Arexel

Arexel

Artéméther, Luméfantrine

Arexel est indiqué pour le traitement de la maladie aiguë non compliquée Plasmodium falciparum le paludisme chez les adultes, les enfants et les nourrissons de 5 kg et plus.

Il convient de tenir compte des directives officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antipaludiques.

Posologie

Adultes et enfants pesant 35 kg et plus

Pour les patients de 12 ans et plus et de 35 kg de poids corporel et plus, un traitement comprend six doses de quatre comprimés, soit un total de 24 comprimés, administrés sur une période de 60 heures comme suit: la première dose de quatre comprimés, administrée au moment du diagnostic initial, doit être suivie de cinq autres doses de quatre comprimés administrées à 8, 24, 36, 48 et 60 heures par la suite.

Enfants et nourritures pesant de 5 kg à moins de 35 kg

Un régime de six doses est recommandé avec 1 à 3 comprimés par dose, selon le poids corporel:

5 à moins de 15 kg de poids corporel: la première dose d'un comprimé, administrée au moment du diagnostic initial, doit être suivie de cinq autres doses d'un comprimé administrées 8, 24, 36, 48 et 60 heures après.

15 à moins de 25 kg de poids corporel: la première dose de deux comprimés, administrée au moment du diagnostic initial, doit être suivie de cinq autres doses de deux comprimés administrées 8, 24, 36, 48 et 60 heures après.

25 à moins de 35 kg de poids corporel: la première dose de trois comprimés, administrée au moment du diagnostic initial, doit être suivie de cinq autres doses de trois comprimés administrées 8, 24, 36, 48 et 60 heures après.

Mode d'administration

Comprimés pour administration orale.

Pour augmenter L'absorption, Arexel doit être pris avec de la nourriture ou une boisson laiteuse. Si les patients sont incapables de tolérer les aliments, Arexel doit être administré avec de l'eau, mais l'exposition systémique peut être réduite. Les Patients qui vomissent dans l'heure suivant la prise du médicament doivent répéter la dose.

Pour l'administration aux petits enfants et aux nourrissons, les comprimés peuvent être écrasés.

Arexel est contre-indiqué dans:

- patients présentant une hypersensibilité connue aux principes actifs ou à l'un des excipients énumérés dans la rubrique 6.1.

- patients atteints de paludisme grave selon la définition de L'OMS*.

- les patients qui prennent un médicament métabolisé par L'enzyme cytochrome CYP2D6 (par exemple métoprolol, imipramine, amitryptyline, clomipramine).

- patients ayant des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc à l'électrocardiogramme, ou présentant tout autre état clinique connu pour prolonger l'intervalle QTc.

- patients prenant des médicaments connus pour prolonger L'intervalle QTc (proarrythmique). Ces médicaments comprennent:

- antiarythmiques des classes IA et III,

- neuroleptiques, antidépresseur agents,

- certains antibiotiques dont certains agents des classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, imidazole et triazole antifongiques,

- certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),

- le cisapride.

- flécaïnide

- patients ayant des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou présentant une bradycardie cliniquement pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche.

- patients présentant des troubles de l'équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

- les patients prenant des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum).

(*Présence d'une ou plusieurs des caractéristiques cliniques ou de laboratoire suivantes:

Manifestation clinique: Prostration, troubles de la conscience ou coma non articulé, manque de nourriture, respiration profonde, détresse respiratoire (respiration acidotique), convulsions multiples, collapsus ou choc circulatoire, œdème pulmonaire (radiologique), saignement anormal, ictère clinique, hémoglobinurie

Test de laboratoire: anémie normocytaire sévère, hémoglobuniurie, hypoglycémie, acidose métabolique, insuffisance rénale, hyperlactatémie, hyperparasitémie)

Arexel ne doit pas être utilisé au cours du premier trimestre de la grossesse dans les situations où d'autres antipaludiques appropriés et efficaces sont disponibles.

Arexel n'a pas été évalué pour le traitement du paludisme grave, y compris des cas de paludisme cérébral ou d'autres manifestations graves telles que l'œdème pulmonaire ou l'insuffisance rénale.

En raison de données limitées sur l'innocuité et l'efficacité, Arexel ne doit pas être administré en même temps qu'un autre agent antipaludique, sauf s'il n'existe pas d'autre option de traitement.

Si un patient se détériore pendant le traitement par Arexel, un traitement alternatif du paludisme doit être instauré sans délai. Dans de tels cas, une surveillance de l'ECG est recommandée et des mesures doivent être prises pour corriger les perturbations électrolytiques.

La longue demi-vie d 'élimination de la luméfantrine doit être prise en compte lors de l' administration de la quinine chez les patients précédemment traités par Arexel.

Si la quinine est administrée après Arexel, une surveillance étroite de l'ECG est conseillée.

Si Arexel est administré après la méfloquine, une surveillance étroite de la prise alimentaire est conseillée.

Chez les patients précédemment traités par halofantrine, Arexel ne doit pas être administré plus d'un mois après la dernière dose d'halofantrine.

Arexel n'est pas indiqué et n'a pas été évalué pour la prophylaxie du paludisme.

Arexel doit être utilisé avec prudence chez les patients sous antirétroviraux (Art) car une diminution des concentrations d'artéméther, de DHA et/ou de luméfantrine peut entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique d'Arexel,.

Comme d'autres antipaludiques (par exemple halofantrine, quinine et quinidine) Arexel a le potentiel de provoquer un allongement de L'intervalle QT.

La prudence est recommandée lors de l'association D'Arexel avec des médicaments présentant des profils variables d'inhibition, d'induction modérée ou de compétition pour le CYP3A4, car les effets thérapeutiques de certains médicaments pourraient être altérés. Les médicaments qui ont un effet inhibiteur/induction mixte sur le CYP3A4, en particulier les antirétroviraux tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, doivent être utilisés avec prudence chez les patients prenant Arexel.

La prudence est recommandée lors de la combinaison D'Arexel avec des contraceptifs hormonaux. Arexel peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, les patients utilisant un dispositif oral, transdermique ou d'autres contraceptifs hormonaux systémiques devraient être invités à utiliser une méthode supplémentaire non hormonale de contrôle des naissances pendant environ un mois.

Les Patients qui restent opposés à la nourriture pendant le traitement doivent être étroitement surveillés car le risque de recrudescence peut être plus élevé.

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez ce groupe de patients. Il n'y a pas d'excrétion rénale significative de luméfantrine, d'artéméther et de dihydroartémisinine dans les études menées chez des volontaires sains et l'expérience clinique est limitée. Aucun ajustement posologique n 'est recommandé pour l' utilisation d ' Arexel chez les patients insuffisants rénaux. La prudence est recommandée lors de l'administration D'Arexel aux patients présentant une insuffisance rénale sévère. Chez ces patients, une surveillance de L'ECG et du potassium sanguin est conseillée.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez ce groupe de patients. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut être exclue. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Chez ces patients, une surveillance de L'ECG et du potassium sanguin est conseillée. Aucun ajustement posologique n ' est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Aînés

Il n'y a aucune information suggérant que la posologie chez les patients de plus de 65 ans devrait être différente de celle chez les adultes plus jeunes.

Les nouvelles infections

Les données concernant un nombre limité de patients dans une zone d'endémie du paludisme montrent que de nouvelles infections peuvent être traitées par un deuxième traitement par Arexel. En l'absence de données de l'étude de cancérogénicité, et en raison du manque d'expérience clinique, plus de deux traitements D'Arexel ne peuvent être recommandés.

Les Patients recevant Arexel doivent être avertis que des étourdissements ou une fatigue / asthénie peuvent survenir, auquel cas ils ne doivent pas conduire ou utiliser de machines.

La sécurité D'Arexel a été évaluée dans 20 essais cliniques avec plus de 3500 patients. Un total de 1810 adultes et adolescents de plus de 12 ans ainsi que 1788 nourrissons et enfants de 12 ans et moins ont reçu Arexel dans les essais cliniques.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et après la commercialisation sont listés ci-dessous en fonction de la classe d'organes du système.

Les effets indésirables sont classés sous les rubriques de fréquence en utilisant la convention de fréquence MedDRA:

Très fréquent (>1/10)

Fréquents (>1/100, <1/10)

Peu fréquent (>1/1 000 à <1/100)

Rare (>1/10 000, <1/1,000)

Très rare (<1/10 000)

Inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1 fréquence des effets indésirables

* : Ces effets indésirables ont été rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation. Étant donné que ces événements spontanément signalés proviennent d'une population dont la taille est incertaine, il est difficile d'estimer leur fréquence.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via un système de carte jaune (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

En cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être administré selon les besoins, qui doit inclure un ECG et une surveillance de la potassium dans le sang.

Classe pharmacothérapeutique: antipaludiques, schizontocide sanguin, code ATC: P01 BF01.

Effets pharmacodynamiques

Arexel comprend un rapport fixe de 1:6 parties d'artéméther et de luméfantrine, respectivement. Le site d'action antiparasitaire des deux composants est la vacuole alimentaire du parasite paludique, où on pense qu'ils interfèrent avec la conversion de l'haem, un intermédiaire toxique produit lors de la dégradation de l'hémoglobine, en hémozoïne non toxique, pigment du paludisme. On pense que la luméfantrine interfère avec le processus de polymérisation, tandis que l'artéméther génère des métabolites réactifs à la suite de l'interaction entre son pont peroxyde et le fer haem. L'artéméther et la luméfantrine ont une action secondaire impliquant l'inhibition de la synthèse des acides nucléiques et des protéines chez le parasite paludique.

Traitement du paludisme aigu non compliqué à P. falciparum

L'efficacité des comprimés Arexel a été évaluée pour le traitement du paludisme aigu et non compliqué (défini comme le paludisme symptomatique à P. falciparum sans signes ni symptômes de paludisme grave ni signes de dysfonctionnement des organes vitaux) dans cinq études sur le schéma posologique à 6 doses et une étude comparant le schéma posologique à 6 doses avec le schéma posologique à 4 doses. La densité initiale du parasite variait de 500 / μL à 200 000 / μL (0,01% à 4% de parasitémie) chez la majorité des patients. Des études ont été menées en Thaïlande, en Afrique subsaharienne, en Europe et en Amérique du Sud chez des adultes et des enfants (>5 kg de poids corporel) en bonne santé, partiellement immunisés ou non immunisés.

Les paramètres d'efficacité se composait de:

- Taux de guérison sur 28 jours, proportion de patients ayant une clairance des parasites asexués dans les 7 jours sans recrudescence au jour 28

- le temps de clairance du parasite (PCT), défini comme le temps entre la première dose et la première disparition totale et continue du parasite asexué qui se poursuit pendant 48 heures supplémentaires

- le temps de clairance de la fièvre (FCT), défini comme le temps écoulé entre la première dose et la première fois où la température corporelle est tombée en dessous de 37,5°C et est restée en dessous de 37,5°C pendant au moins 48 heures supplémentaires (uniquement pour les patients dont la température est >37,5°C)

La population de l'intention de traiter modifiée (mITT) comprend tous les patients avec confirmation du diagnostic de paludisme qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude. Les patients évaluables sont généralement tous les patients qui ont subi une évaluation parasitologique de jour 7 et de jour 28 ou qui ont connu un échec du traitement au jour 28. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Tableau 2 résultats d'efficacité clinique

¹ Taux de guérison d'efficacité basé sur la microscopie de frottis sanguin

² mITT population

³ Pour les patients dont la température corporelle était supérieure à 37,5°C à l'inclusion seulement

⁴Seules les données de groupe du schéma posologique à 6 doses sur 60 heures sont présentées

^{TOMODENSITOMÉTRIE} - Comprimés arexel administrés sous forme de comprimés écrasés

^DT - Comprimés dispersibles Arexel

Arexel n'est pas indiqué et n'a pas été évalué dans le traitement du paludisme dû à P. vivax, P. malariae ou P. ovale, bien que certains patients dans les études cliniques aient eu une co-infection avec P. falciparum et P. vivax au début de l'étude. Arexel est actif contre les stades sanguins de Plasmodium vivax, mais n'est pas actif contre les hypnozoïtes.

Population pédiatrique

Deux études ont été menées

L'étude A2403 a été menée en Afrique chez 310 nourrissons et enfants âgés de 2 mois à 9 ans, pesant de 5 kg à 25 kg, avec une température axillaire >37,5°C. Les résultats du taux de guérison de 28 jours (corrigé par PCR), du temps médian de clairance du parasite (PCT) et du temps de clairance de la fièvre (FCT) sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous.

L'étude B2303 a été menée en Afrique chez 452 nourrissons et enfants âgés de 3 mois à 12 ans, pesant de 5 kg à <35 kg, présentant de la fièvre (>37,5°C axillaire ou >38°C rectale) ou des antécédents de fièvre au cours des 24 heures précédentes. Cette étude a comparé les comprimés broyés et les comprimés dispersibles. Les résultats du taux de guérison de 28 jours (corrigé par PCR), du temps médian de clairance du parasite (PCT) et du temps de clairance de la fièvre (FCT) pour les comprimés écrasés sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 efficacité clinique en poids pour les études pédiatriques

¹ mITT population

2 Efficacité taux de guérison basé sur la microscopie de frottis sanguin

^{TOMODENSITOMÉTRIE} Comprimés arexel administrés sous forme de comprimés écrasés

De l'intervalle QT / QTc:

Adultes et enfants atteints de paludisme

Pour plus d'informations sur le risque de QT/

Les adultes en bonne santé

Dans une étude menée en groupe parallèle chez des adultes volontaires en bonne santé incluant un groupe témoin placebo et moxifloxacine (n = 42 par groupe), L'administration du schéma posologique à six doses D'Arexel a été associée à un allongement de L'intervalle QTcF. Les changements moyens par rapport aux valeurs initiales à 68, 72, 96 et 108 heures après la première dose étaient de 7.45, 7.29, 6.12 et 6.84 ms, respectivement. À 156 et 168 heures après la première dose, les changements par rapport aux valeurs initiales pour le QTcF n'avaient pas de différence par rapport à zéro. Aucun sujet n'a présenté une augmentation de >30 msec par rapport à l'inclusion ni une augmentation absolue de >500 msec. Le contrôle de la moxifloxacine a été associé à une augmentation de L'QTcF par rapport au placebo pendant 12 heures après la dose unique avec un changement maximal à 1 heure après la dose de 14.1 msec

Dans la population adulte/adolescente incluse dans les essais cliniques, 8 patients (0,8%) recevant Arexel ont présenté un QTcB >500 msec et 3 patients (0,4%) un QTcF >500 msec. Un allongement de l'intervalle QTcF >30 msec a été observé chez 36% des patients.

Dans les essais cliniques menés chez les enfants avec le schéma posologique à 6 doses, aucun patient n'a présenté un QTcF supérieur à 500 msec après l'inclusion, alors que 29,4% ont présenté une augmentation de QTcF supérieure à 30 msec après l'inclusion et 5,1% >60 msec. Dans les essais cliniques menés chez l'adulte et l'adolescent avec le schéma posologique à 6 doses, un allongement de l'intervalle qtcf supérieur à 500 msec après l'inclusion a été rapporté chez 0,2% des patients, tandis qu'une augmentation de l'intervalle qtcf supérieur à 30 msec par rapport à l'inclusion a été rapportée chez 33,9% et >60 msec chez 6,2% des patients.

Dans la population de nourrissons/enfants inclus dans les essais cliniques, 3 patients (0,2%) ont présenté un QTcB >500 msec. Aucun patient n'avait QTcF >500 msec. Un allongement des intervalles QTcF >30 msec a été observé chez 34% des enfants pesant 5-10 kg, 31% des enfants pesant 10-15 kg et 24% des enfants pesant 15-25 kg, et 32% des enfants pesant 25-35 kg.

La caractérisation pharmacocinétique D'Arexel est limitée par l'absence de formulation intraveineuse et par la très grande variabilité inter et intra-sujet des concentrations plasmatiques d'artéméther et de luméfantrine et des paramètres pharmacocinétiques dérivés (ASC, Cmax).

Absorption

L'artéméther est absorbé assez rapidement et la dihydroartémisinine, le métabolite actif de l'artéméther, apparaît rapidement dans la circulation systémique avec des concentrations plasmatiques maximales des deux composés atteintes environ 2 heures après l'administration. Les valeurs moyennes de Cmax et D'ASC de l'artéméther variaient entre 60.0-104 ng/mL et 146-338 ng·h / mL, respectivement, chez les adultes sains nourris après une dose unique D'Arexel, 80 mg d'artéméther / 480 mg de luméfantrine. Les valeurs moyennes de Cmax et D'ASC de la dihydroartémisinine variaient entre 49.7-104 ng/mL et 169-308 ng·h / mL, respectivement. L'Absorption de la luméfantrine, un composé hautement lipophile, commence après un temps de latence allant jusqu'à 2 heures, avec une concentration plasmatique maximale (moyenne comprise entre 5.10-9.80 µg / mL) environ 6-8 heures après le dosage. Les valeurs moyennes de L'ASC de la luméfantrine variaient entre 108 et 243 µg * h / mL. La nourriture améliore l'absorption de l'artéméther et de la luméfantrine: chez les volontaires sains, la biodisponibilité relative de l'artéméther a été multipliée par deux et celle de la luméfantrine par seize par rapport aux conditions à jeun lorsque Arexel a été pris après un repas riche en graisses

Il a également été démontré que les aliments augmentent l'absorption de la luméfantrine chez les patients atteints de paludisme, bien que dans une moindre mesure (environ deux fois), probablement en raison de la faible teneur en matières grasses des aliments ingérés par les patients gravement malades. Les données d'interaction alimentaire indiquent que l'absorption de la luméfantrine à jeun est très faible (en supposant une absorption de 100% après un repas riche en graisses, la quantité absorbée à jeun serait <10% de la dose). Les Patients doivent donc être encouragés à prendre le médicament avec un régime alimentaire normal dès que la nourriture peut être toléré.

Distribution

L'artéméther et la luméfantrine sont tous deux fortement liés aux protéines sériques humaines in vitro (95.4% et 99,7%, respectivement). La dihydroartémisinine est également liée aux protéines sériques humaines (47-76%).

Biotransformation

L'artéméther est rapidement et largement métabolisé (métabolisme de premier passage substantiel) à la fois in vitro et chez les humains. Les microsomes hépatiques humains métabolisent l'artéméther en le principal métabolite biologiquement actif, la dihydroartémisinine (déméthylation), principalement par l'intermédiaire de L'isoenzyme CYP3A4/5. Ce métabolite a également été détecté chez l'homme in vivo.

La dihydroartémisinine est ensuite convertie en métabolites inactifs.

La pharmacocinétique de l'artéméther chez l'adulte dépend du temps.

La luméfantrine est N-débutylée, principalement par le CYP3A4, dans les microsomes hépatiques humains. In vivo chez les animaux (chiens et rats), la glucuronidation de la luméfantrine a lieu directement et après la biotransformation oxydative. Chez l'homme, l'exposition à la luméfantrine augmente avec l'administration répétée D'Arexel au cours de la période de traitement de 3 jours, ce qui correspond à l'élimination lente du composé. Exposition systémique au métabolite desbutyl-luméfantrine, pour lequel in vitro l'effet antiparasitaire est 5 à 8 fois plus élevé que celui de la luméfantrine, était inférieur à 1% de l'exposition au médicament parent. Les données sur la Desbutyl-luméfantrine ne sont pas disponibles spécifiquement pour une population africaine. In vitro, la luméfantrine inhibe significativement l'activité du CYP2D6 aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Élimination

L'artéméther et la dihydroartémisinine sont rapidement éliminés du plasma avec une demi-vie terminale d'environ 2 heures. La luméfantrine est éliminée très lentement avec une demi-vie d'élimination de 2 à 6 jours. Les caractéristiques démographiques telles que le sexe et le poids ne semblent pas avoir d'effets cliniquement pertinents sur la pharmacocinétique D'Arexel.

Des données limitées sur l'excrétion urinaire sont disponibles pour l'homme. Chez 16 volontaires sains, ni la luméfantrine ni l'artéméther n'ont été trouvés dans les urines après L'administration D'Arexel, et seules des traces de dihydroartémisinine ont été détectées (l'excrétion urinaire de dihydroartémisinine représentait moins de 0,01% de la dose d'artéméther).

Chez les animaux (rats et chiens), aucun artéméther inchangé n'a été détecté dans les fèces et l'urine en raison de son métabolisme de premier passage rapide et étendu, mais de nombreux métabolites (partiellement identifiés) ont été détectés dans les fèces, la bile et l'urine. La luméfantrine a été excrétée inchangée dans les fèces et avec des traces seulement dans l'urine. Les métabolites de la luméfantrine ont été éliminés dans la bile / les fèces.

Proportionnalité des doses

Aucune étude de proportionnalité de dose spécifique n'a été réalisée. Des données limitées suggèrent une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique à la luméfantrine en doublant la dose D'Arexel. Aucune donnée concluante n'est disponible pour l'artéméther.

Études de biodisponibilité / bioéquivalence

L'exposition systémique à la luméfantrine, à l'artéméther et à la dihydroartémisinine a été similaire après l'administration d'Arexel en tant que comprimés dispersibles et comprimés écrasés chez les adultes en bonne santé.

L'exposition systémique à la luméfantrine a été similaire après l'administration de comprimés dispersibles Arexel et de comprimés intacts chez des adultes en bonne santé. Cependant, l'exposition à l'artéméther et à la dihydroartémisinine était significativement plus faible (de 20 à 35%) pour le comprimé dispersible que pour le comprimé intact. Ces résultats ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents pour l'utilisation des comprimés dispersibles dans la population pédiatrique car une efficacité adéquate des comprimés dispersibles Arexel a été démontrée dans cette population. Le comprimé dispersible n'est pas recommandé chez l'adulte.

Aînés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez des patients âgés. Cependant, il n'existe aucune information suggérant que la posologie chez les patients de plus de 65 ans devrait être différente de celle chez les adultes plus jeunes.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques atteints de paludisme, la Cmax moyenne (CV%) d'artéméther (observée après la première dose D'Arexel) a été 223 (139%), 198 (90%) et 174 ng/mL (83%) pour les groupes de poids corporel 5-<15, 15-<25 et 25-<35 kg, respectivement, comparativement à 186 ng/mL (67%) chez les patients adultes atteints de paludisme. La Cmax moyenne associée du DHA était de 54.7 (108%), 79.8 (101%) et 65.3 ng / mL (36%), respectivement par rapport à 101 ng / mL (57%) chez les patients adultes atteints de paludisme. L'ASC de la luméfantrine (moyenne de la population, couvrant les six doses D'Arexel) était de 577, 699 et 1150 µg-h/mL chez les patients pédiatriques atteints de paludisme dans les groupes de poids corporel 5-<15, 15-<25 et 25-<35 kg, respectivement, comparativement à une ASC moyenne de 758 µg-h/mL (87%) chez les patients adultes atteints de paludisme. Les demi-vies d'élimination de l'artéméther et de la luméfantrine chez les enfants sont inconnues

Insuffisance hépatique et rénale

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée ni chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale ni chez des patients âgés. Le mécanisme de clairance primaire de l'artéméther et de la luméfantrine peut être affecté chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'artéméther et à la luméfantrine et/ou à leurs métabolites ne peut être exclue. Par conséquent des précautions doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Sur la base des données pharmacocinétiques chez 16 sujets sains montrant une excrétion rénale nulle ou insignifiante de luméfantrine, d'artéméther et de dihydroartémisinine, aucune adaptation posologique pour L'utilisation D'Arexel chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'est conseillée

antipaludiques, schizontocide sanguin, code ATC: P01 BF01.

La toxicité générale de l'

Les principaux changements observés dans les études de toxicité à doses répétées ont été associés à l'action pharmacologique attendue sur les érythrocytes, accompagnée d'une hématopoïèse secondaire réactive.

Neurotoxicité

Des études chez le chien et le rat ont montré que les injections intramusculaires d'artéméther entraînaient des lésions cérébrales. Les changements observés principalement dans les noyaux du tronc cérébral comprenaient la chromatolyse, la granulation cytoplasmique éosinophile, les sphéroïdes, l'apoptose et les neurones sombres. Des lésions ont été observées chez le rat administré pendant au moins 7 jours et chez le chien pendant au moins 8 jours, mais aucune lésion n'a été observée après des traitements intramusculaires plus courts ou après une administration orale. L'ASC estimée à 24 h d'artemether après 7 jours d'administration à la dose sans effet observé est environ 7 fois supérieure ou supérieure à l'ASC estimée à 24 h d'artemether chez l'homme. Le seuil auditif a été affecté à 20 dB par l'administration orale d'artemether à des chiens à une dose d'environ 29 fois la dose clinique d'artemether la plus élevée (160 mg/jour) sur la base de comparaisons de surface corporelle. La plupart des événements indésirables liés aux troubles du système nerveux dans les études du schéma posologique à 6 doses étaient d'intensité légère et résolus à la fin de l'étude

Mutagénicité sur les

L'artéméther et la luméfantrine n'étaient pas génotoxiques / clastogènes sur la base de in vitro et in vivo test.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée.

Toxicité pour la reproduction les études

Une embryotoxicité a été observée dans des études de toxicité pour la reproduction chez le rat et le lapin menées avec l'artéméther, un dérivé de l'artémisinine. Les artémisinines sont connues pour être embryotoxiques. La luméfantrine seule n'a causé aucun signe de toxicité pour la reproduction ou le développement à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour chez le rat et le lapin, doses qui sont au moins 10 fois plus élevées que la dose quotidienne chez l'homme sur la base de comparaisons de surface corporelle.

Les études de toxicité sur la reproduction réalisées avec l'association artemether:lumefantrine ont provoqué une toxicité maternelle et une augmentation de la perte post-implantation chez le rat et le lapin.

Artemether a provoqué une augmentation de la perte post-implantation et de la tératogénicité (caractérisée par une faible incidence de malformations cardiovasculaires et squelettiques) chez le rat et le lapin. La dose embryotoxique d'artéméther chez le rat donne des expositions à l'artéméther et à la dihydroartémisinine similaires à celles obtenues chez l'homme sur la base de L'ASC.

Fertilité

L'administration d'artéméther-luméfantrine a entraîné une altération de la motilité des spermatozoïdes, une anomalie des spermatozoïdes, une diminution du nombre de spermatozoïdes épididymaires, une augmentation du poids des testicules et une embryotoxicité, d'autres effets sur la reproduction (diminution des implants et des embryons viables, augmentation de la perte préimplantatoire) ont également été observés. La dose sans effet indésirable pour la fertilité était de 300 mg/kg / jour. La pertinence de cette découverte chez l'homme est inconnue.

Études de toxicité juvénile

Une étude a étudié la neurotoxicité de l'artéméther oral chez des rats juvéniles. La mortalité, les signes cliniques et la réduction des paramètres de poids corporel sont survenus plus particulièrement chez les rats plus jeunes. Malgré la toxicité systémique notée, l'artéméther n'a eu aucun effet sur aucun des tests fonctionnels effectués et aucun effet neurotoxique direct n'a été mis en évidence chez les rats juvéniles.

Les très jeunes animaux sont plus sensibles à l'effet toxique de l'artéméther que les animaux adultes. Il n'y a pas de différence de sensibilité chez les animaux légèrement plus âgés que chez les animaux adultes. Des études cliniques ont établi l'innocuité de l'administration d'artéméther et de luméfantrine chez les patients pesant 5 kg et plus.

Pharmacologie De Sécurité Cardiovasculaire

Dans les études de toxicité chez le chien à des doses >600 mg / kg / jour, il a été mis en évidence un allongement de l'intervalle QTc (marge de sécurité de 1,3 à 2,2 fois pour artemether en utilisant la Cmax libre calculée), à des doses plus élevées que celles prévues pour une utilisation chez l'homme. Les tests hERG In vitro ont montré une marge de sécurité de >100 pour l'artéméther et la dihydroartémisinine. Le hERG IC₅₀ était de 8,1 µM pour la luméfantrine et de 5,5 µM pour son métabolite desbutyle.

Sur la base des données non cliniques disponibles, un potentiel d'allongement de L'intervalle QTc chez l'humain ne peut être écarté.4 et 5.1.

Non applicable.

Pour le traitement des enfants et des nourrissons, le pack de 24 comprimés doit être prescrit. Le prescripteur et le pharmacien doivent informer le parent ou le soignant sur la posologie de leur enfant et qu'un nombre variable de comprimés (en fonction du poids corporel de l'enfant) sera demandé pour le traitement complet. Par conséquent, le paquet entier ne peut pas être utilisé. Après un traitement réussi, les comprimés restants doivent être jetés ou retournés au pharmacien.