysfonction hépatique, comme des nausées inexpliquées, vomissements, douleur abdominale, fatigue, anorexie, ou jaunisse et / ou urine foncée, doit faire vérifier les enzymes hépatiques et Gilenya doit être arrêté si une lésion hépatique importante est confirmée (par exemple des taux de transaminases hépatiques supérieurs à 5 fois les élévations de la LSN et / ou de la bilirubine sérique). La reprise du traitement dépendra de la détermination ou non d'une autre cause de lésion hépatique et des avantages pour le patient de reprendre le traitement par rapport aux risques de récidive de dysfonctionnement hépatique.

Bien qu'il n'y ait pas de données pour établir que les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante présentent un risque accru de développer des tests de la fonction hépatique élevés lors de la prise de Gilenya, la prudence dans l'utilisation de Gilenya doit être exercée chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique importante.

Interférence avec les tests sérologiques

Étant donné que le fingolimod réduit le nombre de lymphocytes sanguins par redistribution dans les organes lymphoïdes secondaires, le nombre de lymphocytes du sang périphérique ne peut pas être utilisé pour évaluer le statut de sous-ensemble de lymphocytes d'un patient traité avec Gilenya. Les tests de laboratoire impliquant l'utilisation de cellules mononucléaires en circulation nécessitent des volumes sanguins plus importants en raison de la réduction du nombre de lymphocytes en circulation.

Effets de la pression artérielle

Les patients souffrant d'hypertension non contrôlée par des médicaments ont été exclus de la participation aux essais cliniques de pré-commercialisation et des soins spéciaux sont indiqués si les patients souffrant d'hypertension non contrôlée sont traités par Gilenya.

Dans les essais cliniques sur la SEP, les patients traités par fingolimod 0,5 mg ont eu une augmentation moyenne d'environ 3 mmHg de la pression systolique et d'environ 1 mmHg de pression diastolique, détectés pour la première fois environ 1 mois après le début du traitement et persistant avec la poursuite du traitement. Dans l'étude contrôlée contre placebo de deux ans, l'hypertension a été rapportée comme un événement indésirable chez 6,5% des patients sous fingolimod 0,5 mg et chez 3,3% des patients sous placebo. Par conséquent, la pression artérielle doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par Gilenya.

Effets respiratoires

Réductions mineures dépendantes de la dose des valeurs du volume expiratoire forcé (FEV₁) et une capacité de diffusion de monoxyde de carbone (DLCO) a été observée avec le traitement par Gilenya commençant au mois 1 et restant stable par la suite.).

Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure

De rares cas de syndrome d'encéphalopathie réversible postérieure (PRES) ont été rapportés à la dose de 0,5 mg dans les essais cliniques et dans le contexte post-commercialisation. Les symptômes signalés comprenaient une apparition soudaine de maux de tête sévères, des nausées, des vomissements, une altération de l'état mental, des troubles visuels et des convulsions. Les symptômes du PRES sont généralement réversibles mais peuvent évoluer en AVC ischémique ou en hémorragie cérébrale. Le retard dans le diagnostic et le traitement peut conduire à des séquelles neurologiques permanentes. Si le PRES est suspecté, Gilenya doit être arrêté.

Traitement antérieur par des thérapies immunosuppressives ou immunomodulatrices

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de Gilenya lors du passage des patients du tériflunomide, du fumarate de diméthyle ou du traitement par l'alemtuzumab à Gilenya. Lors du passage des patients d'une autre thérapie modificatrice de la maladie à Gilenya, la demi-vie et le mode d'action de l'autre thérapie doivent être envisagés afin d'éviter un effet immunitaire additif tout en minimisant le risque de réactivation de la maladie. Un CBC est recommandé avant de commencer Gilenya pour s'assurer que les effets immunitaires du traitement précédent (c.-à-d. cytopénie) ont disparu.

Gilenya peut généralement être démarré immédiatement après l'arrêt de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère.

Pour le fumarate de diméthyle, la période de lavage doit être suffisante pour que la SRC se rétablisse avant le début du traitement par Gilenya.

En raison de la longue demi-vie du natalizumab, l'élimination prend généralement jusqu'à 2-3 mois après l'arrêt. Le tériflunomide est également éliminé lentement du plasma. Sans procédure d'élimination accélérée, la clairance du tériflunomide dans le plasma peut prendre de plusieurs mois à 2 ans. Une procédure d'élimination accélérée telle que définie dans le résumé des caractéristiques du produit en tériflunomide est recommandée ou la période de lavage ne doit pas être inférieure à 3,5 mois. Des précautions concernant les effets immunitaires concomitants potentiels sont nécessaires lors du passage des patients du natalizumab ou du teriflunomide à Gilenya.

L'alemtuzumab a des effets immunosuppresseurs profonds et prolongés. La durée réelle de ces effets étant inconnue, l'initiation d'un traitement par Gilenya après l'alemtuzumab n'est pas recommandée, sauf si les avantages d'un tel traitement l'emportent clairement sur les risques pour chaque patient.

Une décision d'utiliser un traitement concomitant prolongé avec des corticostéroïdes doit être prise après un examen attentif.

Co-administration avec de puissants inducteurs du CYP450

La combinaison de fingolimod avec de puissants inducteurs du CYP450 doit être utilisée avec prudence. L'administration concomitante avec le millepertuis n'est pas recommandée.

Tumeurs cutanées

Un carcinome basocellulaire (BCC) et d'autres néoplasmes cutanés, y compris un mélanome malin, un carcinome épidermoïde, le sarcome de Kaposi et le carcinome à cellules de Merkel, ont été rapportés chez des patients recevant Gilenya. Une vigilance pour les lésions cutanées est justifiée et une évaluation médicale de la peau est recommandée au début, puis tous les 6 à 12 mois en tenant compte du jugement clinique. Le patient doit être référé à un dermatologue en cas de détection de lésions suspectes.

Puisqu'il existe un risque potentiel de croissance cutanée maligne, les patients traités par fingolimod doivent être mis en garde contre l'exposition au soleil sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de photothérapie concomitante avec rayonnement UV-B ou photochémothérapie PUVA.

Retour de l'activité de la maladie (rebond)

Dans le contexte post-commercialisation, une exacerbation sévère de la maladie a été rarement observée chez certains patients arrêtant le fingolimod. La possibilité de réapparition d'une activité exceptionnellement élevée de la maladie doit être envisagée (voir «Thérapie d'arrêt» ci-dessous).

Arrêt de la thérapie

Si une décision est prise d'arrêter le traitement par Gilenya, un intervalle de 6 semaines sans traitement est nécessaire, basé sur la demi-vie, pour éliminer le fingolimod de la circulation. Le nombre de lymphocytes revient progressivement à sa plage normale dans les 1 à 2 mois suivant l'arrêt du traitement chez la plupart des patients, bien qu'une récupération complète puisse prendre beaucoup plus de temps chez certains patients. Le démarrage d'autres thérapies pendant cet intervalle entraînera une exposition concomitante au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs peu de temps après l'arrêt de Gilenya peut entraîner un effet additif sur le système immunitaire et la prudence est donc indiquée.

La prudence est également indiquée lors de l'arrêt du traitement par les fingolimodes en raison du risque de rebond (voir «Retour de l'activité de la maladie (rebond)» ci-dessus). Si l'arrêt de Gilenya est jugé nécessaire, les patients doivent être surveillés pendant cette période pour détecter les signes pertinents d'un éventuel rebond.

Gilenya n'a aucune influence ou qu'une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, des étourdissements ou une somnolence peuvent parfois survenir lors de l'initiation d'un traitement par Gilenya. Au début du traitement par Gilenya, il est recommandé d'observer les patients pendant une période de 6 heures.

Résumé du profil de sécurité

La population de sécurité de Gilenya est dérivée de deux études cliniques contrôlées contre placebo de phase III et d'une étude clinique contrôlée active de phase III chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente récurrente. Il comprend un total de 2 431 patients sous Gilenya (0,5 ou 1,25 mg). L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude clinique de 2 ans contrôlée contre placebo chez 854 patients traités par fingolimod (placebo: 418). L'étude D2309 (FREEDOMS II) était une étude clinique de 2 ans contrôlée contre placebo chez 728 patients atteints de sclérose en plaques traités par fingolimod (placebo: 355). Dans les données regroupées de ces deux études, les effets indésirables les plus graves sur Gilenya 0,5 mg étaient des infections, un œdème maculaire et un bloc auriculo-ventriculaire transitoire au début du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence> 10%) sur Gilenya 0,5 mg étaient la grippe, la sinusite, les maux de tête, la diarrhée, les maux de dos, l'augmentation de l'enzyme hépatique et la toux. L'effet indésirable le plus fréquemment signalé pour Gilenya 0,5 mg entraînant une interruption du traitement était l'élévation de l'ALAT (2,2%). Les effets indésirables de l'étude D2302 (TRANSFORMS), une étude d'un an menée chez 849 patients traités par fingolimod qui utilisaient l'interféron bêta-1a comme comparateur, étaient généralement similaires aux études contrôlées contre placebo, compte tenu des différences de durée de l'étude.

Les effets indésirables rapportés avec Gilenya 0,5 mg dans les études D2301 (LIBERTÉ) et D2309 (LIBERTÉ II) sont présentés ci-dessous. Les fréquences ont été définies à l'aide de la convention suivante: très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à <1/10); peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100); rare (> 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10000000000).

Liste tabulée des effets indésirables

* Non rapporté dans les études FREEDOMS, FREEDOMS II et TRANSFORMATIONS. La catégorie de fréquence était basée sur une exposition estimée à environ 10 000 patients au fingolimod dans tous les essais cliniques.

** Des infections à PML et cryptocoques (y compris des cas de méningite cryptococcique) ont été rapportées dans le cadre post-commercialisation.

*** Effets indésirables du médicament provenant de rapports spontanés et de littérature.

**** La catégorie de fréquence et l'évaluation des risques étaient basées sur une exposition estimée de plus de 24 000 patients à 0,5 mg de fingolimod dans tous les essais cliniques.

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections

Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, le taux global d'infections (65,1%) à la dose de 0,5 mg était similaire au placebo. Cependant, les infections des voies respiratoires inférieures, principalement la bronchite et, dans une moindre mesure, l'infection à l'herpès et la pneumonie étaient plus fréquentes chez les patients traités par Gilenya.

Certains cas d'infection à l'herpès disséminé, y compris des cas mortels, ont été rapportés même à la dose de 0,5 mg.

Dans le cadre post-commercialisation, les cas d'infections avec des agents pathogènes opportunistes, tels que viraux (par ex. virus varicelle zoster [VZV], virus John Cunningham [JCV] provoquant une leucoencéphalopathie multifocale progressive, virus de l'herpès simplex [HSV]), fongique (par ex. cryptocoques, y compris la méningite cryptococcique) ou bactérienne (par ex. mycobactéries atypiques), ont été rapportées, dont certaines ont été mortelles.

Œdème maculaire

Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, un œdème maculaire est survenu chez 0,5% des patients traités avec la dose recommandée de 0,5 mg et 1,1% des patients traités avec la dose la plus élevée de 1,25 mg. La majorité des cas se sont produits au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement. Certains patients ont présenté une vision floue ou une acuité visuelle réduite, mais d'autres ont été asymptomatiques et diagnostiqués lors d'un examen ophtalmologique de routine. L'œdème maculaire s'est généralement amélioré ou résolu spontanément après l'arrêt de Gilenya. Le risque de récidive après ré-défi n'a pas été évalué.

L'incidence de l'œdème maculaire est augmentée chez les patients atteints de sclérose en plaques ayant des antécédents d'uvéite (17% avec des antécédents d'uvéite vs. 0,6% sans antécédents d'uvéite). Gilenya n'a pas été étudié chez les patients atteints de sclérose en plaques atteints de diabète sucré, une maladie associée à un risque accru d'œdème maculaire. Dans les études cliniques sur la transplantation rénale dans lesquelles des patients atteints de diabète sucré ont été inclus, le traitement par fingolimod 2,5 mg et 5 mg a entraîné une augmentation de 2 fois de l'incidence de l'œdème maculaire.

Bradyarythmie

L'initiation du traitement par Gilenya entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut également être associée à des retards de conduction auriculo-ventriculaire.

Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré (intervalle PR prolongé sur ECG) a été détecté après l'initiation du traitement chez 4,7% des patients sous fingolimod 0,5 mg, chez 2,8% des patients sous interféron bêta-1a intramusculaire et chez 1,6% des patients sous placebo. Un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré a été détecté chez moins de 0,2% des patients sous Gilenya 0,5 mg. Dans le cadre post-commercialisation, des rapports isolés de bloc AV complet transitoire et résolvant spontanément ont été observés pendant la période de surveillance de six heures suivant la première dose de Gilenya. Les patients se sont rétablis spontanément. Les anomalies de conduction observées à la fois dans les essais cliniques et après commercialisation étaient généralement transitoires, asymptomatiques et résolues dans les 24 premières heures suivant l'initiation du traitement. Bien que la plupart des patients n'aient pas eu besoin d'une intervention médicale, un patient sous Gilenya 0,5 mg a reçu de l'isoprénaline pour le bloc auriculo-ventriculaire asymptomatique du deuxième degré Mobitz I.

Dans le cadre post-commercialisation, des événements isolés à début différé, y compris une asystole transitoire et une mort inexpliquée, se sont produits dans les 24 heures suivant la première dose. Ces cas ont été confondus par des médicaments concomitants et / ou des maladies préexistantes. La relation de tels événements avec Gilenya est incertaine.

Pression artérielle

Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, Gilenya 0,5 mg a été associé à une augmentation moyenne d'environ 3 mmHg de la pression systolique et d'environ 1 mmHg de la pression diastolique, se manifestant environ 1 mois après le début du traitement.).

Fonction hépatique

Une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée chez des patients atteints de sclérose en plaques traités par Gilenya.).

Troubles du système nerveux

Dans les études cliniques, des événements rares impliquant le système nerveux sont survenus chez des patients traités par fingolimod à des doses plus élevées (1,25 ou 5,0 mg), y compris des accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques et des troubles atypiques neurologiques, tels que des encéphalomyélite disséminée aiguë (ADEM).

Troubles vasculaires

De rares cas de maladie occlusive artérielle périphérique sont survenus chez des patients traités par fingolimod à des doses plus élevées (1,25 mg).

Système respiratoire

Réductions mineures dépendantes de la dose des valeurs du volume expiratoire forcé (FEV₁) et une capacité de diffusion de monoxyde de carbone (DLCO) a été observée avec le traitement par Gilenya commençant au mois 1 et restant stable par la suite. Au mois 24, la réduction par rapport aux valeurs de référence en pourcentage du VEMS prévu₁ était de 2,7% pour le fingolimod 0,5 mg et de 1,2% pour le placebo, une différence qui s'est résolue après l'arrêt du traitement. Pour le DLCO, les réductions au mois 24 étaient de 3,3% pour le fingolimod 0,5 mg et de 2,7% pour le placebo.

Lymphomes

Il y a eu des cas de lymphome de différentes variétés, dans les études cliniques et dans le contexte post-commercialisation, y compris un cas mortel de lymphome à cellules B positif du virus Epstein-Barr (EBV). L'incidence des cas de lymphome (cellules B et cellules T) était plus élevée dans les essais cliniques que prévu dans la population générale. Certains cas de lymphome à cellules T ont également été signalés dans le contexte post-commercialisation.

Syndrome hémophagocytaire

De très rares cas de syndrome hémophagocytaire (SPS) avec issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par fingolimod dans le contexte d'une infection. La HPS est une maladie rare qui a été décrite en association avec des infections, une immunosuppression et une variété de maladies auto-immunes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le système de la carte jaune à: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou de rechercher la carte jaune MHRA dans le Google Play ou l'App Store d'Apple.

Des doses uniques allant jusqu'à 80 fois la dose recommandée (0,5 mg) ont été bien tolérées chez des volontaires sains. À 40 mg, 5 des 6 sujets ont signalé une légère oppression thoracique ou une gêne cliniquement compatible avec une petite réactivité des voies respiratoires.

Le fingolimod peut induire une bradycardie au début du traitement. La baisse de la fréquence cardiaque commence généralement dans l'heure suivant la première dose et est la plus forte dans les 6 heures. L'effet chronotrope négatif de Gilenya persiste au-delà de 6 heures et s'atténue progressivement au cours des jours de traitement suivants. Des cas de conduction auriculo-ventriculaire lente ont été signalés, avec des rapports isolés de bloc AV transitoire et résolvant spontanément.

Si le surdosage constitue une première exposition à Gilenya, il est important de surveiller les patients avec un ECG continu (en temps réel) et une mesure horaire de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle, au moins pendant les 6 premières heures.

De plus, si après 6 heures, la fréquence cardiaque est <45 bpm ou si l'ECG à 6 heures après la première dose montre un bloc AV du deuxième degré ou plus, ou s'il affiche un intervalle QTc> 500 msec, le suivi doit être étendu au moins pendant la nuit et jusqu'à ce que les résultats soient résolus. L'occurrence à tout moment du bloc AV du troisième degré devrait également conduire à une surveillance étendue, y compris une surveillance de nuit.

Ni la dialyse ni l'échange de plasma n'entraînent l'élimination du fingolimod du corps.

Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs sélectifs, code ATC: L04AA27

Mécanisme d'action

Fingolimod est un modulateur de récepteur de la sphingosine 1-phosphate. Le fingolimod est métabolisé par la sphingosine kinase en phosphate de fingolimod métabolite actif. Le phosphate de fingolimod se lie à de faibles concentrations nanomolaires au récepteur de la sphingosine 1-phosphate (S1P) 1 situé sur les lymphocytes et traverse facilement la barrière hémato-encéphalique pour se lier au récepteur S1P 1 situé sur les cellules neuronales du système nerveux central (SNC). En agissant comme un antagoniste fonctionnel des récepteurs S1P sur les lymphocytes, le phosphate fingolimod bloque la capacité des lymphocytes à sortir des ganglions lymphatiques, provoquant une redistribution, plutôt que l'épuisement, des lymphocytes. Des études animales ont montré que cette redistribution réduit l'infiltration de lymphocytes pathogènes, y compris les cellules pro-inflammatoires Th17, dans le SNC, où ils seraient impliqués dans l'inflammation nerveuse et les lésions tissulaires nerveuses. Études animales et in vitro les expériences indiquent que le fingolimod peut également agir par interaction avec les récepteurs S1P sur les cellules neuronales.

Effets pharmacodynamiques

Dans les 4 à 6 heures suivant la première dose de fingolimod 0,5 mg, le nombre de lymphocytes diminue à environ 75% de la ligne de base dans le sang périphérique. Avec la poursuite de l'administration quotidienne, le nombre de lymphocytes continue de diminuer sur une période de deux semaines, atteignant un nombre minimal d'environ 500 cellules / microlitre ou environ 30% de la valeur initiale. Dix-huit pour cent des patients ont atteint un nombre minimal inférieur à 200 cellules / microlitre à au moins une occasion. Un faible nombre de lymphocytes est maintenu avec une posologie quotidienne chronique. La majorité des lymphocytes T et B transitent régulièrement par les organes lymphoïdes et ce sont les cellules principalement affectées par le fingolimod. Environ 15 à 20% des lymphocytes T ont un phénotype de mémoire effecteur, cellules importantes pour la surveillance immunitaire périphérique. Étant donné que ce sous-ensemble de lymphocytes ne se déplace généralement pas vers les organes lymphoïdes, il n'est pas affecté par le fingolimod. Les augmentations du nombre de lymphocytes périphériques sont évidentes dans les jours suivant l'arrêt du traitement par les fingolimodes et les dénombrements généralement normaux sont atteints en un à deux mois. Le dosage chronique de fingolimod entraîne une légère diminution du nombre de neutrophiles à environ 80% de la ligne de base. Les monocytes ne sont pas affectés par le fingolimod.

Le fingolimod provoque une réduction transitoire de la fréquence cardiaque et une diminution de la conduction auriculo-ventriculaire au début du traitement. La baisse maximale de la fréquence cardiaque est observée dans les 6 heures suivant la dose, avec 70% de l'effet chronotrope négatif atteint le premier jour. Avec une administration continue, la fréquence cardiaque revient au niveau de référence dans un délai d'un mois. La diminution de la fréquence cardiaque induite par le fingolimod peut être inversée par des doses parentérales d'atropine ou d'isoprénaline. Le salmétérol inhalé s'est également révélé avoir un effet chronotrope positif modeste. Avec le début du traitement par fingolimod, il y a une augmentation des contractions prématurées auriculaires, mais il n'y a pas de taux accru de fibrillation / flutter auriculaire ou d'arythmies ventriculaires ou d'ectopie. Le traitement par Fingolimod n'est pas associé à une diminution du débit cardiaque. Les réponses autonomes du cœur, y compris la variation diurne de la fréquence cardiaque et la réponse à l'exercice ne sont pas affectées par le traitement par les fingolimodes.

Le traitement par Fingolimod avec des doses uniques ou multiples de 0,5 et 1,25 mg pendant deux semaines n'est pas associé à une augmentation détectable de la résistance des voies respiratoires telle que mesurée par le VEMS₁ et débit expiratoire forcé (FEF) 25-75. Cependant, des doses uniques de fingolimod> 5 mg (10 fois la dose recommandée) sont associées à une augmentation dose-dépendante de la résistance des voies respiratoires. Le traitement par Fingolimod à doses multiples de 0,5, 1,25 ou 5 mg n'est pas associé à une altération de l'oxygénation ou de la désaturation en oxygène avec de l'exercice ou à une augmentation de la réactivité des voies respiratoires à la méthacholine. Les sujets du traitement par fingolimod ont une réponse bronchodilatatrice normale aux bêta-agonistes inhalés.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité de Gilenya a été démontrée dans deux études qui ont évalué des doses une fois par jour de fingolimod 0,5 mg et 1,25 mg chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SGRR). Les deux études ont inclus des patients qui avaient connu> 2 rechutes au cours des 2 années précédentes ou> 1 rechute au cours de l'année précédente. Le score étendu du statut d'invalidité (EDSS) se situait entre 0 et 5,5. Une troisième étude ciblant la même population de patients a été achevée après l'enregistrement de Gilenya.

L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo de 2 ans portant sur 1 272 patients (n = 425 sur 0,5 mg, 429 sur 1,25 mg, 418 sous placebo). Les valeurs médianes pour les caractéristiques de base étaient: 37 ans, durée de la maladie 6,7 ans et score EDSS 2,0. Les résultats sont présentés dans le tableau 1. Il n'y avait aucune différence significative entre les doses de 0,5 mg et de 1,25 mg pour l'un ou l'autre des critères d'évaluation.

Tableau 1: Étude D2301 (LIBERTÉ): Principaux résultats

Les patients qui ont terminé l'étude de 24 mois sur les LIBERTÉ pourraient entrer dans une étude d'extension en aveugle (D2301E1) et recevoir du fingolimod. Au total, 920 patients sont entrés (n = 331 ont continué avec 0,5 mg, 289 ont continué avec 1,25 mg, 155 sont passés du placebo à 0,5 mg et 145 sont passés du placebo à 1,25 mg). Après 12 mois (mois 36), 856 patients (93%) étaient toujours inscrits. Entre les mois 24 et 36, le taux de rechute annualisé (ARR) pour les patients sous fingolimod 0,5 mg dans l'étude de base qui sont restés à 0,5 mg était de 0,17 (0,21 dans l'étude de base). L'ARR pour les patients qui sont passés du placebo au fingolimod 0,5 mg était de 0,22 (0,42 dans l'étude de base).

Des résultats comparables ont été présentés dans une étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo sur 2 ans sur le fingolimod chez 1 083 patients (n = 358 sur 0,5 mg, 370 sur 1,25 mg, 355 sous placebo) avec RRMS (D2309; LIBERTÉS 2). Les valeurs médianes pour les caractéristiques de base étaient: 41 ans, durée de la maladie 8,9 ans, score EDSS 2,5.

Tableau 2: Étude D2309 (LIBERTÉ 2): Principaux résultats

L'étude D2302 (TRANSFORMS) était une étude de phase III randomisée, en double aveugle, en double mannequin, active (interféron bêta-1a) d'un an, portant sur 1 280 patients (n = 429 sous 0,5 mg, 420 sous 1,25 mg, 431 sous interféron bêta-1a, 30). Les valeurs médianes pour les caractéristiques de base étaient: 36 ans, durée de la maladie 5,9 ans et score EDSS 2,0. Les résultats sont présentés dans le tableau 3. Il n'y avait aucune différence significative entre les doses de 0,5 mg et de 1,25 mg en ce qui concerne les critères d'évaluation de l'étude.

Tableau 3: Étude D2302 (TRANSFORMS): Principaux résultats

Les patients qui ont terminé l'étude de 12 mois sur les TRANSFORMATIONS de base pourraient entrer dans une extension en aveugle (D2302E1) et recevoir du fingolimod. Au total, 1 030 patients sont entrés, cependant, 3 de ces patients n'ont pas reçu de traitement (n = 356 a continué sur 0,5 mg, 330 a continué sur 1,25 mg, 167 est passé de l'interféron bêta-1a à 0,5 mg et 174 de l'interféron bêta-1a à 1,25 mg). Après 12 mois (mois 24), 882 patients (86%) étaient toujours inscrits. Entre les mois 12 et 24, l'ARR pour les patients sous fingolimod 0,5 mg dans l'étude de base qui sont restés à 0,5 mg était de 0,20 (0,19 dans l'étude de base). L'ARR pour les patients qui sont passés de l'interféron bêta-1a à 0,5 mg de fingolimod était de 0,33 (0,48 dans l'étude de base).

Les résultats regroupés des études D2301 et D2302 ont montré une réduction cohérente et statistiquement significative du taux de rechute annualisé par rapport au comparateur dans les sous-groupes définis par sexe, âge, traitement antérieur par sclérose en plaques, activité de la maladie ou niveaux d'invalidité au départ.

D'autres analyses des données des essais cliniques démontrent des effets de traitement cohérents dans des sous-groupes hautement actifs de patients atteints de sclérose en plaques rémittente.

).

Des données pharmacocinétiques ont été obtenues chez des volontaires sains, chez des patients transplantés rénaux et chez des patients atteints de sclérose en plaques.

Le métabolite pharmacologiquement actif responsable de l'efficacité est le phosphate de fingolimod.

Absorption

L'absorption des fingolimodes est lente (t_max de 12 à 16 heures) et étendu (> 85%). La biodisponibilité orale absolue apparente est de 93% (intervalle de confiance à 95%: 79-111%). Les concentrations sanguines à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 1 à 2 mois suivant l'administration une fois par jour et les niveaux à l'état d'équilibre sont environ 10 fois supérieurs à ceux de la dose initiale.

L'apport alimentaire ne modifie pas C_max ou exposition (ASC) du fingolimod. Phosphate de fingolimod C_max a été légèrement diminué de 34% mais l'ASC est restée inchangée. Par conséquent, Gilenya peut être pris sans égard aux repas.

Distribution

Fingolimod se distribue fortement dans les globules rouges, avec une fraction dans les cellules sanguines de 86%. Le phosphate de fingolimod a une absorption plus faible dans les cellules sanguines <17%. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod sont fortement liés aux protéines (> 99%).

Le fingolimod est largement distribué dans les tissus corporels avec un volume de distribution d'environ 1 200 ± 260 litres. Une étude menée chez quatre sujets sains qui ont reçu une dose intraveineuse unique d'un analogue radioiodolabellisé du fingolimod a démontré que le fingolimod pénètre dans le cerveau. Dans une étude menée auprès de 13 patients atteints de sclérose en plaques chez l'homme ayant reçu Gilenya 0,5 mg / jour, la quantité moyenne de fingolimod (et de phosphate de fingolimod) dans l'éjaculat séminal, à l'état d'équilibre, était environ 10 000 fois inférieure à la dose orale administrée (0,5 mg) ).

Biotransformation

Le fingolimod est transformé chez l'homme par phosphorylation stéréosélective réversible en énantiomère pharmacologiquement actif (S) du phosphate fingolimod. Le fingolimod est éliminé par biotransformation oxydative catalysée principalement via le CYP4F2 et éventuellement d'autres isoenzymes et dégradation ultérieure de type acide gras en métabolites inactifs. Une formation d'analogues pharmacologiquement inactifs de céramide non polaire de fingolimod a également été observée. L'enzyme principale impliquée dans le métabolisme du fingolimod est partiellement identifiée et peut être soit CYP4F2 soit CYP3A4.

Après administration orale unique de [¹⁴C] fingolimod, les principaux composants liés aux fingolimodes dans le sang, selon leur contribution à l'ASC jusqu'à 34 jours après la dose du total des composants radiomarqués, sont des fingolimodes eux-mêmes (23%) phosphate de fingolimod (10%) et métabolites inactifs (M3 métabolite de l'acide carboxylique (8%) M29 métabolite céramide (9%) et métabolite du céramide M30 (7%).

Élimination

La clairance sanguine de Fingolimod est de 6,3 ± 2,3 l / h et la demi-vie terminale apparente moyenne (t_1/2) est de 6 à 9 jours. Les taux sanguins de fingolimod et de phosphate de fingolimod diminuent en parallèle dans la phase terminale, conduisant à des demi-vies similaires pour les deux.

Après administration orale, environ 81% de la dose est lentement excrétée dans l'urine sous forme de métabolites inactifs. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod ne sont pas excrétés intacts dans l'urine mais sont les principaux composants des fèces, avec des quantités représentant moins de 2,5% de la dose chacun. Après 34 jours, la récupération de la dose administrée est de 89%.

Linéarité

Les concentrations de fingolimod et de fingolimod phosphate augmentent de manière apparemment proportionnelle à la dose après plusieurs doses une fois par jour de 0,5 mg ou 1,25 mg.

Caractéristiques dans des groupes spécifiques de patients

La pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod ne diffère pas chez les hommes et les femmes, chez les patients d'origine ethnique différente ou chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.

Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh classe A, B et C), aucun changement dans le fingolimod C_max a été observée, mais l'ASC du fingolimod a augmenté respectivement de 12%, 44% et 103%. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), le fingolimod-phosphate C_max a diminué de 22% et l'ASC n'a pas été substantiellement modifiée. La pharmacocinétique du fingolimod-phosphate n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. La demi-vie d'élimination apparente du fingolimod est inchangée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, mais est prolongée d'environ 50% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Fingolimod ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Fingolimod doit être introduit avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée.

L'expérience clinique et les informations pharmacocinétiques chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées. Gilenya doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Population pédiatrique

Les données d'une étude de transplantation rénale sur une transplantation rénale sont limitées et comprennent 7 enfants de plus de 11 ans (étude FTY720A0115). La comparaison de ces données avec celles des volontaires sains adultes est d'une pertinence limitée et aucune conclusion valable ne peut être tirée concernant les propriétés pharmacocinétiques du fingolimod chez les enfants.

Le profil de sécurité préclinique du fingolimod a été évalué chez la souris, le rat, le chien et le singe. Les principaux organes cibles étaient le système lymphoïde (lymphopénie et atrophie lymphoïde) poumons (poids accru, hypertrophie musculaire lisse à la jonction bronchio-alvéolaire) et le cœur (effet chronotrope négatif, augmentation de la pression artérielle, changements périvasculaires et dégénérescence myocardique) chez plusieurs espèces; vaisseaux sanguins (vasculopathie) chez le rat uniquement à des doses de 0,15 mg / kg et plus dans une étude de 2 ans, représentant une marge d'environ 4 fois basée sur l'exposition systémique humaine (AUC) à une dose quotidienne de 0,5 mg.

Aucun signe de cancérogénicité n'a été observé dans un essai biologique de 2 ans chez le rat à des doses orales de fingolimod jusqu'à la dose maximale tolérée de 2,5 mg / kg, ce qui représente une marge d'environ 50 fois basée sur l'exposition systémique humaine (ASC) à 0,5 mg dose. Cependant, dans une étude de 2 ans sur la souris, une incidence accrue de lymphome malin a été observée à des doses de 0,25 mg / kg et plus, ce qui représente une marge d'environ 6 fois basée sur l'exposition systémique humaine (ASC) à une dose quotidienne de 0,5 mg.

Le fingolimod n'était ni mutagène ni clastogène dans les études animales.

Le fingolimod n'a eu aucun effet sur le nombre / la motilité des spermatozoïdes ou sur la fertilité chez les rats mâles et femelles jusqu'à la dose la plus élevée testée (10 mg / kg), ce qui représente une marge d'environ 150 fois basée sur l'exposition systémique humaine (ASC) à une dose quotidienne de 0,5 mg.

Fingolimod était tératogène chez le rat lorsqu'il était administré à des doses de 0,1 mg / kg ou plus. L'exposition au médicament chez le rat à cette dose était similaire à celle des patients à la dose thérapeutique (0,5 mg). Les malformations viscérales fœtales les plus courantes comprenaient un tronc artériel persistant et un défaut septique ventriculaire. Le potentiel tératogène chez le lapin n'a pas pu être entièrement évalué, mais une mortalité embryo-fœtale accrue a été observée à des doses de 1,5 mg / kg et plus, et une diminution des fœtus viables ainsi qu'un retard de croissance fœtale ont été observés à 5 mg / kg. L'exposition aux médicaments chez le lapin à ces doses était similaire à celle des patients.

Chez le rat, la survie des petits de génération F1 a diminué au début de la période post-partum à des doses qui n'ont pas provoqué de toxicité maternelle. Cependant, le poids corporel, le développement, le comportement et la fertilité de la F1 n'ont pas été affectés par le traitement par le fingolimod.

Le fingolimod a été excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation à des concentrations 2 à 3 fois supérieures à celles trouvées dans le plasma maternel. Le fingolimod et ses métabolites ont franchi la barrière placentaire chez les lapines gravides.

Évaluation des risques environnementaux (EER)

Un risque pour l'environnement dû à l'utilisation de Gilenya par les patients atteints de sclérose en plaques récurrente n'est pas attendu.

Sans objet.

Pas d'exigences particulières.