Glunat

Le natéglinide est indiqué pour la thérapie combinée avec la metformine chez les diabétiques de type 2, qui sont insuffisamment contrôlés malgré une dose maximale tolérée de metformine seule.

Posologie

Le natéglinide doit être pris dans les 1 à 30 minutes avant les repas (généralement le petit déjeuner, le déjeuner et le dîner).

La dose de natéglinide doit être déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient.

La dose initiale recommandée est de 60 mg trois fois par jour avant les repas, en particulier chez les patients qui visent l'HbA_1capproche. Cela peut être porté à 120 mg trois fois par jour.

Les ajustements posologiques doivent être basés sur des mesures périodiques de l'hémoglobine glycosylée (HBA_1c) sont basés. Parce que le principal effet thérapeutique du glunat est de réduire le glucose pendant les repas (une contribution à l'HbA_1c), la réaction thérapeutique au glunat peut également être surveillée avec le glucose après avoir mangé 1 à 2 heures.

La dose quotidienne maximale recommandée est de 180 mg trois fois par jour avant les trois repas principaux.

Populations particulières

Plus vieux

L'expérience clinique chez les patients de plus de 75 ans est limitée.

Population pédiatrique

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du natéglinide chez les patients de moins de 18 ans, c'est pourquoi l'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas recommandée.

Patients présentant une dysfonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée. Étant donné que les patients atteints d'une maladie hépatique sévère n'ont pas été étudiés, le natéglinide est contre-indiqué dans ce groupe.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Bien qu'une diminution de C_Max du natéglinide de 49%, la disponibilité systémique et la demi-vie chez les diabétiques présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine 15-50 ml / min) étaient comparables entre les patients qui ont besoin d'hémodialyse et les volontaires sains. Bien que la sécurité n'ait pas été compromise dans cette population, l'ajustement de la dose peut être dû à un faible C_Maxêtre requis.

Autre

Chez les patients affaiblis ou souffrant de malnutrition, la dose initiale et d'entretien doit être prudente et une titration minutieuse est nécessaire pour éviter les réactions hypoglycémiques.

- Diabète de type 1 (C-peptide négatif)

- Acidocétose diabétique avec ou sans coma

- grossesse et allaitement

- Dysfonctionnement hépatique sévère

général

Le natéglinide ne doit pas être utilisé en monothérapie.

Comme d'autres sécrétagogues de l'insuline, le natéglinide est capable de produire une hypoglycémie.

Une hypoglycémie a été observée chez des patients atteints de diabète de type 2 au régime alimentaire et à l'exercice, ainsi que chez des patients traités par des antidiabétiques oraux. Les personnes âgées, les patients souffrant de malnutrition et les patients atteints d'insuffisance surrénale ou hypophysaire ou d'insuffisance rénale sévère sont plus sensibles aux effets hypoglycémiants de ces traitements. Le risque d'hypoglycémie chez les diabétiques de type 2 peut être augmenté par une activité physique intense ou une consommation d'alcool.

Des symptômes d'hypoglycémie (non confirmés par la glycémie) ont été observés chez des patients dont l'HbA de base_1c était proche de l'objectif thérapeutique (HbA_1c <7,5%).

L'association avec la metformine est associée à un risque accru d'hypoglycémie par rapport à la monothérapie.

L'hypoglycémie peut être difficile à détecter chez les patients recevant des bêta-bloquants.

Si un patient qui s'est stabilisé sur un agent hypoglycémique oral est exposé à un stress tel que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, un contrôle glycémique peut être perdu. À ces moments, il peut être nécessaire d'arrêter le traitement hypoglycémique oral et de le remplacer temporairement par de l'insuline.

Le glunat contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Populations particulières

Le natéglinide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée.

Aucune étude clinique n'a été réalisée chez des patients présentant une dysfonction hépatique sévère ou chez des enfants et des adolescents. Le traitement n'est donc pas recommandé dans ces groupes de patients.

l'effet du glunat sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a pas été étudié.

Il faut conseiller aux patients de prendre des précautions pour éviter l'hypoglycémie pendant la conduite. Ceci est particulièrement important pour les personnes qui ont ou ne connaissent pas les signes avant-coureurs d'hypoglycémie ou qui ont des épisodes fréquents d'hypoglycémie. La pertinence de la conduite doit être prise en compte dans ces circonstances.

Les effets indésirables suivants ont été observés sur la base de l'expérience avec le natéglinide et d'autres agents hypoglycémiques. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (> 1/10); Fréquent (> 1/100 à <1/10); inhabituel (> 1/1 000 à <1/100); rare (> 1/10 000 - <1/1 000); très rare (<1/10. 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Hypoglycémie

Troubles du système immunitaire

Rare: réactions d'hypersensibilité telles que éruption cutanée, démangeaisons et urticaire.

Métabolisme et troubles nutritionnels

Fréquent: symptômes qui indiquent une hypoglycémie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausées.

Insolite: vomissements.

Troubles hépatobiliaires

Rare: augmentation des enzymes hépatiques.

Autres événements

Les autres événements indésirables observés dans les essais cliniques étaient similaires chez les patients traités par Glunat et sous placebo.

Les données post-commercialisation ont montré de très rares cas d'érythème polymorphe.

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés par le biais du système de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Dans une étude clinique chez des patients, le glunate a été administré à des doses croissantes allant jusqu'à 720 mg par jour pendant 7 jours et a été bien toléré. Il n'y a aucune expérience avec une surdose de glunate dans les études cliniques. Cependant, un surdosage peut entraîner un effet hypoglycémiant exagéré avec le développement de symptômes hypoglycémiques. Les symptômes hypoglycémiques sans perte de conscience ou résultats neurologiques doivent être traités avec du glucose oral et des ajustements du dosage et / ou du schéma alimentaire. Les réactions hypoglycémiques sévères avec le coma, les convulsions ou d'autres symptômes neurologiques doivent être traitées avec du glucose intraveineux. Le natéglinide étant fortement lié aux protéines, la dialyse n'est pas un moyen efficace de l'éliminer du sang.

Classe pharmacothérapeutique: dérivé de D-phénylalanine, code ATC: A10 BX 03

Le natéglinide est un dérivé d'acides aminés (phénylalanine) qui est chimiquement et pharmacologiquement différent des autres agents antidiabétiques. Le natéglinide est un sécrétagogue à insuline orale rapide et à courte durée d'action. Son effet dépend du fonctionnement des cellules bêta dans les îles du pancréas.

La sécrétion précoce d'insuline est un mécanisme permettant de maintenir un contrôle glycémique normal. Avant un repas, le natéglinide rétablit la sécrétion d'insuline précoce ou de première phase, qui est perdue chez les patients atteints de diabète de type 2, conduisant à une réduction du glucose après un repas et de l'HbA_1cmène.

Le natéglinide ferme les canaux potassiques dépendants de l'ATP dans la membrane des cellules bêta avec des propriétés qui le distinguent des autres ligands des récepteurs des sulfonylurées. Cela dépolarise la cellule bêta et conduit à une ouverture des canaux calciques. L'afflux de calcium qui en résulte améliore la sécrétion d'insuline. Les études électrophysiologiques montrent que le natéglinide est 45 à 300 fois la sélectivité des cellules bêta pancréatiques par rapport au cardiovasculaire K_+ATP - A des canaux.

Chez les diabétiques de type 2, la réaction insulinotrope à un repas se produit dans les 15 premières minutes après une dose orale de natéglinide. Cela conduit à un effet hypoglycémiant tout au long de la période de repas. Les taux d'insuline reviennent au départ dans les 3 à 4 heures et réduisent l'hyperinsulinémie après avoir mangé.

La sécrétion d'insuline induite par le natéglinide par les cellules bêta pancréatiques est sensible au glucose, donc moins d'insuline est excrétée lorsque le taux de glucose baisse. Inversement, la co-administration alimentaire ou la perfusion de glucose augmente la sécrétion d'insuline.

En association avec la metformine, qui a principalement influencé la glycémie à jeun, l'effet du natéglinide sur l'HbA a été_1c additif par rapport aux deux moyens seuls.

L'efficacité du natéglinide était celle de la metformine en monothérapie (diminution de l'HbA_1c (%) avec 500 mg de metformine trois fois par jour Monothérapie: -1,23 [IC 95%: -1,48; -0,99] et avec 120 mg de natéglinide trois fois par jour Monothérapie -0,90 [IC 95%: -1,14; -0,66]).

L'efficacité du natéglinide en association avec la metformine a été comparée dans une étude randomisée en double aveugle de 6 mois avec 262 patients utilisant une conception de supériorité avec la combinaison de gliclazide et de metformine. La diminution par rapport à la valeur initiale en HbA_1c Fraude -0,41% dans le groupe natéglinide-plus-métformage et -0,57% dans le groupe gliclazid-plus-métformage (différence 0,17%, [IC 95% -0,03, 0,36]). Les deux traitements étaient bien tolérés.

Une étude des résultats n'a pas été réalisée avec du natéglinide, de sorte que les avantages à long terme d'un meilleur contrôle glycémique n'ont pas été démontrés.

Absorption

Le natéglinide est rapidement absorbé après administration orale de comprimés de Glunat avant un repas, la concentration maximale moyenne du médicament se produisant généralement en moins d'une heure. Le natéglinide est rapidement et presque complètement (> 90%) absorbé par une solution à prendre. La biodisponibilité orale absolue est estimée à 72%. Chez les diabétiques de type 2 qui ont reçu du glunat pendant une semaine sur la plage de doses de 60 à 240 mg trois repas par jour, le natéglinide a montré une pharmacocinétique linéaire pour l'ASC et le C_Max, et t_Max était indépendant de la dose.

Distribution

Le volume de distribution du natéglinide à l'état d'équilibre sur la base des données intraveineuses est estimé à environ 10 litres. in vitro Des études montrent que le natéglinide est largement (97-99%) lié aux protéines sériques, principalement l'albumine sérique et dans une moindre mesure l'alpha₁-glycoprotéine acide. L'étendue de la liaison aux protéines sériques est indépendante de la concentration de la substance active sur la plage d'essai de 0,1 à 10 Î1⁄4g de glunate / ml.

Biotransformation

Le natéglinide est largement métabolisé. Les principaux métabolites trouvés chez l'homme résultent de l'hydroxylation de la chaîne latérale isopropyle, soit sur le carbone méthine, soit sur l'un des groupes méthyle; l'activité des principaux métabolites est d'environ 5 à 6 ou.. Les métabolites identifiés plus petits étaient le diol, un isopropène et un acylglucuronide (s) de natéglinide; seul le métabolite isopropène-mine a une activité presque aussi forte que le natéglinide. Données des deuxin vitro - etin vivo - Les expériences montrent que le natéglinide est principalement métabolisé dans une moindre mesure par le CYP2C9 avec la participation du CYP3A4.

Élimination

Le natéglinide et ses métabolites sont rapidement et complètement éliminés. La majeure partie du natéglinide [14C] est excrétée dans l'urine (83%), 10% supplémentaires étant excrétée dans les fèces. Environ 75% des administrés [₁₄C] les natéglinides sont récupérés dans l'urine dans les six heures suivant la dose. Environ 6 à 16% de la dose administrée a été excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques diminuent rapidement et la demi-vie d'élimination du natéglinide était généralement de 1,5 heure en moyenne dans toutes les études avec le glunat chez les volontaires et les diabétiques de type 2. En ligne avec sa courte demi-vie d'élimination, il n'y a pas d'accumulation apparente de natéglinide à plusieurs doses jusqu'à 240 mg trois fois par jour.

Effet alimentaire

Avec l'administration postprandiale, l'étendue de l'absorption des natéglinides (ASC) n'est pas affectée. Cependant, il y a un retard dans le taux d'absorption dû à une diminution de C_Max et un retard dans le temps de pic de concentration plasmatique (t_Max) est marqué. Il est recommandé de donner glacé avant les repas. Il est généralement pris immédiatement (1 minute) avant un repas, mais peut être pris jusqu'à 30 minutes avant les repas.

Populations particulières

Plus vieux

L'âge n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques du natéglinide.

dysfonctionnement hépatique

La disponibilité systémique et la demi-vie du natéglinide chez les sujets non diabétiques présentant une dysfonction hépatique légère à modérée ne diffèrent pas cliniquement de manière significative de celles des volontaires sains.

Insuffisance rénale

La disponibilité systémique et la demi-vie du natéglinide chez les diabétiques présentant une dysfonction rénale légère, modérée (clairance de la créatinine 31-50 ml / min) et sévère (clairance de la créatinine 15-30 ml / min) (sans dialyse) ne diffèrent pas cliniquement de ceux des volontaires sains. Il y a une diminution de 49% de C_Max de natéglinide chez les diabétiques dépendants de la dialyse. La disponibilité systémique et la demi-vie chez les patients diabétiques dépendants de la dialyse étaient comparables à celles des sujets sains. Bien que la sécurité n'ait pas été compromise dans cette population, l'ajustement de la dose peut être dû à un faible C_Maxêtre requis.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du natéglinide entre les hommes et les femmes n'a été observée.

Sans objet

Pas d'exigences particulières