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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 13.03.2022
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Le natéglinide est indiqué pour la thérapie combinée avec la metformine chez les patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés malgré une dose maximale tolérée de metformine seule.
Posologie
Le natéglinide doit être pris dans les 1 à 30 minutes avant les repas (généralement le petit déjeuner, le déjeuner et le dîner).
La posologie du natéglinide doit être déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient.
La dose initiale recommandée est de 60 mg trois fois par jour avant les repas, en particulier chez les patients proches de l'HbA1c Celui-ci peut être porté à 120 mg trois fois par jour.
Les ajustements posologiques doivent être basés sur l'hémoglobine glycosylée périodique (HbA1c) mesures. Étant donné que l'effet thérapeutique principal de Luoyu est de réduire le glucose pendant les repas (un contributeur à l'HbA1c), la réponse thérapeutique à Luoyu peut également être surveillée avec du glucose post-repas 1 à 2 heures.
La dose quotidienne maximale recommandée est de 180 mg trois fois par jour à prendre avant les trois repas principaux.
Populations particulières
Personnes âgées
L'expérience clinique chez les patients de plus de 75 ans est limitée.
Population pédiatrique
Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du natéglinide chez les patients de moins de 18 ans, et donc son utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas recommandée.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Comme les patients atteints d'une maladie hépatique sévère n'ont pas été étudiés, le natéglinide est contre-indiqué dans ce groupe.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Bien qu'il y ait une diminution de 49% de Cmax du natéglinide chez les patients dialysés, la disponibilité systémique et la demi-vie chez les sujets diabétiques présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine 15-50 ml / min) étaient comparables entre les sujets rénaux nécessitant une hémodialyse et les sujets sains. Bien que la sécurité n'ait pas été compromise dans cette population, un ajustement de la dose peut être nécessaire compte tenu du faible Cmax.
Autres
Chez les patients affaiblis ou souffrant de malnutrition, la posologie initiale et d'entretien doit être prudente et une titration minutieuse est nécessaire pour éviter les réactions hypoglycémiques.
- Diabète de type 1 (C-peptide négatif)
- Acidocétose diabétique, avec ou sans coma
- Grossesse et allaitement
- Insuffisance hépatique sévère
Général
Le natéglinide ne doit pas être utilisé en monothérapie.
Comme d'autres sécrétagogues de l'insuline, le natéglinide est capable de produire une hypoglycémie.
Une hypoglycémie a été observée chez les patients atteints de diabète de type 2 au régime alimentaire et à l'exercice, ainsi que chez ceux traités avec des antidiabétiques oraux. Les personnes âgées, les patients souffrant de malnutrition et ceux souffrant d'insuffisance surrénale ou hypophysaire ou d'insuffisance rénale sévère sont plus sensibles à l'effet hypoglycémiant de ces traitements. Le risque d'hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 peut être augmenté par un exercice physique intense ou une ingestion d'alcool.
Des symptômes d'hypoglycémie (non confirmés par la glycémie) ont été observés chez des patients dont l'HbA de base1c était proche de la cible thérapeutique (HbA1c <7,5%).
La combinaison avec la metformine est associée à un risque accru d'hypoglycémie par rapport à la monothérapie.
L'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les sujets recevant des bêta-bloquants.
Lorsqu'un patient stabilisé à un hypoglycémiant oral est exposé à un stress tel qu'une fièvre, un traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale, une perte de contrôle glycémique peut survenir. À ces moments, il peut être nécessaire d'arrêter le traitement hypoglycémique oral et de le remplacer par de l'insuline à titre temporaire.
Luoyu contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Populations particulières
Le natéglinide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
Aucune étude clinique n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou des enfants et des adolescents. Le traitement n'est donc pas recommandé dans ces groupes de patients.
L'effet de Luoyu sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a pas été étudié.
Il faut conseiller aux patients de prendre des précautions pour éviter l'hypoglycémie pendant la conduite. Ceci est particulièrement important chez ceux qui ont une conscience réduite ou absente des signes avant-coureurs d'hypoglycémie ou qui ont des épisodes fréquents d'hypoglycémie. L'opportunité de conduire doit être prise en compte dans ces circonstances.
Sur la base de l'expérience avec le natéglinide et d'autres agents hypoglycémiants, les effets indésirables suivants ont été observés. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à <1/10); peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100); rare (> 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000000000);.
Hypoglycémie
Comme pour les autres agents antidiabétiques, des symptômes évoquant une hypoglycémie ont été observés après l'administration de natéglinide. Ces symptômes comprenaient de la transpiration, des tremblements, des étourdissements, une augmentation de l'appétit, des palpitations, des nausées, de la fatigue et une faiblesse. Ceux-ci étaient généralement de nature douce et facilement manipulés par la consommation de glucides lorsque cela était nécessaire. Dans les essais cliniques terminés, des symptômes d'hypoglycémie ont été rapportés à 10,4% avec la monothérapie au natéglinide, 14,5% avec l'association natéglinide + metformine, 6,9% avec la metformine seule, 19,8% avec le glibenclamide seul et 4,1% avec le placebo.Troubles du système immunitaire
Rare: réactions d'hypersensibilité telles que éruption cutanée, démangeaisons et urticaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: symptômes évoquant une hypoglycémie.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausées.
Peu fréquent: Vomissements.
Troubles hépatobiliaires
Rare: élévations des enzymes hépatiques.
Autres événements
D'autres événements indésirables observés dans les études cliniques étaient d'une incidence similaire chez les patients traités par Luoyu et traités par placebo.
Les données post-commercialisation ont révélé de très rares cas d'érythème polymorphe.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Dans une étude clinique chez des patients, Luoyu a été administré à des doses croissantes allant jusqu'à 720 mg par jour pendant 7 jours et a été bien toléré. Il n'y a aucune expérience d'une surdose de Luoyu dans les essais cliniques. Cependant, un surdosage peut entraîner un effet hypoglycémiant exagéré, avec le développement de symptômes hypoglycémiques. Les symptômes hypoglycémiants sans perte de conscience ou résultats neurologiques doivent être traités avec du glucose oral et des ajustements des doses et / ou des repas. Les réactions hypoglycémiques sévères avec le coma, les convulsions ou d'autres symptômes neurologiques doivent être traitées avec du glucose intraveineux. Le natéglinide étant fortement lié aux protéines, la dialyse n'est pas un moyen efficace de l'éliminer du sang.
Classe pharmacothérapeutique: dérivé de D-phénylalanine, code ATC: A10 BX 03
Le natéglinide est un dérivé d'acide aminé (phénylalanine), qui est chimiquement et pharmacologiquement distinct des autres agents antidiabétiques. Le natéglinide est un sécrétagogue à insuline orale à action rapide et à courte durée d'action. Son effet dépend du fonctionnement des cellules bêta dans les îlots du pancréas.
La sécrétion précoce d'insuline est un mécanisme de maintien d'un contrôle glycémique normal. Le natéglinide, lorsqu'il est pris avant un repas, rétablit la sécrétion d'insuline précoce ou de première phase, qui est perdue chez les patients atteints de diabète de type 2, ce qui entraîne une réduction du glucose post-repas et de l'HbA1c.
Le natéglinide ferme les canaux potassiques dépendants de l'ATP dans la membrane bêta-cellule avec des caractéristiques qui le distinguent des autres ligands récepteurs des sulfonylurées. Cela dépolarise la cellule bêta et conduit à une ouverture des canaux calciques. L'afflux de calcium qui en résulte améliore la sécrétion d'insuline. Des études électrophysiologiques démontrent que le natéglinide a une sélectivité de 45 à 300 fois pour les cellules bêta pancréatiques par rapport à la cardiovasculaire K+ATP canaux.
Chez les patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à un repas se produit dans les 15 premières minutes suivant une dose orale de natéglinide. Il en résulte un effet hypoglycémiant tout au long de la période de repas. Les taux d'insuline reviennent au départ dans les 3 à 4 heures, ce qui réduit l'hyperinsulinémie post-repas.
La sécrétion d'insuline induite par le natéglinide par les cellules bêta pancréatiques est sensible au glucose, de sorte que moins d'insuline est sécrétée à mesure que les niveaux de glucose diminuent. Inversement, la co-administration d'aliments ou d'une perfusion de glucose entraîne une amélioration de la sécrétion d'insuline.
En association avec la metformine, qui a principalement affecté la glycémie à jeun, l'effet du natéglinide sur l'HbA1c était additif par rapport à l'un ou l'autre agent seul.
L'efficacité des natéglinides était inférieure à celle de la metformine en monothérapie (diminution de l'HbA1c (%) avec 500 mg de metformine en monothérapie trois fois par jour: -1,23 [IC 95%: -1,48; -0,99] et avec du natéglinide 120 mg en monothérapie trois fois par jour -0,90 [IC 95%: -1,14; -0,66]).
L'efficacité du natéglinide en association avec la metformine a été comparée à la combinaison de gliclazide plus metformine dans un essai randomisé en double aveugle de 6 mois chez 262 patients utilisant une conception de supériorité. La diminution par rapport à la ligne de base de l'HbA1c était de -0,41% dans le groupe natéglinide plus metformine et de -0,57% dans le groupe gliclazide plus metformine (différence 0,17%, [IC 95% -0,03, 0,36]). Les deux traitements étaient bien tolérés.
Aucune étude des résultats n'a été menée avec le natéglinide, par conséquent, les avantages à long terme associés à un meilleur contrôle glycémique n'ont pas été démontrés.
Absorption
Le natéglinide est rapidement absorbé après administration orale de comprimés de Luoyu avant un repas, la concentration moyenne maximale de médicament se produisant généralement en moins d'une heure. Le natéglinide est rapidement et presque complètement (> 90%) absorbé par une solution buvable. La biodisponibilité orale absolue est estimée à 72%. Chez les patients diabétiques de type 2 ayant reçu Luoyu sur la plage de doses de 60 à 240 mg avant trois repas par jour pendant une semaine, le natéglinide a montré une pharmacocinétique linéaire pour l'ASC et le Cmax, et tmax était indépendant de la dose.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre du natéglinide sur la base des données intraveineuses est estimé à environ 10 litres. In vitro des études montrent que le natéglinide est fortement lié (97-99%) aux protéines sériques, principalement l'albumine sérique et dans une moindre mesure l'alpha1-glycoprotéine acide. L'étendue de la liaison aux protéines sériques est indépendante de la concentration du médicament sur la plage de test de 0,1 à 10 Î1⁄4g Luoyu / ml.
Biotransformation
Le natéglinide est largement métabolisé. Les principaux métabolites trouvés chez l'homme résultent de l'hydroxylation de la chaîne latérale isopropyle, soit sur le carbone méthine, soit dans l'un des groupes méthyle; l'activité des principaux métabolites est d'environ 5-6 et 3 fois moins puissante que le natéglinide, respectivement. Les métabolites mineurs identifiés étaient un diol, un isopropène et un ou des glucuronides acyle de natéglinide; seul le métabolite mineur de l'isopropène possède une activité, qui est presque aussi puissante que le natéglinide. Données disponibles des deux in vitro et in vivo les expériences indiquent que le natéglinide est principalement métabolisé par le CYP2C9 avec une implication du CYP3A4 dans une moindre mesure.
Élimination
Le natéglinide et ses métabolites sont rapidement et complètement éliminés. La majeure partie du natéglinide [14C] est excrétée dans l'urine (83%), avec 10% supplémentaires éliminés dans les fèces. Environ 75% des administrés [14C] le natéglinide est récupéré dans l'urine dans les six heures suivant la dose. Environ 6 à 16% de la dose administrée a été excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques diminuent rapidement et la demi-vie d'élimination du natéglinide était généralement de 1,5 heure en moyenne dans toutes les études de Luoyu chez les volontaires et les patients diabétiques de type 2. Conformément à sa courte demi-vie d'élimination, il n'y a pas d'accumulation apparente de natéglinide lors de doses multiples avec jusqu'à 240 mg trois fois par jour.
Effet alimentaire
Lorsqu'elle est administrée après la prédominance, l'étendue de l'absorption des natéglinides (ASC) n'est pas affectée. Cependant, il y a un retard dans le taux d'absorption caractérisé par une diminution de Cmax et un retard dans le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax). Il est recommandé d'administrer Luoyu avant les repas. Il est généralement pris immédiatement (1 minute) avant un repas mais peut être pris jusqu'à 30 minutes avant les repas.
Populations particulières
Personnes âgées
L'âge n'a pas influencé les propriétés pharmacocinétiques du natéglinide.
Insuffisance hépatique
La disponibilité systémique et la demi-vie du natéglinide chez les sujets non diabétiques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée ne différaient pas à un degré cliniquement significatif de ceux des sujets sains.
Insuffisance rénale
La disponibilité systémique et la demi-vie du natéglinide chez les patients diabétiques présentant une insuffisance rénale légère, modérée (clairance de la créatinine 31-50 ml / min) et sévère (clairance de la créatinine 15-30 ml / min) (ne subissant pas de dialyse) ne différaient pas de un degré cliniquement significatif de ceux des sujets sains. Il y a une diminution de 49% de Cmax de natéglinide chez les patients diabétiques dépendants de la dialyse. La disponibilité systémique et la demi-vie chez les patients diabétiques dépendants de la dialyse étaient comparables à celles des sujets sains. Bien que la sécurité n'ait pas été compromise dans cette population, un ajustement de la dose peut être nécessaire compte tenu du faible Cmax.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du natéglinide n'a été observée entre les hommes et les femmes.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel cancérogène et de toxicité pour la fertilité et le développement postnatal ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme. Le natéglinide n'était pas tératogène chez le rat. Chez le lapin, le développement embryonnaire a été affecté négativement et l'incidence de l'agénèse de la vésicule biliaire ou de la petite vésicule biliaire a augmenté à des doses de 300 et 500 mg / kg (environ 24 et 28 fois l'exposition thérapeutique humaine avec une dose maximale recommandée de natéglinide de 180 mg, trois fois par jour avant les repas) mais pas à 150 mg / kg (environ 17 fois l'exposition thérapeutique humaine avec une dose maximale recommandée de natéglinide de 180 mg, trois fois par jour avant les repas).
Sans objet
Pas d'exigences particulières
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