Ledron

- Prévention des événements liés au squelette (fractures pathologiques, compression vertébrale, radiothérapie ou chirurgie osseuse ou hypercalcémie induite par une tumeur) chez les patients adultes atteints de tumeurs malignes avancées impliquant des os.

- Traitement des patients adultes atteints d'hypercalcémie induite par une tumeur (TIH).

- Prévention des événements liés au squelette (fractures pathologiques, compression vertébrale, radiothérapie ou chirurgie osseuse ou hypercalcémie induite par une tumeur) chez les patients adultes atteints de tumeurs malignes avancées impliquant des os.

- Traitement des patients adultes atteints d'hypercalcémie induite par une tumeur (TIH).

Ledron ne doit être prescrit et administré qu'aux patients par des professionnels de la santé expérimentés dans l'administration de bisphosphonates intraveineux. Les patients traités par Ledron doivent recevoir la notice et la carte de rappel du patient.

Posologie

Prévention des événements liés au squelette chez les patients présentant des tumeurs malignes avancées impliquant des os

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée dans la prévention des événements liés au squelette chez les patients présentant des tumeurs malignes avancées impliquant des os est de 4 mg d'acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients doivent également recevoir un supplément de calcium oral de 500 mg et 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients atteints de métastases osseuses pour la prévention des événements liés au squelette doit considérer que l'apparition de l'effet du traitement est de 2 à 3 mois.

Traitement de TIH

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée en hypercalcémie (calcium sérique corrigé à l'albumine> 12,0 mg / dl ou 3,0 mmol / l) est une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique.

Insuffisance rénale

TIH:

Le traitement par ledron chez les patients atteints de TIH qui présentent également une insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après avoir évalué les risques et les avantages du traitement. Dans les études cliniques, les patients avec une créatinine sérique> 400 µmol / l ou> 4,5 mg / dl ont été exclus. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de TIH présentant une créatinine sérique <400 µmol / l ou <4,5 mg / dl.

Prévention des événements liés au squelette chez les patients présentant des tumeurs malignes avancées impliquant des os:

Lors de l'initiation d'un traitement par Ledron chez des patients atteints de myélome multiple ou de lésions osseuses métastatiques de tumeurs solides, la créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) doivent être déterminées. CLcr est calculé à partir de la créatinine sérique à l'aide de la formule Cockcroft-Gault. Ledron n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avant le début du traitement, qui est défini pour cette population comme CLcr <30 ml / min. Dans les essais cliniques avec Ledron, les patients avec une créatinine sérique> 265 µmol / l ou> 3,0 mg / dl ont été exclus.

Pour les patients dont la fonction rénale est normale (définie comme CLcr> 60 ml / min), une solution d'acide zolédronique à 4 mg / 100 ml pour perfusion peut être administrée directement sans autre préparation.).

* Les doses ont été calculées en supposant une ASC cible de 0,66 (mg-h / l) (CLcr = 75 ml / min). Les doses réduites pour les patients atteints d'insuffisance rénale devraient atteindre la même ASC que celle observée chez les patients avec une clairance de la créatinine de 75 ml / min.

Après le début du traitement, la créatinine sérique doit être mesurée avant chaque dose de Ledron et le traitement doit être interrompu si la fonction rénale s'est détériorée. Dans les essais cliniques, la détérioration rénale a été définie comme suit:

- Pour les patients avec une créatinine sérique de base normale (<1,4 mg / dl ou <124 µmol / l), une augmentation de 0,5 mg / dl ou 44 µmol / l ;

- Pour les patients présentant une créatinine de base anormale (> 1,4 mg / dl ou> 124 µmol / l), une augmentation de 1,0 mg / dl ou 88 µmol / l.

Dans les études cliniques, le traitement par Ledron n'a repris que lorsque le taux de créatinine est revenu à moins de 10% de la valeur de base. Le traitement par ledron doit être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de l'acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section et 5.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Mode d'administration

Usage intraveineux.

Ledron 4 mg / 100 ml solution pour perfusion doit être administré en perfusion intraveineuse unique en au moins 15 minutes.

Chez les patients dont la fonction rénale est normale, définie comme CLcr> 60 ml / min, la solution d'acide zolédronique 4 mg / 100 ml pour perfusion ne doit pas être encore diluée.

Pour préparer des doses réduites pour les patients avec CLcr de base - 60 ml / min, reportez-vous au tableau 1 ci-dessous. Retirez le volume de solution de Ledron indiqué dans le flacon et remplacez-le par un volume égal de solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg / ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 5%.

Tableau 1 : Préparation de doses réduites de Ledron 4 mg / 100 ml solution pour perfusion

Ledron 4 mg / 100 ml solution pour perfusion ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions de perfusion et doit être administré en une seule solution intraveineuse dans une ligne de perfusion distincte.

Les patients doivent être bien hydratés avant et après l'administration de Ledron.

Ledron ne doit être prescrit et administré qu'aux patients par des professionnels de la santé expérimentés dans l'administration de bisphosphonates intraveineux. Les patients traités par Ledron doivent recevoir la notice et la carte de rappel du patient.

Posologie

Prévention des événements liés au squelette chez les patients présentant des tumeurs malignes avancées impliquant des os

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée dans la prévention des événements liés au squelette chez les patients présentant des tumeurs malignes avancées impliquant des os est de 4 mg de ledron toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients doivent également recevoir un supplément de calcium oral de 500 mg et 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients atteints de métastases osseuses pour la prévention des événements liés au squelette doit considérer que l'apparition de l'effet du traitement est de 2 à 3 mois.

Traitement de TIH

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée en hypercalcémie (calcium sérique corrigé à l'albumine> 12,0 mg / dl ou 3,0 mmol / l) est une dose unique de 4 mg de ledron.

Insuffisance rénale

TIH:

Le traitement par ledron chez les patients atteints de TIH qui présentent également une insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après avoir évalué les risques et les avantages du traitement. Dans les études cliniques, les patients avec une créatinine sérique> 400 Î1⁄4mol / l ou> 4,5 mg / dl ont été exclus. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de TIH présentant une créatinine sérique <400 Î1⁄4mol / l ou <4,5 mg / dl.

Prévention des événements liés au squelette chez les patients présentant des tumeurs malignes avancées impliquant des os:

Lors de l'initiation d'un traitement par Ledron chez des patients atteints de myélome multiple ou de lésions osseuses métastatiques de tumeurs solides, la créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) doivent être déterminées. CLcr est calculé à partir de la créatinine sérique à l'aide de la formule Cockcroft-Gault. Ledron n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avant le début du traitement, qui est défini pour cette population comme CLcr <30 ml / min. Dans les essais cliniques avec Ledron, les patients atteints de créatinine sérique> 265 Î1⁄4mol / l ou> 3,0 mg / dl ont été exclus.

* Les doses ont été calculées en supposant une ASC cible de 0,66 (mg-h / l) (CLcr = 75 ml / min). Les doses réduites pour les patients atteints d'insuffisance rénale devraient atteindre la même ASC que celle observée chez les patients avec une clairance de la créatinine de 75 ml / min.

Après le début du traitement, la créatinine sérique doit être mesurée avant chaque dose de Ledron et le traitement doit être interrompu si la fonction rénale s'est détériorée. Dans les essais cliniques, la détérioration rénale a été définie comme suit:

â – a Pour les patients avec une créatinine sérique de base normale (<1,4 mg / dl ou <124 Î1⁄4mol / l), une augmentation de 0,5 mg / dl ou 44 Î1⁄4mol / l ;

â – a Pour les patients présentant une créatinine de base anormale (> 1,4 mg / dl ou> 124 Î1⁄4mol / l), une augmentation de 1,0 mg / dl ou 88 Î1⁄4mol / l.

Dans les études cliniques, le traitement par Ledron n'a repris que lorsque le taux de créatinine est revenu à moins de 10% de la valeur de base. Le traitement par ledron doit être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité du ledron chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n'ont pas été établies.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Mode d'administration

Usage intraveineux.

Ledron 4 mg / 5 ml, solution à diluer pour perfusion, dilué dans 100 ml, doit être administré en perfusion intraveineuse unique en au moins 15 minutes.

Instructions pour préparer des doses réduites de Ledron

Prélevez un volume approprié du concentré nécessaire, comme suit:

- 4,4 ml pour une dose de 3,5 mg

- 4,1 ml pour une dose de 3,3 mg

- 3,8 ml pour une dose de 3,0 mg

Le concentré de ledron ne doit pas être mélangé avec du calcium ou d'autres solutions de perfusion contenant du cation divalent telles que la solution de Ringer lactate, et doit être administré en une seule solution intraveineuse dans une ligne de perfusion distincte.

Les patients doivent être bien hydratés avant et après l'administration de Ledron.

Général

Les patients doivent être évalués avant l'administration de Ledron pour s'assurer qu'ils sont bien hydratés.

La surhydratation doit être évitée chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque.

Les paramètres métaboliques standard liés à l'hypercalcémie, tels que les taux sériques de calcium, de phosphate et de magnésium, doivent être étroitement surveillés après le début du traitement par Ledron. En cas d'hypocalcémie, d'hypophosphatémie ou d'hypomagnésémie, un traitement supplémentaire à court terme peut être nécessaire. Les patients atteints d'hypercalcémie non traitée présentent généralement un certain degré d'insuffisance rénale, par conséquent, une surveillance attentive de la fonction rénale doit être envisagée.

Ledron contient la même substance active que celle trouvée dans Aclasta (acide zolédronique). Les patients traités par Ledron ne doivent pas être traités par Aclasta ou tout autre bisphosphonate en concomitance, car les effets combinés de ces agents sont inconnus.

Insuffisance rénale

Les patients atteints de TIH et de signes de détérioration de la fonction rénale doivent être évalués de manière appropriée en tenant compte de la question de savoir si le bénéfice potentiel du traitement par Ledron l'emporte sur le risque possible.

La décision de traiter les patients atteints de métastases osseuses pour la prévention des événements liés au squelette doit considérer que l'apparition de l'effet du traitement est de 2 à 3 mois.

Ledron a été associé à des rapports de dysfonctionnement rénal. Les facteurs qui peuvent augmenter le potentiel de détérioration de la fonction rénale comprennent la déshydratation, l'insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de Ledron et d'autres bisphosphonates ainsi que l'utilisation d'autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit avec une dose de 4 mg d'acide zolédronique administrée en 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut encore se produire. Une détérioration rénale, une progression vers une insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique. Des augmentations de la créatinine sérique surviennent également chez certains patients avec administration chronique de Ledron aux doses recommandées pour la prévention des événements liés au squelette, bien que moins fréquemment.

Les patients doivent faire évaluer leurs taux sériques de créatinine avant chaque dose de Ledron. Au début du traitement chez les patients atteints de métastases osseuses présentant une insuffisance rénale légère à modérée, des doses plus faibles d'acide zolédronique sont recommandées. Chez les patients qui présentent des signes de détérioration rénale pendant le traitement, Ledron doit être suspendu. Ledron ne doit être repris que lorsque la créatinine sérique revient à moins de 10% de la valeur initiale. Le traitement par ledron doit être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement.

Compte tenu de l'impact potentiel de l'acide zolédronique sur la fonction rénale, le manque de données de sécurité clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (dans les essais cliniques définis comme la créatinine sérique> 400 µmol / l ou> 4,5 mg / dl pour les patients atteints de TIH et> 265 µmol / l ou> 3,0 mg / dl pour les patients atteints de cancer et de métastases osseuses, respectivement) au départ et seules des données pharmacocinétiques limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère au départ (clairance de la créatinine <30 ml / min) l'utilisation de Ledron n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Étant donné que seules des données cliniques limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.

Ostéonécrose

Ostéonécrose de la mâchoire

L'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ) a été rapportée peu fréquemment dans les essais cliniques et dans le contexte post-commercialisation chez les patients recevant Ledron.

Le début du traitement ou d'un nouveau traitement doit être retardé chez les patients présentant des lésions des tissus mous ouverts non cicatrisées dans la bouche, sauf en cas d'urgence médicale. Un examen dentaire avec une dentisterie préventive appropriée et une évaluation du rapport bénéfice / risque individuel sont recommandés avant le traitement par les bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l'évaluation du risque de développer ONJ :

- Puissance du bisphosphonate (risque plus élevé pour les composés hautement puissants), voie d'administration (risque plus élevé pour l'administration parentérale) et dose cumulée de bisphosphonate.

- Cancer, conditions comorbides (par ex. anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.

- Thérapies concomitantes: chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie au cou et à la tête, corticostéroïdes.

- Antécédents de maladie dentaire, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, procédures dentaires invasives (par ex. extractions de dents) et prothèses mal ajustées.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à subir des examens dentaires de routine et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ou non-guérison des plaies ou écoulement pendant le traitement par Ledron.

Pendant le traitement, les procédures dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un examen attentif et être évitées à proximité immédiate de l'administration d'acide zolédronique. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant le traitement par bisphosphonate, la chirurgie dentaire peut exacerber la maladie. Pour les patients nécessitant des procédures dentaires, aucune donnée n'est disponible pour suggérer si l'arrêt du traitement au bisphosphonate réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

Le plan de gestion des patients qui développent ONJ doit être mis en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien bucco-dentaire ayant une expertise en ONJ. L'interruption temporaire du traitement à l'acide zolédronique doit être envisagée jusqu'à ce que la condition se résout et que les facteurs de risque contributifs soient atténués lorsque cela est possible.

Ostéonécrose d'autres sites anatomiques

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec des bisphosphonates, principalement en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque possibles d'ostéonécrose du canal auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et / ou des facteurs de risque locaux tels que l'infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du canal auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes de l'oreille, y compris des otites chroniques.

De plus, des cas sporadiques d'ostéonécrose d'autres sites, y compris la hanche et le fémur, ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux adultes traités par Ledron.

Douleur musculo-squelettique

Dans l'expérience post-commercialisation, des douleurs osseuses, articulaires et / ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportées chez des patients prenant Ledron. Cependant, ces rapports ont été peu fréquents. Le délai d'apparition des symptômes variait d'un jour à plusieurs mois après le début du traitement. La plupart des patients ont présenté un soulagement des symptômes après l'arrêt du traitement. Un sous-ensemble présentait une récidive des symptômes lorsqu'il était réinterrogé avec du ledron ou un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales subtrochanteriques et diaphysaires atypiques ont été rapportées avec un traitement au bisphosphonate, principalement chez les patients recevant un traitement à long terme pour l'ostéoporose. Ces fractures obliques transversales ou courtes peuvent se produire n'importe où le long du fémur, juste en dessous du trochanter inférieur jusqu'à juste au-dessus de la fusée supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minimal ou nul et certains patients ressentent des douleurs à la cuisse ou à l'aine, souvent associées à des caractéristiques d'imagerie de fractures de stress, des semaines à des mois avant de présenter une fracture fémorale terminée. Les fractures sont souvent bilatérales; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonate qui ont subi une fracture de l'arbre fémoral. Une mauvaise guérison de ces fractures a également été signalée. L'arrêt du traitement par bisphosphonate chez les patients soupçonnés d'avoir une fracture atypique du fémur doit être envisagé en attendant l'évaluation du patient, sur la base d'une évaluation individuelle du risque de bénéfice.

Pendant le traitement par bisphosphonate, les patients doivent être avisés de signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l'aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour une fracture incomplète du fémur.

Hypocalcémie

Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par Ledron. Des arythmies cardiaques et des événements indésirables neurologiques (y compris des convulsions, une hypoesthésie et une tétanie) ont été rapportés secondaires à des cas d'hypocalcémie sévère. Des cas d'hypocalcémie sévère nécessitant une hospitalisation ont été rapportés. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut mettre la vie en danger. La prudence est recommandée lorsque Ledron est administré avec des médicaments connus pour provoquer une hypocalcémie, car ils peuvent avoir un effet synergique entraînant une hypocalcémie sévère. Le calcium sérique doit être mesuré et l'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement par Ledron. Les patients doivent être correctement complétés par du calcium et de la vitamine D

Général

Les patients doivent être évalués avant l'administration de Ledron pour s'assurer qu'ils sont bien hydratés.

La surhydratation doit être évitée chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque.

Les paramètres métaboliques standard liés à l'hypercalcémie, tels que les taux sériques de calcium, de phosphate et de magnésium, doivent être étroitement surveillés après le début du traitement par Ledron. En cas d'hypocalcémie, d'hypophosphatémie ou d'hypomagnésémie, un traitement supplémentaire à court terme peut être nécessaire.

Les patients atteints d'hypercalcémie non traitée présentent généralement un certain degré d'insuffisance rénale, par conséquent, une surveillance attentive de la fonction rénale doit être envisagée.

Ledron contient la même substance active que celle trouvée dans Zometa et Aclasta (Ledron). Les patients traités par Ledron ne doivent pas être traités avec Zometa ou Aclasta ou tout autre bisphosphonate en concomitance, car les effets combinés de ces agents sont inconnus.

Insuffisance rénale

Les patients atteints de TIH présentant des signes de détérioration de la fonction rénale doivent être évalués de manière appropriée en tenant compte de la question de savoir si le bénéfice potentiel du traitement par Ledron l'emporte sur le risque possible.

La décision de traiter les patients atteints de métastases osseuses pour la prévention des événements liés au squelette doit considérer que l'apparition de l'effet du traitement est de 2 à 3 mois.

Ledron a été associé à des rapports de dysfonctionnement rénal. Les facteurs qui peuvent augmenter le potentiel de détérioration de la fonction rénale comprennent la déshydratation, l'insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de Ledron et d'autres bisphosphonates ainsi que l'utilisation d'autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit avec une dose de 4 mg de ledron administrée en 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut encore se produire. Une détérioration rénale, une progression vers une insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de 4 mg de ledron.

Des augmentations de la créatinine sérique surviennent également chez certains patients avec administration chronique de Ledron aux doses recommandées pour la prévention des événements liés au squelette, bien que moins fréquemment.

Les patients doivent faire évaluer leurs taux sériques de créatinine avant chaque dose de Ledron. Au début du traitement chez les patients atteints de métastases osseuses présentant une insuffisance rénale légère à modérée, des doses plus faibles de Ledron sont recommandées. Chez les patients qui présentent des signes de détérioration rénale pendant le traitement, Ledron doit être suspendu. Ledron ne doit être repris que lorsque la créatinine sérique revient à moins de 10% de la valeur initiale. Le traitement par ledron doit être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement.

Compte tenu de l'impact potentiel du ledron sur la fonction rénale, le manque de données de sécurité clinique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (dans les essais cliniques définis comme la créatinine sérique> 400 Î1⁄4mol / l ou> 4,5 mg / dl pour les patients atteints de TIH et> 265 Î1⁄4mol / l ou> 3,0 mg / dl pour les patients atteints de cancer et de métastases osseuses, respectivement) au départ et seules des données pharmacocinétiques limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère au départ (clairance de la créatinine <30 ml / min) l'utilisation de Ledron n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Étant donné que seules des données cliniques limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.

Ostéonécrose

Ostéonécrose de la mâchoire

L'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ) a été rapportée peu fréquemment dans les essais cliniques et dans le contexte post-commercialisation chez les patients recevant Ledron.

Le début du traitement ou d'un nouveau traitement doit être retardé chez les patients présentant des lésions des tissus mous ouverts non cicatrisées dans la bouche, sauf en cas d'urgence médicale. Un examen dentaire avec une dentisterie préventive appropriée et une évaluation du rapport bénéfice / risque individuel sont recommandés avant le traitement par les bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l'évaluation du risque de développer ONJ :

- Puissance du bisphosphonate (risque plus élevé pour les composés hautement puissants), voie d'administration (risque plus élevé pour l'administration parentérale) et dose cumulée de bisphosphonates.

- Cancer, conditions comorbides (par ex. anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.

- Thérapies concomitantes: chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie au cou et à la tête, corticostéroïdes.

- Antécédents de maladie dentaire, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, procédures dentaires invasives (par ex. extractions de dents) et prothèses mal ajustées

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à subir des examens dentaires de routine et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ou non-guérison des plaies ou écoulement pendant le traitement par Ledron.

Pendant le traitement, les procédures dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un examen attentif et être évitées à proximité immédiate de l'administration de Ledron. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant le traitement par bisphosphonate, la chirurgie dentaire peut exacerber la maladie. Pour les patients nécessitant des procédures dentaires, aucune donnée n'est disponible pour suggérer si l'arrêt du traitement au bisphosphonate réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

Le plan de gestion des patients qui développent ONJ doit être mis en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien bucco-dentaire ayant une expertise en ONJ. L'interruption temporaire du traitement par Ledron doit être envisagée jusqu'à ce que la condition se résout et que les facteurs de risque contributifs soient atténués si possible.

Ostéonécrose d'autres sites anatomiques

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec des bisphosphonates, principalement en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque possibles d'ostéonécrose du canal auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et / ou des facteurs de risque locaux tels que l'infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du canal auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes de l'oreille, y compris des otites chroniques.

De plus, des cas sporadiques d'ostéonécrose d'autres sites, y compris la hanche et le fémur, ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux adultes traités par Ledron.

Douleur musculo-squelettique

Dans l'expérience post-commercialisation, des douleurs osseuses, articulaires et / ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportées chez des patients prenant Ledron. Cependant, ces rapports ont été peu fréquents.

Le délai d'apparition des symptômes variait d'un jour à plusieurs mois après le début du traitement. La plupart des patients ont présenté un soulagement des symptômes après l'arrêt du traitement. Un sous-ensemble présentait une récidive des symptômes lorsqu'il était réinterrogé avec du ledron ou un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales subtrochanteriques et diaphysaires atypiques ont été rapportées avec un traitement au bisphosphonate, principalement chez les patients recevant un traitement à long terme pour l'ostéoporose. Ces fractures obliques transversales ou courtes peuvent se produire n'importe où le long du fémur, juste en dessous du trochanter inférieur jusqu'à juste au-dessus de la fusée supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minimal ou nul et certains patients ressentent des douleurs à la cuisse ou à l'aine, souvent associées à des caractéristiques d'imagerie de fractures de stress, des semaines à des mois avant de présenter une fracture fémorale terminée. Les fractures sont souvent bilatérales; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonate qui ont subi une fracture de l'arbre fémoral. Une mauvaise guérison de ces fractures a également été signalée. L'arrêt du traitement par bisphosphonate chez les patients soupçonnés d'avoir une fracture atypique du fémur doit être envisagé en attendant l'évaluation du patient, sur la base d'une évaluation individuelle du risque de bénéfice.

Pendant le traitement par bisphosphonate, les patients doivent être avisés de signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l'aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour une fracture incomplète du fémur.

Hypocalcémie

Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par Ledron. Des arythmies cardiaques et des événements indésirables neurologiques (y compris des convulsions, une hypoesthésie et une tétanie) ont été rapportés secondaires à des cas d'hypocalcémie sévère. Des cas d'hypocalcémie sévère nécessitant une hospitalisation ont été rapportés. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut mettre la vie en danger. La prudence est recommandée lorsque Ledron est administré avec des médicaments connus pour provoquer une hypocalcémie, car ils peuvent avoir un effet synergique entraînant une hypocalcémie sévère. Le calcium sérique doit être mesuré et l'hypocalcémie doit être corrigée avant d'initier un traitement par Ledron. Les patients doivent être correctement complétés par du calcium et de la vitamine D

Résumé du profil de sécurité

Dans les trois jours suivant l'administration de Ledron, une réaction de phase aiguë a été fréquemment rapportée, avec des symptômes tels que douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgie, myalgie, rigueurs et arthrite avec gonflement articulaire ultérieur; ces symptômes disparaissent généralement en quelques jours (voir description des effets indésirables sélectionnés).

Voici les risques importants identifiés avec Ledron dans les indications approuvées:

Insuffisance rénale, ostéonécrose de la mâchoire, réaction de phase aiguë, hypocalcémie, fibrillation auriculaire, anaphylaxie, maladie pulmonaire interstitielle. Les fréquences pour chacun de ces risques identifiés sont présentées dans le tableau 2.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, répertoriés dans le tableau 2, ont été accumulés à partir d'études cliniques et de rapports post-commercialisation après un traitement principalement chronique avec de l'acide zolédronique à 4 mg:

Tableau 2

Les effets indésirables sont classés sous des rubriques de fréquence, les plus fréquentes en premier, selon la convention suivante: Très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100), rare (> 1/10 000 à <1/1 000000000),.

Description des effets indésirables sélectionnés

Insuffisance de la fonction rénale

Ledron a été associé à des rapports de dysfonctionnement rénal. Dans une analyse groupée des données de sécurité des essais d'enregistrement de Ledron pour la prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées impliquant des os, la fréquence des événements indésirables d'insuffisance rénale suspectés d'être liés au ledron (effets indésirables) était le suivant: myélome multiple (3,2%) cancer de la prostate (3,1%) cancer du sein (4,3%) poumon et autres tumeurs solides (3,2%). Les facteurs qui peuvent augmenter le potentiel de détérioration de la fonction rénale comprennent la déshydratation, l'insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de Ledron ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques ou l'utilisation d'un temps de perfusion plus court que celui actuellement recommandé. Une détérioration rénale, une progression vers une insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux traités avec des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tels que le ledron. Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes et présentaient des signes d'infection locale, notamment une ostéomyélite. La majorité des rapports font référence à des patients cancéreux à la suite d'extractions dentaires ou d'autres chirurgies dentaires.

Fibrillation auriculaire

Dans un essai contrôlé randomisé en double aveugle de 3 ans qui a évalué l'efficacité et l'innocuité de l'acide zolédronique 5 mg une fois par an vs. placebo dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique (PMO), l'incidence globale de la fibrillation auriculaire était de 2,5% (96 sur 3 862) et 1,9% (75 sur 3 852) chez les patients recevant de l'acide zolédronique 5 mg et un placebo, respectivement. Le taux d'événements indésirables graves de fibrillation auriculaire était de 1,3% (51 sur 3 862) et 0,6% (22 sur 3 852) chez les patients recevant respectivement 5 mg d'acide zolédronique et un placebo. Le déséquilibre observé dans cet essai n'a pas été observé dans d'autres essais avec de l'acide zolédronique, y compris ceux avec du ledron (acide zolédronique) 4 mg toutes les 3-4 semaines chez les patients en oncologie. Le mécanisme derrière l'augmentation de l'incidence de la fibrillation auriculaire dans cet essai clinique unique est inconnu.

Réaction en phase aiguë

Cette réaction indésirable au médicament consiste en une constellation de symptômes qui comprend de la fièvre, des myalgies, des maux de tête, des douleurs aux extrémités, des nausées, des vomissements, de la diarrhée arthralgie et de l'arthrite avec gonflement articulaire ultérieur. Le temps d'apparition est de «3 jours après la perfusion de Ledron», et la réaction est également appelée à utiliser les termes «symptômes pseudo-grippaux» ou «post-dose».

Fractures atypiques du fémur

Au cours de l'expérience post-commercialisation, les réactions suivantes ont été rapportées (fréquence rare):

Fractures fémorales subtrochanteriques et diaphysaires atypiques (effets indésirables de classe bisphopsphonate).

Effets indésirables liés à l'hypocalcémie

L'hypocalcémie est un risque identifié important avec Ledron dans les indications approuvées. Sur la base de l'examen des cas d'essais cliniques et de post-commercialisation, il existe des preuves suffisantes pour soutenir une association entre le traitement par Ledron, l'événement d'hypocalcémie signalé et le développement secondaire de l'arythmie cardiaque. De plus, il existe des preuves d'une association entre l'hypocalcémie et les événements neurologiques secondaires signalés dans ces cas, y compris; convulsions, hypoesthésie et tétanie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le système de la carte jaune à: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou de rechercher la carte jaune MHRA dans le Google Play ou l'App Store d'Apple.

Résumé du profil de sécurité

Dans les trois jours suivant l'administration de Ledron, une réaction de phase aiguë a été fréquemment rapportée, avec des symptômes tels que douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgie, myalgie, rigueurs et arthrite avec gonflement articulaire ultérieur; ces symptômes disparaissent généralement en quelques jours (voir description des effets indésirables sélectionnés).

Voici les risques importants identifiés avec Ledron dans les indications approuvées:

Insuffisance rénale, ostéonécrose de la mâchoire, réaction de phase aiguë, hypocalcémie, fibrillation auriculaire, anaphylaxie, maladie pulmonaire interstitielle. Les fréquences pour chacun de ces risques identifiés sont présentées dans le tableau 1.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, répertoriés dans le tableau 1, ont été accumulés à partir des études cliniques et des rapports post-commercialisation après un traitement principalement chronique avec 4 mg de ledron:

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés sous des rubriques de fréquence, les plus fréquentes en premier, selon la convention suivante: Très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, <1/10), peu fréquent (> 1/1 000, <1 / 100), rare (> 1/10 000, <1/1).

Description des effets indésirables sélectionnés

Insuffisance de la fonction rénale

Ledron a été associé à des rapports de dysfonctionnement rénal. Dans une analyse groupée des données de sécurité des essais d'enregistrement de Ledron pour la prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées impliquant des os, la fréquence des événements indésirables d'insuffisance rénale suspectés d'être liés au ledron (effets indésirables) était le suivant: myélome multiple (3,2%) cancer de la prostate (3,1%) cancer du sein (4,3%) poumon et autres tumeurs solides (3,2%). Les facteurs qui peuvent augmenter le potentiel de détérioration de la fonction rénale comprennent la déshydratation, l'insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de Ledron ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques ou l'utilisation d'un temps de perfusion plus court que celui actuellement recommandé. Une détérioration rénale, une progression vers une insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de 4 mg de ledron.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux traités avec des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tels que le ledron. Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes et présentaient des signes d'infection locale, notamment une ostéomyélite. La majorité des rapports font référence à des patients cancéreux à la suite d'extractions dentaires ou d'autres chirurgies dentaires.

Fibrillation auriculaire

Dans un essai contrôlé randomisé en double aveugle de 3 ans qui a évalué l'efficacité et l'innocuité de Ledron 5 mg une fois par an vs. placebo dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique (PMO), l'incidence globale de la fibrillation auriculaire était de 2,5% (96 sur 3 862) et 1,9% (75 sur 3 852) chez les patients recevant Ledron 5 mg et un placebo, respectivement. Le taux d'événements indésirables graves de fibrillation auriculaire était de 1,3% (51 sur 3 862) et 0,6% (22 sur 3 852) chez les patients recevant Ledron 5 mg et un placebo, respectivement. Le déséquilibre observé dans cet essai n'a pas été observé dans d'autres essais avec Ledron, y compris ceux avec Ledron 4 mg toutes les 3-4 semaines chez les patients en oncologie. Le mécanisme derrière l'augmentation de l'incidence de la fibrillation auriculaire dans cet essai clinique unique est inconnu.

Réaction en phase aiguë

Cette réaction indésirable au médicament consiste en une constellation de symptômes qui comprend de la fièvre, des myalgies, des maux de tête, des douleurs aux extrémités, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, de l'arthralgie et de l'arthrite avec un gonflement articulaire ultérieur. Le temps d'apparition est de «3 jours après la perfusion de Ledron», et la réaction est également appelée à utiliser les termes «symptômes pseudo-grippaux» ou «post-dose».

Fractures atypiques du fémur

Au cours de l'expérience post-commercialisation, les réactions suivantes ont été rapportées (fréquence rare): Fractures fémorales subtrochantériques et diaphysaires atypiques (effets indésirables de classe bisphosphonate).

Effets indésirables liés à l'hypocalcémie

L'hypocalcémie est un risque identifié important avec Ledron dans les indications approuvées. Sur la base de l'examen des cas d'essais cliniques et de post-commercialisation, il existe des preuves suffisantes pour soutenir une association entre le traitement par Ledron, l'événement d'hypocalcémie signalé et le développement secondaire de l'arythmie cardiaque. De plus, il existe des preuves d'une association entre l'hypocalcémie et les événements neurologiques secondaires signalés dans ces cas, y compris; convulsions, hypoesthésie et tétanie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

L'expérience clinique avec un surdosage aigu de Ledron est limitée. L'administration de doses allant jusqu'à 48 mg d'acide zolédronique par erreur a été rapportée. Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées doivent être étroitement surveillés, car une insuffisance rénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies sériques de l'électrolyte (y compris le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été observées. En cas d'hypocalcémie, les perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées comme indiqué cliniquement.

L'expérience clinique avec un surdosage aigu de Ledron est limitée. L'administration de doses allant jusqu'à 48 mg de Ledron par erreur a été signalée. Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées doivent être étroitement surveillés, car une insuffisance rénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies sériques de l'électrolyte (y compris le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été observées. En cas d'hypocalcémie, les perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées comme indiqué cliniquement.

Pharmacotherapeutic group: Drugs for treatment of bone diseases, bisphosphonates, ATC code: M05BA08

Zoledronic acid belongs to the class of bisphosphonates and acts primarily on bone. It is an inhibitor of osteoclastic bone resorption.

The selective action of bisphosphonates on bone is based on their high affinity for mineralised bone, but the precise molecular mechanism leading to the inhibition of osteoclastic activity is still unclear. In long-term animal studies, zoledronic acid inhibits bone resorption without adversely affecting the formation, mineralisation or mechanical properties of bone.

In addition to being a potent inhibitor of bone resorption, zoledronic acid also possesses several anti-tumour properties that could contribute to its overall efficacy in the treatment of metastatic bone disease. The following properties have been demonstrated in preclinical studies:

- In vivo: Inhibition of osteoclastic bone resorption, which alters the bone marrow microenvironment, making it less conducive to tumour cell growth, anti-angiogenic activity and anti-pain activity.

- In vitro: Inhibition of osteoblast proliferation, direct cytostatic and pro-apoptotic activity on tumour cells, synergistic cytostatic effect with other anti-cancer drugs, anti-adhesion/invasion activity.

Clinical trial results in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone

The first randomised, double-blind, placebo-controlled study compared zoledronic acid 4 mg to placebo for the prevention of skeletal related events (SREs) in prostate cancer patients. Zoledronic acid 4 mg significantly reduced the proportion of patients experiencing at least one skeletal related event (SRE), delayed the median time to first SRE by > 5 months, and reduced the annual incidence of events per patient - skeletal morbidity rate. Multiple event analysis showed a 36% risk reduction in developing SREs in the zoledronic acid 4 mg group compared with placebo. Patients receiving zoledronic acid 4 mg reported less increase in pain than those receiving placebo, and the difference reached significance at months 3, 9, 21 and 24. Fewer zoledronic acid 4 mg patients suffered pathological fractures. The treatment effects were less pronounced in patients with blastic lesions. Efficacy results are provided in Table 3.

In a second study including solid tumours other than breast or prostate cancer, zoledronic acid 4 mg significantly reduced the proportion of patients with an SRE, delayed the median time to first SRE by > 2 months, and reduced the skeletal morbidity rate. Multiple event analysis showed 30.7% risk reduction in developing SREs in the zoledronic acid 4 mg group compared with placebo. Efficacy results are provided in Table 4.

* Includes vertebral and non-vertebral fractures

** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial

NR Not Reached

NA Not Applicable

* Includes vertebral and non-vertebral fractures

** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial

NR Not Reached

NA Not Applicable

In a third phase III randomised, double-blind trial, zoledronic acid 4 mg or 90 mg pamidronate every 3 to 4 weeks were compared in patients with multiple myeloma or breast cancer with at least one bone lesion. The results demonstrated that zoledronic acid 4 mg showed comparable efficacy to 90 mg pamidronate in the prevention of SREs. The multiple event analysis revealed a significant risk reduction of 16% in patients treated with zoledronic acid 4 mg in comparison with patients receiving pamidronate. Efficacy results are provided in Table 5.

* Includes vertebral and non-vertebral fractures

** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial

NR Not Reached

NA Not Applicable

Zoledronic acid 4 mg was also studied in a double-blind, randomised, placebo-controlled trial in 228 patients with documented bone metastases from breast cancer to evaluate the effect of 4 mg zoledronic acid on the skeletal related event (SRE) rate ratio, calculated as the total number of SRE events (excluding hypercalcaemia and adjusted for prior fracture), divided by the total risk period. Patients received either 4 mg zoledronic acid or placebo every four weeks for one year. Patients were evenly distributed between zoledronic acid-treated and placebo groups.

The SRE rate (events/person year) was 0.628 for zoledronic acid and 1.096 for placebo. The proportion of patients with at least one SRE (excluding hypercalcaemia) was 29.8% in the zoledronic acid-treated group versus 49.6% in the placebo group (p=0.003). Median time to onset of the first SRE was not reached in the zoledronic acid-treated arm at the end of the study and was significantly prolonged compared to placebo (p=0.007). Zoledronic acid 4 mg reduced the risk of SREs by 41% in a multiple event analysis (risk ratio=0.59, p=0.019) compared with placebo.

In the zoledronic acid-treated group, statistically significant improvement in pain scores (using the Brief Pain Inventory, BPI) was seen at 4 weeks and at every subsequent time point during the study, when compared to placebo (Figure 1). The pain score for zoledronic acid was consistently below baseline and pain reduction was accompanied by a trend in reduced analgesics score.

Figure 1: Mean changes from baseline in BPI scores. Statistically significant differences are marked (*p<0.05) for between treatment comparisons (4 mg zoledronic acid vs. placebo)

Clinical trial results in the treatment of TIH

Clinical studies in tumour-induced hypercalcaemia (TIH) demonstrated that the effect of zoledronic acid is characterised by decreases in serum calcium and urinary calcium excretion. In Phase I dose finding studies in patients with mild to moderate tumour-induced hypercalcaemia (TIH), effective doses tested were in the range of approximately 1.2-2.5 mg.

To assess the effects of 4 mg zoledronic acid versus pamidronate 90 mg, the results of two pivotal multicentre studies in patients with TIH were combined in a pre-planned analysis. There was faster normalisation of corrected serum calcium at day 4 for 8 mg zoledronic acid and at day 7 for 4 mg and 8 mg zoledronic acid. The following response rates were observed:

Table 6: Proportion of complete responders by day in the combined TIH studies

Median time to normocalcaemia was 4 days. Median time to relapse (re-increase of albumin-corrected serum calcium > 2.9 mmol/l) was 30 to 40 days for patients treated with zoledronic acid versus 17 days for those treated with pamidronate 90 mg (p-values: 0.001 for 4 mg and 0.007 for 8 mg zoledronic acid). There were no statistically significant differences between the two zoledronic acid doses.

In clinical trials 69 patients who relapsed or were refractory to initial treatment (zoledronic acid 4 mg, 8 mg or pamidronate 90 mg) were retreated with 8 mg zoledronic acid. The response rate in these patients was about 52%. Since those patients were retreated with the 8 mg dose only, there are no data available allowing comparison with the 4 mg zoledronic acid dose.

In clinical trials performed in patients with tumour-induced hypercalcaemia (TIH), the overall safety profile amongst all three treatment groups (zoledronic acid 4 and 8 mg and pamidronate 90 mg) was similar in types and severity.

Paediatric population

Clinical trial results in the treatment of severe osteogenesis imperfecta in paediatric patients aged 1 to 17 years

The effects of intravenous zoledronic acid in the treatment of paediatric patients (age 1 to 17 years) with severe osteogenesis imperfecta (types I, III and IV) were compared to intravenous pamidronate in one international, multicentre, randomised, open-label study with 74 and 76 patients in each treatment group, respectively. The study treatment period was 12 months preceded by a 4- to 9-week screening period during which vitamin D and elemental calcium supplements were taken for at least 2 weeks. In the clinical programme patients aged 1 to < 3 years received 0.025 mg/kg zoledronic acid (up to a maximum single dose of 0.35 mg) every 3 months and patients aged 3 to 17 years received 0.05 mg/kg zoledronic acid (up to a maximum single dose of 0.83 mg) every 3 months. An extension study was conducted in order to examine the long-term general and renal safety of once yearly or twice yearly zoledronic acid over the 12-month extension treatment period in children who had completed one year of treatment with either zoledronic acid or pamidronate in the core study.

The primary endpoint of the study was the percent change from baseline in lumbar spine bone mineral density (BMD) after 12 months of treatment. Estimated treatment effects on BMD were similar, but the trial design was not sufficiently robust to establish non-inferior efficacy for zoledronic acid. In particular there was no clear evidence of efficacy on incidence of fracture or on pain. Fracture adverse events of long bones in the lower extremities were reported in approximately 24% (femur) and 14% (tibia) of zoledronic acid-treated patients vs 12% and 5% of pamidronate-treated patients with severe osteogenesis imperfecta, regardless of disease type and causality but overall incidence of fractures was comparable for the zoledronic acid and pamidronate-treated patients: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Interpretation of the risk of fracture is confounded by the fact that fractures are common events in patients with severe osteogenesis imperfecta as part of the disease process.

The type of adverse reactions observed in this population were similar to those previously seen in adults with advanced malignancies involving the bone. The adverse reactions ranked under headings of frequency, are presented in Table 7. The following conventional classification is used: very common (>1/10), common (>1/100 to <1/10), uncommon (>1/1,000 to <1/100), rare (>1/10,000 to <1/1,000), very rare (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data).

Table 7: Adverse reactions observed in paediatric patients with severe osteogenesis imperfecta¹

¹ Adverse events occurring with frequencies < 5% were medically assessed and it was shown that these cases are consistent with the well established safety profile of Ledron

In paediatric patients with severe osteogenesis imperfecta, zoledronic acid seems to be associated with more pronounced risks for acute phase reaction, hypocalcaemia and unexplained tachycardia, in comparison to pamidronate, but this difference declined after subsequent infusions.

Pharmacotherapeutic group: Drugs for treatment of bone diseases, bisphosphonates, ATC code: M05 BA 08.

Ledron belongs to the class of bisphosphonates and acts primarily on bone. It is an inhibitor of osteoclastic bone resorption.

The selective action of bisphosphonates on bone is based on their high affinity for mineralised bone, but the precise molecular mechanism leading to the inhibition of osteoclastic activity is still unclear. In long-term animal studies, Ledron inhibits bone resorption without adversely affecting the formation, mineralisation or mechanical properties of bone.

In addition to being a potent inhibitor of bone resorption, Ledron also possesses several antitumour properties that could contribute to its overall efficacy in the treatment of metastatic bone disease. The following properties have been demonstrated in preclinical studies:

- In vivo: Inhibition of osteoclastic bone resorption, which alters the bone marrow microenvironment, making it less conducive to tumour cell growth, anti-angiogenic activity and anti-pain activity.

- In vitro: Inhibition of osteoblast proliferation, direct cytostatic and pro-apoptotic activity on tumour cells, synergistic cytostatic effect with other anti-cancer drugs, anti-adhesion/invasion activity.

Clinical trial results in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone

The first randomised, double-blind, placebo-controlled study compared Ledron 4 mg to placebo for the prevention of skeletal related events (SREs) in prostate cancer patients. Ledron 4 mg significantly reduced the proportion of patients experiencing at least one skeletal related event (SRE), delayed the median time to first SRE by > 5 months, and reduced the annual incidence of events per patient - skeletal morbidity rate. Multiple event analysis showed a 36% risk reduction in developing SREs in the Ledron group compared with placebo. Patients receiving Ledron reported less increase in pain than those receiving placebo, and the difference reached significance at months 3, 9, 21 and 24. Fewer Ledron patients suffered pathological fractures. The treatment effects were less pronounced in patients with blastic lesions. Efficacy results are provided in Table 2.

In a second study including solid tumours other than breast or prostate cancer, Ledron 4 mg significantly reduced the proportion of patients with an SRE, delayed the median time to first SRE by > 2 months, and reduced the skeletal morbidity rate. Multiple event analysis showed 30.7% risk reduction in developing SREs in the Ledron group compared with placebo. Efficacy results are provided in Table 3.

Table 2: Efficacy results (prostate cancer patients receiving hormonal therapy)

* Includes vertebral and non-vertebral fractures

** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial

NR Not Reached

NA Not Applicable

Table 3: Efficacy results (solid tumours other than breast or prostate cancer)

* Includes vertebral and non-vertebral fractures

** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial

NR Not Reached

NA Not Applicable

In a third phase III randomised, double-blind trial, 4 mg Ledron or 90 mg pamidronate every 3 to 4 weeks were compared in patients with multiple myeloma or breast cancer with at least one bone lesion. The results demonstrated that Ledron 4 mg showed comparable efficacy to 90 mg pamidronate in the prevention of SREs. The multiple event analysis revealed a significant risk reduction of 16% in patients treated with Ledron 4 mg in comparison with patients receiving pamidronate. Efficacy results are provided in Table 4.

Table 4: Efficacy results (breast cancer and multiple myeloma patients)

* Includes vertebral and non-vertebral fractures

** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial

NR Not Reached

NA Not Applicable

Ledron was also studied in a double-blind, randomised, placebo-controlled trial in 228 patients with documented bone metastases from breast cancer to evaluate the effect of Ledron on the skeletal related event (SRE) rate ratio, calculated as the total number of SRE events (excluding hypercalcaemia and adjusted for prior fracture), divided by the total risk period. Patients received either 4 mg Ledron or placebo every four weeks for one year. Patients were evenly distributed between Ledron -treated and placebo groups.

The SRE rate (events/person year) was 0.628 for Ledron and 1.096 for placebo. The proportion of patients with at least one SRE (excluding hypercalcaemia) was 29.8% in the Ledron treated group versus 49.6% in the placebo group (p=0.003). Median time to onset of the first SRE was not reached in the Ledron treated arm at the end of the study and was significantly prolonged compared to placebo (p=0.007). Ledron reduced the risk of SREs by 41% in a multiple event analysis (risk ratio=0.59, p=0.019) compared with placebo.

In the Ledron treated group, statistically significant improvement in pain scores (using the Brief Pain Inventory, BPI) was seen at 4 weeks and at every subsequent time point during the study, when compared to placebo (Figure 1). The pain score for Ledron was consistently below baseline and pain reduction was accompanied by a trend in reduced analgesics score.

Figure 1: Mean changes from baseline in BPI scores. Statistically significant differences are marked.

(*p<0.05) for between treatment comparisons (4 mg Ledron vs. Placebo)

Clinical trial results in the treatment of TIH

Clinical studies in tumour-induced hypercalcaemia (TIH) demonstrated that the effect of Ledron is characterised by decreases in serum calcium and urinary calcium excretion. In Phase I dose finding studies in patients with mild to moderate tumour-induced hypercalcaemia (TIH), effective doses tested were in the range of approximately 1.2-2.5 mg.

Table 5: Proportion of complete responders by day in the combined TIH studies

Median time to normocalcaemia was 4 days. Median time to relapse (re-increase of albumin-corrected serum calcium > 2.9 mmol/l) was 30 to 40 days for patients treated with Ledron versus 17 days for those treated with pamidronate 90 mg (p-values: 0.001 for 4 mg and 0.007 for 8 mg Ledron). There were no statistically significant differences between the two Ledron doses.

In clinical trials 69 patients who relapsed or were refractory to initial treatment (Ledron 4 mg, 8 mg or pamidronate 90 mg) were retreated with Ledron 8 mg. The response rate in these patients was about 52%. Since those patients were retreated with the 8 mg dose only, there are no data available allowing comparison with the 4 mg Ledron dose.

In clinical trials performed in patients with tumour-induced hypercalcaemia (TIH), the overall safety profile amongst all three treatment groups (Ledron 4 and 8 mg and pamidronate 90 mg) was similar in types and severity.

Paediatric population

Clinical trial results in the treatment of severe osteogenesis imperfecta in paediatric patients aged 1 to 17 years

The effects of intravenous Ledron in the treatment of paediatric patients (age 1 to 17 years) with severe osteogenesis imperfecta (types I, III and IV) were compared to intravenous pamidronate in one international, multicentre, randomised, open-label study with 74 and 76 patients in each treatment group, respectively. The study treatment period was 12 months preceded by a 4- to 9-week screening period during which vitamin D and elemental calcium supplements were taken for at least 2 weeks. In the clinical programme patients aged 1 to < 3 years received 0.025 mg/kg Ledron (up to a maximum single dose of 0.35 mg) every 3 months and patients aged 3 to 17 years received 0.05 mg/kg Ledron (up to a maximum single dose of 0.83 mg) every 3 months. An extension study was conducted in order to examine the long-term general and renal safety of once yearly or twice yearly Ledron over the 12-month extension treatment period in children who had completed one year of treatment with either Ledron or pamidronate in the core study.

The primary endpoint of the study was the percent change from baseline in lumbar spine bone mineral density (BMD) after 12 months of treatment. Estimated treatment effects on BMD were similar, but the trial design was not sufficiently robust to establish non-inferior efficacy for Ledron. In particular there was no clear evidence of efficacy on incidence of fracture or on pain. Fracture adverse events of long bones in the lower extremities were reported in approximately 24% (femur) and 14% (tibia) of Ledron-treated patients vs 12% and 5% of pamidronate-treated patients with severe osteogenesis imperfecta, regardless of disease type and causality but overall incidence of fractures was comparable for the Ledron and pamidronate-treated patients: 43% (32/74) vs 41% (31/76).

Interpretation of the risk of fracture is confounded by the fact that fractures are common events in patients with severe osteogenesis imperfecta as part of the disease process.

The type of adverse reactions observed in this population were similar to those previously seen in adults with advanced malignancies involving the bone. The adverse reactions ranked under headings of frequency, are presented in Table 6. The following conventional classification is used: very common (>1/10), common (>1/100, <1/10), uncommon (>1/1,000, <1/100), rare (>1/10,000, <1/1,000), very rare (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data).

Table 6: Adverse reactions observed in paediatric patients with severe osteogenesis imperfecta¹

¹Adverse events occurring with frequencies < 5% were medically assessed and it was shown that these cases are consistent with the well established safety profile of Ledron

In paediatric patients with severe osteogenesis imperfecta, Ledron seems to be associated with more pronounced risks for acute phase reaction, hypocalcaemia and unexplained tachycardia, in comparison to pamidronate, but this difference declined after subsequent infusions.

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes d'acide zolédronique à 2, 4, 8 et 16 mg chez 64 patients atteints de métastases osseuses ont donné les données pharmacocinétiques suivantes, qui se sont révélées indépendantes de la dose.

Après avoir initié la perfusion d'acide zolédronique, les concentrations plasmatiques d'acide zolédronique ont rapidement augmenté, atteignant leur apogée à la fin de la période de perfusion, suivi d'une baisse rapide à <10% du pic après 4 heures et <1% du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de très faibles concentrations ne dépassant pas 0,1% du pic avant la deuxième perfusion d'acide zolédronique le jour 28.

L'acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé par un processus triphasique: disparition biphasique rapide de la circulation systémique, avec des demi-vies de t_{½Π±} 0,24 et t_½β 1,87 heure, suivie d'une longue phase d'élimination avec une demi-vie d'élimination terminale de t_½γ 146 heures. Il n'y a eu aucune accumulation d'acide zolédronique dans le plasma après plusieurs doses administrées tous les 28 jours. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par le rein. Au cours des 24 premières heures, 39 ± 16% de la dose administrée sont récupérés dans l'urine, tandis que le reste est principalement lié au tissu osseux. Du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé par le rein. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l / h, indépendamment de la dose et non affectée par le sexe, l'âge, la race et le poids corporel. L'augmentation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes a provoqué une diminution de 30% de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n'a eu aucun effet sur la zone sous la concentration plasmatique en fonction de la courbe temporelle.

La variabilité interpatiente des paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique était élevée, comme on le voit avec d'autres bisphosphonates.

Aucune donnée pharmacocinétique pour l'acide zolédronique n'est disponible chez les patients atteints d'hypercalcémie ou chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes P450 humaines in vitro, ne montre aucune biotransformation et dans les études animales <3% de la dose administrée a été récupérée dans les fèces, ce qui suggère aucun rôle pertinent de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.

La clairance rénale de l'acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui montrait une moyenne de 84 ± 29 ml / min (plage de 22 à 143 ml / min) chez les 64 patients cancéreux étudiés. L'analyse de la population a montré que pour un patient ayant une clairance de la créatinine de 20 ml / min (insuffisance rénale sévère) ou 50 ml / min (insuffisance modérée), la clairance prévue correspondante de l'acide zolédronique serait respectivement de 37% ou 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml / min. Seules des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min).

Dans une étude in vitro, l'acide zolédronique a montré une faible affinité pour les composants cellulaires du sang humain, avec un rapport de concentration sanguine / plasmatique moyen de 0,59 dans une plage de concentration de 30 ng / ml à 5000 ng / ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, la fraction non liée allant de 60% à 2 ng / ml à 77% à 2000 ng / ml d'acide zolédronique.

Populations particulières

Patients pédiatriques

Des données pharmacocinétiques limitées chez les enfants atteints d'ostéogenèse imparfaite sévère suggèrent que la pharmacocinétique de l'acide zolédronique chez les enfants âgés de 3 à 17 ans est similaire à celle des adultes à une dose similaire de mg / kg. L'âge, le poids corporel, le sexe et la clairance de la créatinine semblent n'avoir aucun effet sur l'exposition systémique à l'acide zolédronique.

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg de ledron chez 64 patients atteints de métastases osseuses ont donné les données pharmacocinétiques suivantes, qui se sont révélées indépendantes de la dose.

Après avoir initié la perfusion de Ledron, les concentrations plasmatiques de médicament ont rapidement augmenté, atteignant leur apogée à la fin de la période de perfusion, suivi d'une baisse rapide à <10% du pic après 4 heures et <1% du pic après 24 heures, avec une période prolongée ultérieure de très faibles concentrations ne dépassant pas 0,1% du pic avant la deuxième perfusion de médicament le jour 28.

Ledron administré par voie intraveineuse est éliminé par un processus triphasique: disparition biphasique rapide de la circulation systémique, avec des demi-vies de t½Π± 0,24 et t½β 1,87 heures, suivie d'une longue phase d'élimination avec une demi-vie d'élimination terminale de t½γ 146 heures. Il n'y a eu aucune accumulation de médicament dans le plasma après plusieurs doses du médicament administrées tous les 28 jours. Le ledron n'est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par le rein. Au cours des 24 premières heures, 39 ± 16% de la dose administrée sont récupérés dans l'urine, tandis que le reste est principalement lié au tissu osseux.

Du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé par le rein. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l / h, indépendamment de la dose et non affectée par le sexe, l'âge, la race et le poids corporel. L'augmentation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes a provoqué une diminution de 30% de la concentration de Ledron à la fin de la perfusion, mais n'a eu aucun effet sur la zone sous la concentration plasmatique en fonction de la courbe de temps.

La variabilité interpatiente des paramètres pharmacocinétiques du ledron était élevée, comme on le voit avec d'autres bisphosphonates.

Aucune donnée pharmacocinétique pour Ledron n'est disponible chez les patients atteints d'hypercalcémie ou chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Ledron n'inhibe pas les enzymes P450 humaines in vitro, ne montre aucune biotransformation et dans les études animales, <3% de la dose administrée a été récupérée dans les fèces, ce qui suggère qu'aucun rôle pertinent de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de Ledron.

La clairance rénale de Ledron était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui montrait une moyenne de 84 ± 29 ml / min (plage de 22 à 143 ml / min) chez les 64 patients cancéreux étudiés. L'analyse de la population a montré que pour un patient ayant une clairance de la créatinine de 20 ml / min (insuffisance rénale sévère) ou 50 ml / min (insuffisance modérée), la clairance prédite correspondante du ledron serait respectivement de 37% ou 72% de celle de un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml / min. Seules des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min).

Dans un in vitro étude, Ledron a montré une faible affinité pour les composants cellulaires du sang humain, avec un rapport de concentration sanguine / plasmatique moyen de 0,59 dans une plage de concentration de 30 ng / ml à 5000 ng / ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, la fraction non liée allant de 60% à 2ng / ml à 77% à 2000ng / ml de Ledron.

Populations particulières

Patients pédiatriques

Des données pharmacocinétiques limitées chez les enfants atteints d'ostéogenèse sévère imparfaite suggèrent que la pharmacocinétique du ledron chez les enfants âgés de 3 à 17 ans est similaire à celle des adultes à une dose similaire de mg / kg. L'âge, le poids corporel, le sexe et la clairance de la créatinine semblent n'avoir aucun effet sur l'exposition systémique au ledron.

Toxicité aiguë

La dose intraveineuse unique non létale la plus élevée était de 10 mg / kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg / kg chez le rat.

Toxicité subchronique et chronique

L'acide zolédronique a été bien toléré lorsqu'il a été administré par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens à des doses allant jusqu'à 0,02 mg / kg par jour pendant 4 semaines. L'administration de 0,001 mg / kg / jour par voie sous-cutanée chez le rat et de 0,005 mg / kg par voie intraveineuse une fois tous les 2-3 jours chez le chien pendant 52 semaines maximum a également été bien tolérée.

La découverte la plus fréquente dans les études à doses répétées a consisté en une augmentation de la spongiosa primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en croissance à presque toutes les doses, une découverte qui reflétait l'activité antirésorptive pharmacologique du composé.

Les marges de sécurité par rapport aux effets rénaux étaient étroites dans les études à long terme sur les animaux parentéraux à doses répétées, mais les niveaux cumulatifs sans événement indésirable (NOAELs) en dose unique (1,6 mg / kg) et des études de doses multiples pouvant aller jusqu'à un mois (0,06-0,6 mg / kg / jour) n'a pas indiqué d'effets rénaux à des doses équivalentes ou supérieures à la dose thérapeutique humaine prévue la plus élevée. L'administration répétée à plus long terme à des doses comprises entre parenthèses, la dose thérapeutique humaine la plus élevée d'acide zolédronique a produit des effets toxicologiques dans d'autres organes, y compris le tractus gastro-intestinal, le foie, la rate et les poumons, et aux sites d'injection intraveineux.

Toxicité de reproduction

L'acide zolédronique était tératogène chez le rat à des doses sous-cutanées> 0,2 mg / kg. Bien qu'aucune tératogénicité ou foetotoxicité n'ait été observée chez le lapin, une toxicité maternelle a été trouvée. La dystocie a été observée à la dose la plus faible (0,01 mg / kg de poids corporel) testée chez le rat.

Mutagénicité et potentiel cancérigène

L'acide zolédronique n'était pas mutagène dans les tests de mutagénicité effectués et les tests de cancérogénicité n'ont fourni aucune preuve de potentiel cancérogène.

Toxicité aiguë

La dose intraveineuse unique non létale la plus élevée était de 10 mg / kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg / kg chez le rat.

Toxicité subchronique et chronique

Ledron a été bien toléré lorsqu'il a été administré par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens à des doses allant jusqu'à 0,02 mg / kg par jour pendant 4 semaines. L'administration de 0,001 mg / kg / jour par voie sous-cutanée chez le rat et de 0,005 mg / kg par voie intraveineuse une fois tous les 2-3 jours chez le chien pendant 52 semaines maximum a également été bien tolérée.

La découverte la plus fréquente dans les études à doses répétées a consisté en une augmentation de la spongiosa primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en croissance à presque toutes les doses, une découverte qui reflétait l'activité antirésorptive pharmacologique du composé.

Les marges de sécurité par rapport aux effets rénaux étaient étroites dans les études à long terme sur les animaux parentéraux à doses répétées, mais les niveaux cumulatifs sans événement indésirable (NOAELs) en dose unique (1,6 mg / kg) et des études de doses multiples pouvant aller jusqu'à un mois (0,06-0,6 mg / kg / jour) n'a pas indiqué d'effets rénaux à des doses équivalentes ou supérieures à la dose thérapeutique humaine prévue la plus élevée. L'administration répétée à plus long terme à des doses comprises entre parenthèses, la dose thérapeutique humaine la plus élevée de Ledron a produit des effets toxicologiques dans d'autres organes, notamment le tractus gastro-intestinal, le foie, la rate et les poumons, et aux sites d'injection intraveineux.

Toxicité de reproduction

Ledron était tératogène chez le rat à des doses sous-cutanées> 0,2 mg / kg. Bien qu'aucune tératogénicité ou foetotoxicité n'ait été observée chez le lapin, une toxicité maternelle a été trouvée. La dystocie a été observée à la dose la plus faible (0,01 mg / kg de poids corporel) testée chez le rat.

Mutagénicité et potentiel cancérigène

Ledron n'a pas été mutagène dans les tests de mutagénicité effectués et les tests de cancérogénicité n'ont fourni aucune preuve de potentiel cancérogène.

Ce médicament ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium et ne doit pas être mélangé ou administré par voie intraveineuse avec un autre médicament dans la même ligne de perfusion.

Pour éviter les incompatibilités potentielles, le concentré de Ledron doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% p / v ou une solution de glucose à 5% p / v.

Le médicament ne doit pas être mélangé avec du calcium ou d'autres solutions de perfusion contenant du cation divalent telles que la solution de Ringer lactate, et doit être administré en une seule solution intraveineuse dans une ligne de perfusion distincte.

Les techniques aseptiques doivent être suivies lors de la préparation de la perfusion. Pour usage unique uniquement.

Seule une solution limpide exempte de particules et de décoloration doit être utilisée.

Il est conseillé aux professionnels de la santé de ne pas éliminer le ledron inutilisé via le système d'égouts domestique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Avant l'administration, 5,0 ml de concentré d'un flacon ou le volume du concentré retiré au besoin doivent être dilués avec 100 ml de solution de perfusion sans calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9% p / v ou solution de glucose à 5% p / v) .

Les techniques aseptiques doivent être suivies lors de la préparation de la perfusion.

Pour usage unique uniquement.

Seule une solution limpide exempte de particules et de décoloration doit être utilisée.

Il est conseillé aux professionnels de la santé de ne pas éliminer le ledron inutilisé via le système d'égouts domestique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.