Legir

Legir® est indiqué pour une utilisation chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 9 mois et plus pour le traitement topique de l'impétigo (jusqu'à 100 cm² de surface totale chez les adultes ou 2% de surface corporelle totale chez les patients pédiatriques âgés de 9 mois ou plus) en raison de Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline uniquement) ou Streptococcus pyogenes La sécurité chez les patients de moins de 9 mois n'a pas été établie.

Pour réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l'efficacité de Legir et d'autres médicaments antibactériens, Legir ne doit être utilisé que pour traiter ou prévenir les infections qui sont prouvées ou fortement suspectées d'être causées par des bactéries sensibles.

Une fine couche de Legir doit être appliquée sur la zone affectée (jusqu'à 100 cm² de surface totale chez l'adulte ou 2% de surface corporelle totale chez les patients pédiatriques âgés de 9 mois ou plus) deux fois par jour pendant 5 jours. La zone traitée peut être recouverte d'un pansement stérile ou d'un pansement en gaze si vous le souhaitez.

Aucun.

Les sections ou sous-sections omises des informations de prescription complètes ne sont pas répertoriées.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Irritation locale

En cas de sensibilisation ou d'irritation locale sévère de Legir, l'utilisation doit être interrompue, la pommade essuyée et une thérapie alternative appropriée pour l'infection instaurée.

Pas à usage systémique ou muqueux

Legir n'est pas destiné à l'ingestion ou à un usage oral, intranasal, ophtalmique ou intravaginal. L'efficacité et l'innocuité de Legir sur les surfaces muqueuses n'ont pas été établies. L'épistaxis a été signalé avec l'utilisation de Legir sur la muqueuse nasale.

Potentiel de prolifération microbienne

L'utilisation d'antibiotiques peut favoriser la sélection d'organismes non sensibles. En cas de surinfection pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Il est peu probable que Legir, en l'absence d'une infection bactérienne prouvée ou fortement suspectée, profite au patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes aux médicaments.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude à long terme chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérogène n'a été menée avec la rétapamuline.

La rétapamuline n'a montré aucune génotoxicité lorsqu'elle a été évaluée in vitro pour une mutation génique et / ou des effets chromosomiques dans le test cellulaire du lymphome de souris, dans des lymphocytes du sang périphérique humain cultivés ou lorsqu'elle a été évaluée in vivo dans un test du micronoyau chez le rat.

Aucun signe d'altération de la fertilité n'a été trouvé chez les rats mâles ou femelles ayant reçu 50, 150 ou 450 mg par kg par jour par voie orale.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse B

Les effets sur le développement embryo-fœtal ont été évalués chez des rates gravides ayant reçu 50, 150 ou 450 mg par kg par jour par gavage oral les jours 6 à 17 postcoït. La toxicité maternelle (diminution du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire) et la toxicité pour le développement (diminution du poids corporel fœtal et ossification squelettique retardée) étaient évidentes à des doses supérieures ou égales à 150 mg par kg par jour. Aucune malformation liée au traitement n'a été observée chez les rats fœtaux.

La rétapamuline a été administrée en perfusion intraveineuse continue à des lapines gravides à des doses de 2,4, 7,2 ou 24 mg par kg par jour du jour 7 au 19 de la gestation. La toxicité maternelle (diminution du gain de poids corporel, de la consommation alimentaire et des avortements) a été démontrée à des doses supérieures ou égales à 7,2 mg par kg par jour (8 fois l'exposition humaine maximale réalisable estimée, basée sur l'ASC, à 7,2 mg par kg). par jour). Il n'y a eu aucun effet lié au traitement sur le développement embryo-fœtal.

Il n'y a pas d'essais adéquats et bien contrôlés chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, Legir ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque les avantages potentiels l'emportent sur le risque potentiel.

Mères infirmières

On ne sait pas si la rétapamuline est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de faire preuve de prudence lorsque Legir est administré à une femme qui allaite. L'utilisation sûre de la rétapamuline pendant l'allaitement n'a pas été établie.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Legir dans le traitement de l'impétigo ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 9 mois à 17 ans. L'utilisation de Legir chez les patients pédiatriques (âgés de 9 mois à 17 ans) est étayée par des preuves d'essais adéquats et bien contrôlés de Legir dans lesquels 588 sujets pédiatriques ont reçu au moins une dose de pommade à la rétapamuline, 1%. L'ampleur de l'efficacité et le profil d'innocuité de Legir chez les sujets pédiatriques âgés de 9 mois et plus étaient similaires à ceux des adultes.

L'innocuité et l'efficacité de Legir chez les patients pédiatriques de moins de 9 mois n'ont pas été établies. Un essai clinique en ouvert sur le traitement topique avec Legir (deux fois par jour pendant 5 jours) a été mené chez des sujets âgés de 2 à 24 mois. Des échantillons de plasma ont été obtenus auprès de 79 sujets. Chez ces sujets pédiatriques, l'exposition systémique à la rétapamuline était plus élevée que chez les sujets âgés de 2 à 17 ans. De plus, une proportion plus élevée de sujets pédiatriques âgés de 2 à 9 mois présentaient des concentrations mesurables (supérieures à 0,5 ng par ml) de rétapamuline par rapport aux sujets âgés de 9 à 24 mois. Les niveaux les plus élevés ont été observés chez les sujets âgés de 2 à 6 mois. L'utilisation de rétapamuline n'est pas indiquée chez les patients pédiatriques de moins de 9 mois.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans les essais adéquats et bien contrôlés de Legir, 234 sujets étaient âgés de 65 ans et plus, dont 114 sujets âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre ces sujets et les sujets adultes plus jeunes.

Expérience en études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique. Les informations sur les effets indésirables des essais cliniques fournissent cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent liés à la consommation de drogues et pour approximer les taux.

Le profil d'innocuité de Legir a été évalué chez 2 115 sujets adultes et pédiatriques âgés de 9 mois et plus qui ont utilisé au moins une dose à partir d'un régime de 5 jours, deux fois par jour, de pommade à la rétapamuline. Les groupes témoins comprenaient 819 sujets adultes et pédiatriques qui ont utilisé au moins une dose du contrôle actif (céphalexine orale), 172 sujets qui ont utilisé un comparateur topique actif (non disponible aux États-Unis) et 71 sujets qui ont utilisé le placebo.

Des événements indésirables classés par les investigateurs comme liés au médicament sont survenus chez 5,5% (116/2 115) des sujets traités par pommade à la rétapamuline, 6,6% (54/819) des sujets recevant de la céphalexine et 2,8% (2/71) des sujets recevant un placebo. Les événements indésirables liés au médicament les plus courants (supérieurs ou égaux à 1% des sujets) étaient l'irritation du site d'application (1,4%) dans le groupe rétapamuline, la diarrhée (1,7%) dans le groupe céphalexine et le prurit du site d'application (1,4%) et paresthésie au site d'application (1,4%) dans le groupe placebo.

Adultes

Les événements indésirables, quelle que soit leur attribution, signalés chez au moins 1% des adultes (âgés de 18 ans et plus) ayant reçu Legir ou un comparateur sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Événements indésirables signalés par ≥1% des sujets adultes traités avec le légir ou le comparateur dans les essais cliniques de phase 3

Pédiatrie

Les événements indésirables, quelle que soit leur attribution, rapportés chez au moins 1% des sujets pédiatriques âgés de 9 mois à 17 ans ayant reçu Legir sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Événements indésirables signalés par ≥1% chez les sujets pédiatriques âgés de 9 mois à 17 ans traités avec Legir dans les essais cliniques de phase 3

Autres événements indésirables

Des douleurs au site d'application, un érythème et une dermatite de contact ont été rapportés chez moins de 1% des sujets dans les essais cliniques.

Expérience post-commercialisation

En plus des rapports dans les essais cliniques, les événements suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-commercialisation de Legir. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles généraux et conditions du site d'administration

Brûlage du site d'application.

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité, y compris œdème de Quincke.

Un surdosage avec Legir n'a pas été signalé. Tout signe ou symptôme de surdosage, par voie topique ou par ingestion accidentelle, doit être traité de manière symptomatique conformément aux bonnes pratiques cliniques.

Il n'y a pas d'antidote connu pour les surdoses de Legir.

Dans les analyses post-hoc des ECG à 12 dérivations sur lecture manuelle de sujets sains (N = 103), aucun effet significatif sur les intervalles QT / QTc n'a été observé après l'application topique de pommade à la rétapamuline sur les peaux intactes et abrasées. En raison de la faible exposition systémique à la rétapamuline avec application topique, un allongement de l'intervalle QT chez les patients est peu probable.

Absorption

Dans un essai sur des sujets adultes en bonne santé, une pommade à la rétapamuline, 1% a été appliquée une fois par jour sur une peau intacte (800 cm² de surface) et sur une peau abrasée (surface de 200 cm²) sous occlusion jusqu'à 7 jours. L'exposition systémique après application topique de rétapamuline à travers une peau intacte et abrasée était faible. Trois pour cent des échantillons de sang obtenus le jour 1 après application topique sur une peau intacte avaient des concentrations mesurables de rétapamuline (limite inférieure de quantification 0,5 ng par ml); les valeurs de Cmax au jour 1 n'ont donc pas pu être déterminées. Quatre-vingt-deux pour cent des échantillons de sang obtenus au jour 7 après application topique sur une peau intacte et 97% et 100% des échantillons de sang obtenus après application topique sur une peau abrasée aux jours 1 et 7, respectivement, avaient des concentrations mesurables de rétapamuline. La valeur Cmax médiane dans le plasma après application à 800 cm² de peau intacte était de 3,5 ng par ml au jour 7 (plage: 1,2 à 7,8 ng par ml). La valeur Cmax médiane dans le plasma après application à 200 cm de peau abrasée était de 11,7 ng par ml au jour 1 (plage: 5,6 à 22,1 ng par ml) et de 9,0 ng par ml au jour 7 (plage: 6,7 à 12,8 ng par ml).

Des échantillons de plasma ont été obtenus auprès de 380 sujets adultes et 136 sujets pédiatriques (âgés de 2 à 17 ans) qui recevaient un traitement topique avec Legir par voie topique deux fois par jour. Onze pour cent avaient des concentrations mesurables de rétapamuline (limite inférieure de quantification 0,5 ng par ml) dont la concentration médiane était de 0,8 ng par ml. La concentration maximale mesurée de rétapamuline chez l'adulte était de 10,7 ng par ml et chez les sujets pédiatriques (âgés de 2 à 17 ans) était de 18,5 ng par ml .

Un seul échantillon de plasma a été obtenu auprès de 79 sujets pédiatriques (âgés de 2 à 24 mois) qui recevaient un traitement topique avec Legir deux fois par jour. Quarante-six pour cent avaient des concentrations mesurables de rétapamuline supérieures à 0,5 ng par ml) contre 7% chez les sujets pédiatriques âgés de 2 à 17 ans. Une proportion plus élevée (69%) de sujets pédiatriques âgés de 2 à 9 mois présentaient des concentrations mesurables de rétapamuline par rapport aux sujets âgés de 9 à 24 mois (32%). Chez les sujets pédiatriques âgés de 2 à 9 mois (n = 29), 4 sujets avaient des concentrations de rétapamuline plus élevées (supérieures ou égales à 26,9 ng par ml) que la concentration maximale observée chez les sujets pédiatriques âgés de 2 à 17 ans (18,5 ng par ml). Chez les sujets pédiatriques âgés de 9 à 24 mois (n = 50), 1 sujet avait une concentration de rétapamuline supérieure (95,1 ng par ml) au niveau maximal observé chez les sujets pédiatriques âgés de 2 à 17 ans.

Distribution

La rétapamuline est liée à environ 94% aux protéines plasmatiques humaines et la liaison aux protéines est indépendante de la concentration. Le volume apparent de distribution de rétapamuline n'a pas été déterminé chez l'homme.

Métabolisme

Des études in vitro sur des hépatocytes humains ont montré que les principales voies de métabolisme étaient la monooxygénation et la dioxygénation. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que la rétapamuline est largement métabolisée en de nombreux métabolites, dont les voies de métabolisme prédominantes étaient la mono-oxygénation et la N-déméthylation. La principale enzyme responsable du métabolisme de la rétapamuline dans les microsomes hépatiques humains était le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).

Élimination

L'élimination de la rétapamuline chez l'homme n'a pas été étudiée en raison d'une faible exposition systémique après application topique.