Leemether

Leemether est indiqué pour le traitement des aigus, non compliqués Plasmodium falciparum paludisme chez l'adulte, l'enfant et le nourrisson à partir de 5 kg.

les directives officielles pour l'utilisation appropriée des médicaments contre le paludisme devraient être prises en compte.

Posologie

Adultes et enfants à partir de 35 kg

Chez les patients âgés de 12 ans et 35 kg de poids corporel, le traitement comprend six doses de quatre comprimés, D. H. un total de 24 comprimés, administré sur une période de 60 heures comme suit: la première dose de quatre comprimés, qui a été administré au moment du diagnostic initial, devrait ensuite ajouter cinq doses supplémentaires de quatre comprimés à 8, 24, 36, Épisodes de 48 et 60 heures.

Enfants et tout-petits pesant de 5 kg à moins de 35 kg

Selon le poids corporel, un schéma à six doses avec 1 à 3 comprimés par dose est recommandé :

5 à moins de 15 kg de poids corporel: cinq doses supplémentaires d'un comprimé après 8, 24, 36, 48 et 60 heures doivent suivre la première dose d'un comprimé au moment du premier diagnostic.

15 à moins de 25 kg de poids corporel: cinq doses supplémentaires de deux comprimés après 8, 24, 36, 48 et 60 heures doivent suivre la première dose de deux comprimés au moment du premier diagnostic.

25 à moins de 35 kg de poids corporel: cinq doses supplémentaires de trois comprimés après 8, 24, 36, 48 et 60 heures doivent suivre la première dose de trois comprimés au moment du premier diagnostic.

Mode d'application

Comprimés oraux.

Pour augmenter l'absorption, la cithétamine doit être prise avec de la nourriture ou une boisson lactée. Si les patients ne peuvent tolérer les aliments, la cithétamine doit être administrée avec de l'eau, mais l'exposition systémique peut être réduite. Les patients qui passent dans l'heure suivant la prise du médicament doivent répéter la dose.

Le ou les comprimés peuvent être écrasés pour être administrés aux petits enfants et aux nourrissons.

Leemether est contre-indiqué dans :

- Patients présentant une hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des auxiliaires énumérés à la rubrique 6.1.

- Patients atteints de paludisme sévère selon la définition de l'OMS *.

- Patients prenant un médicament métabolisé par la cytochromenzyme CYP2D6 (par ex. métoprolol, imipramine, amitryptyline, clomipramine).

- Patients ayant des antécédents familiaux avec mort subite ou extension congénitale de l'intervalle QTc aux électrocardiogrammes ou avec une autre maladie clinique connue pour prolonger l'intervalle QTc.

- Patients prenant des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc (proarythmique). Ces médicaments comprennent:

- médicaments antiarythmiques des classes IA et III,

- neuroleptiques, antidépresseurs,

- certains antibiotiques, y compris certaines substances actives dans les classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, imidazole et antifongiques triazole,

- certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, atémizole),

- Cisaprid.

- flycaïne

- Patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou présentant une bradycardie cliniquement pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive, accompagnés d'une fraction d'éjection réduite du ventricule gauche.

- Patients présentant un déséquilibre électrolytique, par ex. hypokaliémie ou hypomagnésémie.

- Patients prenant de forts inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, St. Millepertuis (Hypericum perforatum).

(* Existence d'une ou plusieurs des caractéristiques cliniques ou de laboratoire suivantes:

Manifestation clinique: prostration; Inconfort ou coma intolérable; insuffisance alimentaire; Respiration profonde, essoufflement (respiration acide); crampes multiples; Effondrement ou choc circulatoire; Œdème pulmonaire (radiologique); saignement anormal; jaunisse clinique; hémoglobinurie

Test de laboratoire: anémie normocytaire sévère; hémoglobinurie; Hypoglycémie; acidose métabolique; Insuffisance rénale; hyperlactatémie; hyperparasitémie)

Leemether ne doit pas être utilisé au premier trimestre de la grossesse dans les situations où d'autres médicaments contre le paludisme appropriés et efficaces sont disponibles.

Leemether n'a pas été étudié pour traiter le paludisme grave, y compris les cas de paludisme cérébral ou d'autres manifestations graves telles que l'œdème pulmonaire ou l'insuffisance rénale.

En raison de données limitées sur l'innocuité et l'efficacité, Leemether ne doit pas être administré en même temps qu'un autre agent du paludisme, sauf s'il n'y a pas d'autre option de traitement.

Si un patient s'aggrave en prenant du Leemether, un traitement alternatif contre le paludisme doit être instauré immédiatement. Dans de tels cas, une surveillance de l'ECG est recommandée et des mesures doivent être prises pour corriger le déséquilibre électrolytique.

La longue demi-vie d'élimination de la lumefantrine doit être prise en compte lors de l'administration de quinine chez les patients précédemment traités par léméther.

Lorsque la quinine est administrée après la cithétamine, une surveillance étroite de l'ECG est recommandée.

Lorsque Leemether est administré après la méfloquine, une surveillance étroite de l'apport alimentaire est recommandée.

Chez les patients précédemment traités par l'halofantrine, la léméther ne doit pas être administrée avant un mois après la dernière dose d'halofantrine.

Le leemether n'est pas indiqué et n'a pas été étudié pour la prophylaxie du paludisme.

Leemether doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de médicaments antirétroviraux (TAR) car une diminution des concentrations d'artéméther, de DHA et / ou de lumefantrine peut entraîner une diminution de l'efficacité du paludisme de la léméther.

Comme d'autres médicaments contre le paludisme (par ex. halofantrine, quinine et quinidine), le lééther a le potentiel de provoquer un allongement de l'intervalle QT.

La prudence est recommandée lorsque Leemether est associé à des médicaments qui ont des schémas inhibiteurs variables, une induction modérée ou une concurrence pour le CYP3A4, car les effets thérapeutiques de certains médicaments peuvent être modifiés. Les médicaments qui ont un effet inhibiteur / inductif mixte sur le CYP3A4, en particulier les médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, doivent être utilisés avec prudence chez les patients prenant du liéther.

La prudence est recommandée lorsque Leemether est associé à des contraceptifs hormonaux. Leemether peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, il convient de conseiller aux patients utilisant des patchs oraux transdermiques ou d'autres contraceptifs hormonaux systémiques d'utiliser une méthode non hormonale supplémentaire de contraception pendant environ un mois.

Les patients qui restent opposés aux aliments pendant le traitement doivent être étroitement surveillés car le risque de récidive peut être plus élevé.

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'a été réalisée dans ce groupe de patients. Il n'y a pas d'excrétion rénale significative de lumefantrine, d'artéméther et de dihydroartémisinine dans les études menées chez des volontaires sains et l'expérience clinique est limitée. Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour l'utilisation de la léméther chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de léméther aux patients présentant une insuffisance rénale sévère. La surveillance de l'ECG et du potassium sanguin est recommandée chez ces patients.

dysfonctionnement hépatique

Aucune étude spécifique n'a été réalisée dans ce groupe de patients. Une augmentation cliniquement pertinente de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et / ou à vos métabolites ne peut être exclue chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère. Par conséquent, la prudence est de mise lors de l'administration de patients présentant une dysfonction hépatique sévère. La surveillance de l'ECG et du potassium sanguin est recommandée chez ces patients. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère à modérée.

Personnes âgées

Aucune information ne suggère que la posologie devrait être différente chez les patients de plus de 65 ans que chez les jeunes adultes.

Nouvelles infections

Les données pour un nombre limité de patients dans une zone d'endémie palustre montrent que les nouvelles infections peuvent être traitées avec un deuxième cursus. En l'absence de données sur l'étude de cancérogénicité et en raison d'un manque d'expérience clinique, pas plus de deux cours de Leemether peuvent être recommandés.

Les patients recevant Leemether doivent être avertis que des étourdissements ou de la fatigue / asthénie peuvent survenir, auquel cas vous ne devez pas conduire ni utiliser de machines.

La sécurité de Leemether a été évaluée dans 20 études cliniques impliquant plus de 3500 patients. Au total, 1810 adultes et adolescents de plus de 12 ans et 1788 nourrissons et enfants de moins de 12 ans ont reçu de la cithare dans les études cliniques.

Les effets secondaires rapportés par les études cliniques et l'expérience post-commercialisation sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes.

Les effets secondaires sont classés dans les catégories de fréquences à l'aide de la convention de fréquence MedDRA :

Très fréquent (> 1/10)

Fréquent (> 1/100 à <1/10)

Peu fréquent (> 1/1 000 - <1/100)

Rare (> 1/10 000 - <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 1 Fréquence des effets indésirables

*: Ces effets secondaires ont été rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation. Parce que ces événements spontanément rapportés proviennent d'une population de taille incertaine, il est difficile d'estimer votre fréquence.

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés par le biais du système de la carte jaune (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

si une surdose est suspectée, une thérapie symptomatique et de soutien doit être effectuée, qui doit inclure la surveillance de l'ECG et du potassium sanguin.

Classe pharmacothérapeutique: médicaments contre le paludisme, sizonzide sanguin, code ATC: P01 BF01.

Effets pharmacodynamiques

Leemether comprend un rapport fixe de 1: 6 pièces artemether ou.. Le site de l'effet antiparasitaire des deux composants est le vide alimentaire du parasite du paludisme, où l'on suppose que vous interférez avec la conversion de l'hém, un intermédiaire toxique qui provient de la dégradation de l'hémoglobine, en hémozoïne non toxique, pigment du paludisme. La lumefantrine est censée interférer avec le processus de polymérisation, tandis que l'artéméther produit des métabolites réactifs en raison de l'interaction entre son pont peroxyde et le fer hémique. L'artéméther et la lumefantrine ont un effet secondaire qui implique d'inhiber la synthèse d'acide nucléique et de protéines dans le parasite du paludisme.

Traitement du paludisme aigu et non compliqué à P. falciparum

L'efficacité des comprimés de léméther a été étudiée dans cinq études à 6 doses et une étude dans le traitement de l'aigu, paludisme simple (défini comme le paludisme symptomatique de P. falciparum sans signes et symptômes de paludisme sévère ou signes de dysfonctionnement des organes vitaux) dans cinq régimes à 6 doses a été comparé au schéma à 4 doses. La densité de parasites de base variait de 500 / Î1⁄4L-200 000 / Î1⁄4L (0,01% à 4% de parasitémie) chez la majorité des patients. Des études ont été menées sur des adultes et des enfants par ailleurs en bonne santé, partiellement vaccinés ou non immunisés (> 5 kg de poids corporel) atteints de paludisme non compliqué en Thaïlande, en Afrique subsaharienne, en Europe et en Amérique du Sud.

Les critères d'efficacité consistaient en:

- Taux de guérison de 28 jours, proportion de patients avec clairance des parasites asexués dans les 7 jours sans convalescence au jour 28

- Temps de clairance du parasite (PCT), défini comme le temps entre la première dose et la première disparition totale et continue du parasite asexué, qui dure encore 48 heures

- Le temps de clairance de la fièvre (FCT), défini comme le temps entre la première dose et la première fois que la température corporelle est tombée en dessous de 37,5 ° C et est resté en dessous de 37,5 ° C pendant au moins 48 heures supplémentaires (uniquement pour les patients dont la température est> 37,5 ° C au départ)

L'intention modifiée de traiter la population (mITT) comprend tous les patients ayant une confirmation de diagnostic de paludisme qui ont reçu au moins une dose du médicament. Les patients évaluables sont généralement tous les patients qui ont subi un examen parasitologique au jour 7 et au jour 28 ou qui ont subi une insuffisance thérapeutique au jour 28. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant:

Tableau 2 Résultats de l'efficacité clinique

₁ Efficacité Taux de guérison basé sur la microscopie à frottis sanguin

₂ avec population

₃ pour les patients dont la température corporelle est> 37,5 ° C uniquement avec la valeur initiale

₄Seule une thérapie à 6 doses sur 60 heures de données de groupe est affichée

_CT - Comprimés de Leemether administrés sous forme de comprimés écrasés

_DT - Comprimés de sangle dispersibles

Leemether n'est pas indiqué pour le traitement du paludisme dû à P. vivax, P. malariae ou P. ovale, bien que certains patients des essais cliniques commencent par une co-infection P. falciparum et P. vivax eu. Leemether est contre les stades sanguins de Plasmodium vivax actif, mais pas contre les hypnozoites.

Population pédiatrique

Deux études ont été réalisées

L'étude A2403 a été réalisée en Afrique chez 310 nourrissons et enfants âgés de 2 mois à 9 ans avec un poids de 5 kg à 25 kg et une température axiale> 37, 5 ° C résultats du taux de guérison de 28 jours (PCR corrigé) le temps médian de clairance des parasites (PCT) et le temps de clairance de la fièvre (FCT) sont donnés dans le tableau 3 ci-dessous.

L'étude B2303 était en Afrique chez 452 nourrissons et enfants âgés de 3 mois à 12 ans pesant de 5 kg à <35 kg, avec fièvre (> 37,5 ° C aisselle ou> 38 ° C rectale) ou fièvre dans la préhistoire au cours des 24 dernières heures. Dans cette étude, les comprimés déchiquetés et les comprimés dispersibles ont été comparés. Les résultats du taux de guérison de 28 jours (corrigé PCR), du temps médian de clairance des parasites (PCT) et du temps de clairance de la fièvre (FCT) pour les comprimés déchiquetés sont donnés dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 Efficacité clinique du poids pour les études pédiatriques

₁ mITT>

2 Efficacité Taux de guérison basé sur la microscopie à frottis sanguin

_CT Comprimés de Leemether administrés sous forme de comprimés écrasés

Extension QT / QTc:

Adultes et enfants atteints de paludisme

Pour plus d'informations sur le risque de QT /

Adultes en bonne santé

Dans une étude de groupe parallèle sur les volontaires adultes en bonne santé qui comprenait un groupe témoin placebo et moxifloxacine (n = 42 par groupe) l'administration du régime à six doses de Leemether était associée à une extension de QTcF. Les changements moyens par rapport à la ligne de base à 68, 72, 96 et 108 heures après la première dose étaient 7,45, 7.29, 6.12 et 6.84 MS, respectivement.. À 156 et 168 heures après la première dose, les changements étaient nuls par rapport au QTcF de base. Aucun sujet n'a eu une augmentation> 30 ms par rapport à la ligne de base ni une augmentation absolue à> 500 ms. Le contrôle de la moxifloxacine a été associé à une augmentation du QTcF par rapport au placebo pendant 12 heures après la dose unique avec une variation maximale à 1 heure après une dose de 14,1 ms.

Dans la population adulte / adolescent participant aux essais cliniques, 8 patients (0,8%) ayant reçu du leéméther ont connu une QTcB> 500 ms et 3 patients (0,4%) une QTcF> 500 msec. Un intervalle QTcF> un allongement de 30 ms a été observé chez 36% des patients.

Dans les études cliniques menées chez des enfants avec le schéma à 6 doses, aucun QTcF patient après la ligne de base> 500 ms pendant 29,4%, QTcF a augmenté par rapport à la ligne de base> 30 msec et 5,1%> 60 msec. Dans les études cliniques menées chez l'adulte et l'adolescent avec le schéma à 6 doses, le QTcF prolongé après la ligne de base> 500 ms a été signalé chez 0,2% des patients, tandis que le QTcF a augmenté par rapport à la valeur initiale> 30 ms a été signalé chez 33,9% et> 60 ms chez 6,2% des patients.

Dans la population infantile / infantile incluse dans les études cliniques, 3 patients (0,2%) ont connu un QTcB> 500 msec. QTcF n'avait pas de patient> 500 msec. Une extension des intervalles QTcF> 30 ms a été observée chez 34% des enfants pesant 5-10 kg, 31% des enfants pesant 10-15 kg et 24% des enfants pesant 15-25 kg et 32% des enfants avec un poids de 25-35 kg.

La caractérisation pharmacocinétique de la cithétrine est limitée par l'absence de formulation intraveineuse et la très forte variabilité inter et intra-sujet des concentrations plasmatiques de l'artéméthère et de la lumefantrine et les paramètres pharmacocinétiques qui en découlent (ASC, Cmax).

Absorption

L'artéméther est absorbé assez rapidement et la dihydroartémisinine, le métabolite actif de l'artéméther, apparaît rapidement dans le cycle systémique, les concentrations plasmatiques des deux composés étant atteintes environ 2 heures après l'administration. Valeurs moyennes de Cmax et d'ASC des couches d'artéméther entre 60,0-104 ng / mL et 146-338 ng · h / mL chez les adultes en bonne santé nourris après une dose unique de léméther, 80 mg d'artéméther / 480 mg de lumefantrine. Valeurs moyennes de Cmax et d'ASC des couches de dihydroartémisinine entre 49,7-104 ng / mL ou. 169-308 ng · h / mL. L'absorption de la lumefantrine, un composé fortement lipophile, commence après un temps de retard allant jusqu'à 2 heures avec une concentration plasmatique maximale (moyenne entre 5,10 et 9,80 µg / mL) environ 6 à 8 heures après l'administration. Les valeurs moyennes d'ASC des couches de lumefantrine entre 108 et 243 µg · h / mL. La nourriture augmente l'absorption de l'artéméther et de la lumefantrine: chez des volontaires sains, la biodisponibilité relative de l'artéméthère a été augmentée de plus de deux fois, et celle de la lumefantrine seize fois par rapport aux conditions de jeûne, quand Leemether a été pris après un repas riche en graisses.

Il a également été démontré que les aliments augmentent l'absorption de la lumefantrine chez les patients atteints de paludisme, bien que dans une moindre mesure (environ deux fois), probablement en raison de la teneur en matières grasses plus faible des aliments ingérés par les patients gravement malades. Les données d'interaction alimentaire montrent que l'absorption de la lumefantrine est très faible dans des conditions sobres (en supposant une absorption à 100% après un repas riche en graisses, la quantité absorbée dans des conditions sobres serait <10% de la dose). Les patients doivent donc être encouragés à prendre le médicament selon un régime normal dès que les aliments peuvent être tolérés.

Distribution

L'artéméther et la lumefantrine sont toutes deux fortes dans les protéines sériques humaines in vitro lié (95,4% ou. La dihydroartémisinine est également liée aux protéines sériques humaines (47-76%).

Biotransformation

L'artéméther est métabolisé rapidement et de manière globale à la fois in vitro et chez l'homme (métabolisme de premier passage substantiel). Les microsomes hépatiques humains métabolisent l'artéméther en métabolite principal biologiquement actif, la dihydroartémisinine (déméthylation), principalement via l'isoenzyme CYP3A4 / 5. Ce métabolite a également été détecté chez l'homme in vivo.

La dihydroartémisinine est ensuite convertie en métabolites inactifs.

La pharmacocinétique de l'artéméther chez l'adulte dépend du temps.

La lumefantrine est N-débutylée, principalement par le CYP3A4, dans les microsomes hépatiques humains. in vivo chez l'animal (chiens et rats), la glucuronidation de la lumefantrine a lieu directement et après biotransformation oxydative. Chez l'homme, l'exposition à la lumefantrine augmente avec l'administration répétée de léméther au cours de la période de traitement de 3 jours, ce qui correspond à la lente élimination du composé. Exposition systémique au métabolite desbutyl-lumefantrine, dans laquelle le in vitro - effet antiparasitaire 5 à 8 fois plus élevé qu'avec la lumefantrine, fraude inférieure à 1% de l'exposition au médicament vétérinaire. Les données sur la lumefantrine des desbutyle ne sont pas spécifiquement disponibles pour une population africaine. inhibe in vitro lumefantrine significativement l'activité du CYP2D6 à des concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Élimination

L'artéméther et la dihydroartémisinine sont rapidement éliminées du plasma avec une demi-vie terminale d'environ 2 heures. La lumefantrine est très lentement éliminée avec une demi-vie d'élimination de 2 à 6 jours. Les caractéristiques démographiques telles que le sexe et le poids ne semblent pas avoir d'effets cliniquement pertinents sur la pharmacocinétique de la cithare.

Des données d'excrétion urinaire limitées sont disponibles pour l'homme. Chez 16 volontaires sains, ni la lumefantrine ni l'artéméther n'ont été trouvés dans l'urine après l'administration de léméther, et seules des traces de dihydroartémisinine ont été détectées (excrétion de dihydroartémisinine dans la fraude urinaire inférieure à 0,01% de la dose d'artéméther).

Chez les animaux (rats et chiens), en raison de son métabolisme de premier passage rapide et étendu, aucun artéméther inchangé n'a été détecté dans les excréments et l'urine, mais de nombreux métabolites (partiellement identifiés) ont été détectés dans les excréments, la bile et l'urine. La lumefantrine a été excrétée sous forme inchangée dans les fèces et avec des traces uniquement dans l'urine. Les métabolites de la lumefantrine ont été éliminés dans la bile / les excréments.

Proportionnalité de la dose

Aucune étude de proportionnalité de dose spécifique n'a été réalisée. Des données limitées indiquent une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique à la lumefantrine lorsque la dose de léméther est doublée. Aucune donnée concluante n'est disponible pour artemether.

Études de biodisponibilité / bioéquivalence

L'exposition systémique à la lumefantrine, à l'artéméther et à la dihydroartémisinine était similaire après l'administration de léméther sous forme de comprimés dispersibles et de comprimés écrasés chez des adultes en bonne santé.

L'exposition systémique à la lumefantrine était similaire après l'administration de comprimés de léméther dispersables et de comprimés intacts chez des adultes en bonne santé. Cependant, l'exposition à l'artéméther et à la dihydroartémisinine était significativement plus faible (20-35%) pour le dispersable que pour le comprimé intact. Ces résultats ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents pour l'utilisation des comprimés dispersibles dans la population pédiatrique, car une efficacité suffisante des comprimés de cithare dispersibles a été démontrée dans cette population. Le comprimé dispersible n'est pas recommandé pour les adultes.

Personnes âgées

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez les personnes âgées. Cependant, aucune information ne suggère que la posologie devrait être différente chez les patients de plus de 65 ans que chez les jeunes adultes.

Population pédiatrique

Chez les patients atteints de paludisme pédiatrique, la CMAX moyenne (CV%) de l'artéméther (observée après la première dose de Leemether) était de 223 (139%), 198 (90%) et 174 ng / mL (83%) pour les groupes de poids corporel 5 - <15, 15- <25 et 2. La Cmax moyenne associée du DHA était de 54,7 (108%), 79,8 (101%) et 65,3 ng / mL (36%) contre 101 ng / mL (57%) chez les patients adultes atteints de paludisme. L'Auc de lumefantrine (moyenne de population couvrant les six doses de Leemether) était de 577, 699 et 1150 µg-h / ml pour les patients atteints de paludisme pédiatrique dans les groupes de poids corporel 5 - <15, 15- <25 et 25 <35 kg par rapport à une moyenne de 758. Les demi-vies d'élimination de l'artéméther et de la lumefantrine chez les enfants sont inconnues.

Dysfonctionnement hépatique et rénal

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale ou chez des personnes âgées. Le mécanisme de clairance primaire de l'artéméther et de la lumefantrine peut être affecté chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et / ou à vos métabolites ne peut être exclue chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère. Par conséquent, la prudence est de mise lors de l'administration de patients présentant une dysfonction hépatique sévère. Sur la base des données pharmacocinétiques de 16 volontaires sains qui ont montré peu ou pas d'excrétion rénale de lumefantrine, d'artéméther et de dihydroartémisinine, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour l'utilisation de léméther chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Toxicité générale

Les principaux changements observés dans les études de toxicité à doses répétées ont été associés aux effets pharmacologiques attendus sur les érythrocytes, accompagnés d'une hématopoïèse secondaire réactive.

Neurotoxicité

Des études chez le chien et le rat ont montré que les injections intramusculaires d'artéméther entraînaient des lésions cérébrales. Les changements principalement observés dans les grains de tronc cérébral comprenaient la chromatolyse, la granulation cytoplasmique éosinophile, les sphéroïdes, l'apoptose et les neurones sombres. Des lésions ont été observées chez le rat pendant au moins 7 jours et le chien pendant au moins 8 jours, mais aucune lésion n'a été observée après des cycles de traitement intramusculaire plus courts ou après administration orale. L'artéméthère estimée à 24 h AUC après 7 jours de dosage au niveau sans effet observé est environ 7 fois plus grande ou plus que l'artéméthère estimée à 24 h AUC chez l'homme. Le seuil auditif a été affecté à 20 dB par administration orale d'artéméther chez le chien à une dose d'environ 29 fois la dose clinique d'artéméther la plus élevée (160 mg / jour) en fonction de la surface corporelle.. La plupart des événements indésirables dans les troubles du système nerveux dans les études sur le régime à 6 doses étaient de faible intensité et ont disparu à la fin de l'étude.

Mutagénicité

L'artéméther et la lumefantrine n'étaient pas génotoxiques / clastogènes sur la base dein vitro etin vivo Tests.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée.

Études de toxicité pour la reproduction

Une embryotoxicité a été observée dans des études sur la toxicité pour la reproduction chez le rat et le lapin réalisées avec de l'artémisinine, un dérivé de l'artémisinine. Les artémisinines sont connues pour être embryotoxiques. La lumefantrine seule n'a provoqué aucun signe de toxicité pour la reproduction ou le développement à des doses allant jusqu'à 1 000 mg / kg / jour chez le rat et le lapin, des doses au moins 10 fois supérieures à la dose humaine quotidienne sur la base de comparaisons de la surface corporelle.

Études de toxicité pour la reproduction réalisées avec l'artéméther: l'association de lumefantrine a provoqué une toxicité maternelle et une perte accrue après l'implantation chez le rat et le lapin.

L'artéméther a provoqué une perte et une tératogénicité post-implantation chez le rat et le lapin (caractérisés par une faible incidence de malformations cardiovasculaires et squelettiques). La dose d'artéméther embryotoxique chez le rat donne une exposition à l'artéméther et à la dihydroartémisinine similaire à celle obtenue chez l'homme sur la base de l'ASC

Fertilité

La gestion de la lumefantrine Arteméther a entraîné des changements dans la motilité des spermatozoïdes, une diminution du nombre de spermatozoïdes épididymes, une augmentation du poids testiculaire et une embryotoxicité; d'autres effets sur la reproduction (implants réduits et embryons viables, perte accrue avant implantation) ont également été observés. Le niveau sans effets indésirables sur la fraude à la fertilité 300 mg / kg / jour. La pertinence de cette découverte chez l'homme est inconnue.

Études sur la toxicité juvénile

Une étude a examiné la neurotoxicité de l'artéméther oral chez les rats adolescents. La mortalité, les signes cliniques et une réduction des paramètres de poids corporel se sont produits en particulier chez les rats plus jeunes. Malgré la toxicité systémique constatée, l'artéméther n'a eu aucun effet sur aucun des tests fonctionnels effectués et il n'y avait aucune preuve d'effets neurotoxiques directs chez les rats adolescents.

Les très jeunes animaux sont plus sensibles aux effets toxiques de l'artéméther que les animaux adultes. Il n'y a pas de différence de sensibilité chez les animaux un peu plus âgés par rapport aux animaux adultes. Des études cliniques ont démontré l'innocuité de l'administration d'artéméther et de lumefantrine chez les patients pesant 5 kg et plus.

Pharmacologie de sécurité cardiovasculaire

Dans les études de toxicité chez le chien à des doses> 600 mg / kg / jour, il y avait des preuves d'une extension de l'intervalle QTc (plage de sécurité de 1,3 fois à 2,2 fois pour l'artéméther utilisant la Cmax libre calculée) à des doses plus élevées que celles prévues pour l'homme. Les tests hERG in vitro ont montré une marge de sécurité> 100 pour l'artéméther et la dihydroartémisinine. L'hERG-IC₅₀ était de 8,1 µM pour la lumefantrine et de 5,5 µM pour ses métabolites desbutyle.

Sur la base des données non cliniques disponibles, un potentiel d'allongement de la QTc chez l'homme ne peut être exclu.4 et 5.1.

Sans objet.

Le pack de 24 comprimés doit être prescrit pour traiter les enfants et les nourrissons. Le médecin prescripteur et le pharmacien doivent informer le parent ou le soignant de la posologie de son enfant et qu'un nombre variable de comprimés (en fonction du poids corporel de l'enfant) est demandé pour le traitement complet. Par conséquent, l'ensemble du package ne doit pas être utilisé. Après un traitement réussi, les comprimés restants doivent être jetés ou retournés au pharmacien.