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Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 20.03.2022
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Laspar est indiqué comme composant de la thérapie combinée antinéoplasique pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) chez les patients pédiatriques de la naissance à 18 ans et les adultes.
Laspar doit être prescrit et administré par des médecins et du personnel de santé expérimentés dans l'utilisation des produits antinéoplasiques. Il ne doit être administré qu'en milieu hospitalier lorsque l'équipement de réanimation approprié est disponible.
Posologie
).
Adultes et enfants de plus d'un an
La dose intraveineuse recommandée d'asparaginase est de 5 000 unités par mètre carré (U / m²) de surface corporelle (BSA) administrée tous les trois jours.
Le traitement peut être surveillé en fonction de l'activité d'asparaginase sérique minimale mesurée trois jours après l'administration de Laspar. Si les valeurs d'activité de l'asparaginase n'atteignent pas les niveaux cibles, un passage à une préparation d'asparaginase différente pourrait être envisagé.
Les données sur l'efficacité et l'innocuité de Laspar chez l'adulte sont limitées.
Les données sur l'efficacité et l'innocuité de Laspar dans les phases de traitement post-induction sont très limitées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, Laspar ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Personnes âgées
Des données limitées sont disponibles pour le traitement des patients de plus de 65 ans.
Enfants de 0 à 12 mois
Sur la base de données limitées, la dose recommandée chez les nourrissons est la suivante:
| - âge inférieur à 6 mois : - 6 - 12 mois: | 6 700 U / m² BSA , 7 500 U / m² BSA . |
Mode d'administration
Laspar est destiné à être administré uniquement par perfusion intraveineuse.
La quantité quotidienne de Laspar nécessaire par patient peut être diluée dans un volume final de 50 à 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion. La solution diluée d'asparaginase peut être infusée sur 0,5 à 2 heures.
L'asparaginase ne doit pas être administrée en bolus.
- Hypersensibilité à la substance active, toute préparation native (non pégylé) d'E. Coli-asparaginase ou à l'un des excipients énumérés à la section 6.1.
- Pancréatite.
- Insuffisance hépatique sévère (bilirubine> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]; transaminases> 10 fois LSN).
- Coagulopathie connue préexistante (par ex. hémophilie).
- Antécédents de pancréatite, d'hémorragie grave ou de thrombose grave avec un traitement antérieur par l'asparaginase.
Les situations mettant la vie en danger peuvent survenir pendant le traitement par l'asparaginase chez les patients de tous les groupes d'âge :
- pancréatite aiguë,
- hépatotoxicité,
- anaphylaxie,
- troubles de la coagulation, y compris thrombose symptomatique liée à l'utilisation de cathéters veineux centraux,
- conditions hyperglycémiques.
Avant d'initier un traitement à la bilirubine, aux transaminases hépatiques et aux paramètres de coagulation (par ex. le temps partiel de thromboplastine [PTT], le temps de prothrombine [PT], l'antithrombine III et le fibrinogène) doivent être déterminés.
Après administration de toute préparation d'asparaginase, surveillance étroite de la bilirubine, des transaminases hépatiques, du glucose sanguin / urinaire, des paramètres de coagulation (par ex. PTT, PT, antithrombine III, fibrinogène et D-dimère), l'amylase, la lipase, les triglycérides et le cholestérol sont recommandés.
Pancréatite aiguë
Le traitement par l'asparaginase doit être interrompu chez les patients développant une pancréatite aiguë. La pancréatite aiguë s'est développée chez moins de 10% des patients. Dans de rares cas, une pancréatite hémorragique ou nécrosante survient. Il y a eu des rapports isolés de résultats mortels. Les symptômes cliniques comprennent des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de l'anorexie. L'amylase sérique et la lipase sont généralement élevées, bien que chez certains patients, elles puissent être normales en raison d'une synthèse altérée des protéines. Les patients atteints d'hypertriglycéridémie sévère présentent un risque accru de développer une pancréatite aiguë.
8).
Hépatotoxicité
Dans de rares cas, une insuffisance hépatique sévère a été décrite, notamment une cholestase, un ictère, une nécrose hépatique et une insuffisance hépatique avec issue fatale. Les paramètres hépatiques doivent être étroitement surveillés avant et pendant le traitement par l'asparaginase.
Le traitement par l'asparaginase doit être interrompu si les patients développent une insuffisance hépatique sévère (bilirubine> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]; transaminases> 10 fois LSN), hypertriglycéridémie sévère, hyperglycémie ou trouble de la coagulation (par ex. thrombose veineuse sinusale, saignement sévère).
Allergie et anaphylaxie
En raison du risque de réactions anaphylactiques sévères, l'asparaginase ne doit pas être administrée en bolus par injection intraveineuse.
Un test intracutané précédent ou une petite dose d'essai intraveineuse peut être utilisé. Cependant, les deux procédures ne permettent pas de prédire avec précision quels patients subiront une réaction allergique.
En cas de symptômes allergiques, l'administration d'asparaginase doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié doit être administré, qui peut inclure des antihistaminiques et des corticostéroïdes.
Troubles de la coagulation
En raison de l'inhibition de la synthèse des protéines (diminution de la synthèse des facteurs II, V, VII, VIII et IX, des protéines C et S, antithrombine III [AT III]) causées par l'asparaginase, des troubles de la coagulation peuvent se manifester soit par thrombose , coagulation intravasculaire disséminée (CIP) ou saignement. Le risque de thrombose semble être plus élevé que le risque de saignement. Des thromboses symptomatiques liées à l'utilisation de cathéters veineux centraux ont également été décrites.
Environ la moitié des événements thrombotiques sont localisés dans les vaisseaux cérébraux. Une thrombose veineuse sinusale peut survenir. Les AVC ischémiques sont rares.
Des inhibiteurs de coagulation physiologique acquis ou génétiquement diminués (protéine C, protéine S, antithrombine) sont également décrits en relation avec des complications vasculaires.
L'évaluation fréquente des paramètres de coagulation est importante avant et pendant le traitement par l'asparaginase. Des conseils d'experts devraient être recherchés dans les cas où AT III est diminué.
Conditions hyperglycémiques
L'asparaginase peut induire une hyperglycémie en raison d'une diminution de la production d'insuline. De plus, il peut diminuer la sécrétion d'insuline des cellules pancréatiques de l'β et altérer la fonction du récepteur de l'insuline. Le syndrome est généralement spontanément résolutif. Cependant, dans de rares cas, cela peut entraîner une acidocétose diabétique. Le traitement concomitant par les corticostéroïdes contribue à cet effet. Les taux de glucose sérique et urinaire doivent être régulièrement surveillés et gérés comme indiqué cliniquement.
Agents antinéoplasiques
La destruction des cellules tumorales induite par l'asparaginase peut libérer de grandes quantités d'acide urique, entraînant une hyperuricémie. La co-administration d'autres médicaments antinéoplasiques contribue à cet effet. L'alcalinisation agressive de l'urine et l'utilisation de l'allopurinol peuvent empêcher la néphropathie urique.
Glucocorticoïdes
Un risque plus élevé de thrombose pendant le traitement d'induction avec l'asparaginase et la prednisone a été observé chez les enfants présentant un facteur de risque prothrombotique génétique (facteur V G1691A-mutations, prothrombine G20210A-variation, méthylènetétrahydrofolate réductase [MTHFR] T677, hyperomocypeine A,.
Contraceptifs
Une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'arrêt de l'asparaginase. Étant donné qu'une interaction indirecte entre les composants de la contraception orale et de l'asparaginase ne peut être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs dans une telle situation clinique.
Patients positifs pour les chromosomes de Philadelphie
L'efficacité et la sécurité de Laspar n'ont pas été établies chez les patients positifs pour les chromosomes de Philadelphie.
Examens de contrôle recommandés pour les patients de tous les groupes d'âge
Activité asparaginase
Une mesure du taux d'activité de l'asparaginase dans le sérum ou le plasma peut être entreprise afin d'exclure une réduction accélérée de l'activité de l'asparaginase. De préférence, les niveaux doivent être mesurés trois jours après la dernière administration d'asparaginase, c'est-à-dire. généralement directement avant l'administration de la prochaine dose d'asparaginase. Les faibles niveaux d'activité de l'asparaginase s'accompagnent souvent de l'apparition d'anticorps anti-asparaginase. Dans de tels cas, un passage à une préparation d'asparaginase différente doit être envisagé. Des conseils d'experts doivent d'abord être recherchés.
Hypoalbuminémie
En raison d'une synthèse altérée des protéines, le taux de protéines sériques (en particulier l'albumine) diminue très fréquemment chez les patients traités par l'asparaginase. Étant donné que les protéines sériques sont importantes pour la fonction de liaison et de transport de certaines substances actives, le taux de protéines sériques doit être surveillé régulièrement.
Hyperammoniémie
Les taux plasmatiques d'ammoniac doivent être déterminés chez tous les patients présentant des symptômes neurologiques inexpliqués ou des vomissements sévères et prolongés. En cas d'hyperammoniémie présentant des symptômes cliniques sévères, des mesures thérapeutiques et pharmacologiques qui réduisent rapidement les taux plasmatiques d'ammoniac (par ex. restriction des protéines et hémodialyse), des états cataboliques inversés et une augmentation de l'élimination des déchets d'azote devraient être lancés et des conseils d'experts devraient être recherchés.
Syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure
Le syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure (RPLS) peut survenir rarement pendant le traitement par une asparaginase. Ce syndrome se caractérise par une imagerie par résonance magnétique (IRM) par des lésions / œdèmes réversibles (de quelques jours à quelques mois), principalement dans la région postérieure du cerveau. Les symptômes de la SPLO comprennent essentiellement une pression artérielle élevée, des convulsions, des maux de tête, des changements d'état mental et une déficience visuelle aiguë (principalement cécité corticale ou hémianopsie homonyme). Il n'est pas clair si le RPLS est causé par l'asparaginase, un traitement concomitant ou les maladies sous-jacentes.
RPLS est traité de manière symptomatique, y compris des mesures pour traiter toute crise. L'arrêt ou la réduction de la dose des médicaments immunosuppresseurs administrés en concomitance peut être nécessaire. Des conseils d'experts doivent être recherchés.
Laspar a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, notamment par ses effets potentiels sur les systèmes nerveux et gastro-intestinal.
Résumé du profil de sécurité
La toxicité primaire de l'asparaginase résulte de réactions immunologiques causées par l'exposition à la protéine bactérienne. Les réactions d'hypersensibilité vont du bouffées vasomotrices ou des éruptions cutanées transitoires et de l'urticaire au bronchospasme, à l'œdème de Quincke et à l'anaphylaxie.
De plus, le traitement par l'asparaginase peut entraîner des perturbations des systèmes organiques qui présentent un niveau élevé de synthèse des protéines. Une diminution de la synthèse des protéines peut principalement entraîner une insuffisance hépatique, une pancréatite aiguë, une diminution de la production d'insuline avec hyperglycémie, une diminution de la production de facteurs de coagulation (en particulier le fibrinogène et l'antithrombine III) conduisant à des troubles de la coagulation (thrombose, saignement) et une diminution de la production de lipoprotéines entraînant une hypertriglycéridémie.
Les effets secondaires les plus graves de Laspar comprennent des réactions d'hypersensibilité sévères telles qu'un choc anaphylactique (rare), des événements thromboemboliques (fréquents), une pancréatite aiguë (fréquente) et une hépatotoxicité sévère, par ex. jaunisse, nécrose hépatique, insuffisance hépatique (rare).
Les effets secondaires observés le plus fréquemment (très fréquemment) de Laspar comprennent des réactions d'hypersensibilité, une hyperglycémie, une hypoalbuminémie, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, des douleurs abdominales, un œdème, de la fatigue et un changement des paramètres de laboratoire (par ex. transaminases, bilirubine, lipides sanguins, paramètres de coagulation).
Étant donné que Laspar est généralement utilisé en association avec d'autres agents antinéoplasiques, la démarcation des effets indésirables d'autres médicaments est souvent difficile.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants, répertoriés dans le tableau 1, ont été accumulés lors des essais cliniques avec Laspar chez 125 enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë nouvellement diagnostiquée ainsi que d'une expérience post-commercialisation avec d'autres E. coli- préparations d'asparaginase dérivées chez les enfants et les adultes.
Les effets indésirables sont classés sous les rubriques de fréquence, les premières les plus fréquentes. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre de diminution de la gravité.
Les fréquences de ce tableau sont définies à l'aide de la convention suivante:
Très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à <1/10); peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100); rare (> 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir du.
Tableau 1
| Classe de système d'organes | Fréquence et symptôme |
| Infections et infestations | Pas connu Infections |
| Troubles du sang et du système lymphatique | Commun Coagulation intravasculaire disséminée (DIC), anémie, leucopénie, thrombocytopénie |
| Troubles du système immunitaire | Très fréquent Hypersensibilité, y compris bouffées vasomotrices, éruption cutanée, hypotension, œdème / œdème de Quincke, urticaire, dyspnée Commun Hypersensibilité, y compris bronchospasme Rare Choc anaphylactique |
| Troubles endocriniens | Très rare Hypothyroïdie secondaire, hypoparathyroïdie |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquent Hyperglycémie, hypoalbuminémie Commun Hypoglycémie, diminution de l'appétit, perte de poids Peu fréquent Hyperuricémie, hyperammoniémie Rare Acidocétose diabétique |
| Troubles psychiatriques | Commun Dépression, hallucination, confusion |
| Troubles du système nerveux | Commun Signes et symptômes neurologiques, y compris agitation, étourdissements et somnolence Peu fréquent Maux de tête Rare AVC ischémique, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS), convulsions, troubles de la conscience, y compris le coma Très rare Tremblement |
| Troubles vasculaires | Commun Thrombose en particulier thrombose sinusale caverneuse ou thrombose veineuse profonde, hémorragie |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent Diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales Commun Pancréatite aiguë Rare Pancréatite hémorragique, pancréatite nécrosante, parotite Très rare Pancréatite à issue fatale, pseudocyste pancréatique |
| Troubles hépatobiliaires | Rare Insuffisance hépatique avec issue potentiellement mortelle, nécrose hépatique, cholestase, jaunisse Pas connu Stéatose hépatique |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent Œdème, fatigue Commun Douleur (douleur au dos, douleurs articulaires) |
| Enquêtes | Très fréquent Augmentation des transaminases, de la bilirubine sanguine, de la phosphatase alcaline sanguine, du cholestérol sanguin, des triglycérides sanguins, des lipoprotéines de très faible densité (VLDL), de l'activité lipoprotéine lipase, de l'urée sanguine, de l'ammoniac, de la lactate déshydrogénase sanguine (LDH) Diminution de l'antithrombine III, du fibrinogène sanguin, du cholestérol sanguin, de la lipoprotéine de basse densité (LDL), de la protéine totale Commun Augmentation de l'amylase, de la lipase, de l'électroencéphalogramme anormal (EEG) (augmentation de l'activité des ondes alpha, augmentation de l'activité des ondes thêta et delta) |
Description des effets indésirables sélectionnés
Troubles du système immunitaire
Laspar peut induire des anticorps de différentes classes d'immunoglobulines (IgG, IgM, IgE). Ces anticorps peuvent induire des réactions allergiques cliniques, inactiver l'activité enzymatique ou accélérer l'élimination de l'asparaginase.
Les réactions allergiques peuvent se manifester par des bouffées vasomotrices, des éruptions cutanées, des douleurs (douleurs articulaires, maux de dos et douleurs abdominales), une hypotension, un œdème / œdème de Quincke, une urticaire, une dyspnée, un bronchospasme jusqu'à un choc anaphylactique.
La probabilité de survenue de réactions allergiques augmente avec le nombre de doses administrées; cependant, dans de très rares cas, des réactions peuvent survenir à la première dose d'asparaginase. La plupart des réactions d'hypersensibilité à l'asparaginase sont observées au cours des phases de traitement suivantes (traitement de réinduction, intensification retardée).
Dans un essai clinique chez des enfants atteints de LAL nouvellement diagnostiquée (étude MC-ASP.5 / ALL), les fréquences suivantes d'événements allergiques ont été observées (tableau 2).
Tableau 2: Fréquence des patients présentant des réactions allergiques (MC-ASP.5 / ALL; ensemble d'analyse de sécurité)
| Groupe de traitement | Laspar | Asparaginase de référence |
| Nombre de patients | 97 | 101 |
| Réactions allergiques dans les 12 heures après la perfusion d'asparaginase pendant le traitement d'induction | 2 (2,1%) | 5 (5,0%) |
| Tout événement allergique * dans les 24 heures après la perfusion d'asparaginase pendant le traitement d'induction | 16 (16%) | 24 (24%) |
| * Y compris toutes les réactions allergiques dans les 12 heures après la perfusion d'asparaginase et tous les événements indésirables avec la syncope des termes CTCAE (évanouissement), l'hypotension, l'éruption cutanée, les bouffées vasomotrices, la prurit, la dyspnée, la réaction au site d'injection ou l'obstruction des voies respiratoires dans les 24 heures suivant la perfusion d'asparaginase | ||
Aucune réaction allergique n'a été observée chez les 12 nourrissons de moins d'un an pendant le traitement par Laspar (étude MC-ASP.6 / INF).
En cas de survenue de symptômes allergiques, l'administration de Laspar doit être interrompue immédiatement.
Immunogénicité
Dans l'étude chez les enfants / adolescents âgés de 1 à 18 ans avec de novo TOUS (étude MC-ASP.5 / ALL), au jour 33 du traitement d'induction, 10 patients du groupe Laspar (10,3%) et 9 du groupe de référence (8,9%) ont été mesurés positifs pour les anticorps anti-asparaginase au moins à un point.
Une proportion comparable de patients dans les deux groupes a développé des anticorps anti-asparaginase avant le début de la phase de traitement post-induction (Laspar 54,6% contre. référence E. coli-asparaginase 52,5%). La majorité des anticorps anti-asparaginase se sont développés dans l'écart de temps entre la dernière perfusion d'asparaginase au jour 33 et le début du traitement post-induction au jour 79.
Aucun anticorps anti-asparaginase n'a été détecté chez aucun des 12 nourrissons de moins d'un an pendant le traitement par Laspar (étude MC-ASP.6 / INF).
Hypothyroïdie
Des cas d'hypothyroïdie secondaire transitoire ont probablement été provoqués par une diminution de la globuline de liaison à la thyroxine sérique due à l'inhibition de la synthèse des protéines induite par l'asparaginase.
Hypoalbuminémie
En raison d'une synthèse altérée des protéines, le taux de protéines sériques (en particulier l'albumine) diminue très fréquemment chez les patients traités par l'asparaginase. En raison de l'hypoalbuminémie, un œdème peut survenir.
Dyslipidémie
Changements légers à modérés des valeurs lipidiques sanguines (par ex. une augmentation ou une diminution du cholestérol, une augmentation du triglycéride, une augmentation de la fraction VLDL et une diminution de la LDL, une augmentation de l'activité lipoprotéine lipase) sont très fréquemment observés chez les patients traités par l'asparaginase, qui dans la plupart des cas présentent sans symptômes cliniques. L'administration concomitante de glucocorticoïdes peut être un facteur contributif. Cependant, dans de rares cas, une hypertriglycéridémie sévère (triglycérides> 1 000 mg / dl) a été rapportée, ce qui augmente le risque de développement d'une pancréatite aiguë. L'hyperlipidémie associée à l'asparaginase doit être traitée en fonction de sa gravité et des symptômes cliniques.
Hyperammoniémie
Une hyperammoniémie a été rapportée peu fréquemment chez les patients traités par des protocoles de traitement contenant de l'asparaginase, en particulier si les patients souffrent en outre d'insuffisance hépatique. Dans de très rares cas, une hyperammoniémie sévère a été rapportée qui peut induire des troubles neurologiques tels que des convulsions et du coma.
Hyperglycémie et hypoglycémie
Des changements dans la fonction pancréatique endocrinienne sont observés très fréquemment pendant le traitement par l'asparaginase et se manifestent principalement par une hyperglycémie. Ces événements sont généralement transitoires.
Dans de rares cas, une acidocétose diabétique a été rapportée.
Une hypoglycémie principalement sans symptômes cliniques a été fréquemment observée chez les patients traités par l'asparaginase. Le mécanisme conduisant à cette réaction est inconnu.
Troubles du système nerveux
Les réactions indésirables au système nerveux central observées chez les patients traités par des protocoles de thérapie contenant de l'asparaginase comprennent des changements d'EEG, des convulsions, des étourdissements, de la somnolence, du coma et des maux de tête.
Les causes de ces troubles du système nerveux ne sont pas claires. L'hyperammoniémie et la thrombose veineuse sinusale peuvent devoir être exclues.
Dans de rares cas, un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) a été observé pendant le traitement par des schémas contenant de l'asparaginase.
Affections gastro-intestinales
Les nausées / vomissements sont très fréquemment observés chez les patients traités par des schémas thérapeutiques contenant de l'asparaginase mais sont généralement légers. Une anorexie, une perte d'appétit, des crampes abdominales, une diarrhée et une perte de poids ont également été rapportées.
La pancréatite aiguë s'est développée chez moins de 10% des patients. Dans de rares cas, une pancréatite hémorragique ou nécrosante survient. Il y a eu des rapports isolés de résultats mortels. Quelques cas de parotite induite par l'asparaginase ont été rapportés dans la littérature.
Population pédiatrique
Les données sur la sécurité de Laspar chez les nourrissons de moins d'un an sont limitées.
Adultes et autres populations particulières
Qualitativement, les mêmes effets indésirables induits par l'asparaginase sont observés chez l'adulte et l'enfant; cependant, certains de ces effets indésirables (par ex. les événements thromboemboliques) sont connus pour se produire avec une fréquence plus élevée chez les patients adultes par rapport à la population pédiatrique.
En raison d'une fréquence plus élevée de comorbidités telles que l'insuffisance hépatique et / ou rénale, les patients> 55 ans tolèrent généralement un traitement par asparaginase pire que les patients pédiatriques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté (voir détails ci-dessous).
Royaume-Uni
Schéma de la carte jaune
Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store
Irlande
Pharmacovigilance HPRA
Terrasse Earlsfort
IRL - Dublin 2
Tél: +353 1 6764971
Télécopie: +353 1 6762517
Site Web: www.hpra.ie
e-mail: [email protected]
Aucun cas de surdosage d'asparaginase présentant des symptômes cliniques n'a été signalé. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Le traitement est symptomatique et de soutien.
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques; Autres agents antinéoplasiques
Code ATC: L01XX02
Mécanisme d'action
L'asparaginase hydrolyse l'asparagine en acide aspartique et ammoniac. Contrairement aux cellules normales, les cellules tumorales lymphoblastiques ont une capacité très limitée de synthèse de l'asparagine en raison d'une expression significativement réduite de l'asparagine synthétase. Par conséquent, ils nécessitent de l'asparagine qui se diffuse de l'environnement extracellulaire. En raison de l'appauvrissement en asparagine induit par l'asparaginase dans le sérum, la synthèse des protéines dans les cellules tumorales lymphoblastiques est perturbée tout en épargnant la plupart des cellules normales. L'asparaginase peut également être toxique pour les cellules normales qui se divisent rapidement et dépendent dans une certaine mesure de l'apport exogène en asparagine.
En raison du gradient de concentration d'asparagine entre l'espace extra et intravasculaire, les niveaux d'asparagine sont ensuite également réduits dans les espaces extravasculaires, par ex. le liquide céphalorachidien.
Effets pharmacodynamiques
Dans un essai clinique chez des enfants avec de novo ALL (étude MC-ASP.4 / ALL) il a été démontré qu'immédiatement après la fin de la perfusion, les concentrations moyennes d'asparagine dans le sérum sont passées des concentrations prédoseuses d'environ 40 µM à inférieures à la limite inférieure de quantification de la méthode bioanalytique (<0,5 µM). Les concentrations moyennes d'asparagine dans le sérum sont restées inférieures à 0,5 µM immédiatement après la fin de la première perfusion d'asparaginase jusqu'à au moins trois jours après la dernière perfusion. Par la suite, les taux sériques d'asparagine ont de nouveau augmenté et sont revenus à des valeurs normales en 1 à 3 semaines.
En plus de l'asparagine, l'asparaginase est également capable de cliver la glutamine d'acide aminé en acide glutamique et ammoniac, mais avec beaucoup moins d'efficacité. Les essais cliniques avec l'asparaginase ont montré que les niveaux de glutamine ne sont que modérément affectés avec une variabilité interindividuelle très élevée. Immédiatement après la fin de la perfusion d'asparaginase, les taux sériques de glutamine ont diminué d'un maximum de 50% par rapport aux niveaux pré-dose d'environ 400 µM mais sont rapidement revenus à des valeurs normales en quelques heures.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude chez les enfants / adolescents âgés de 1 à 18 ans avec de novo ALL
L'efficacité et la sécurité de Laspar ont été comparées à celles d'un natif E. coli-asparaginase (médicament de référence) dans un essai clinique randomisé en double aveugle (étude MC-ASP.5 / ALL; basée sur le protocole de traitement ALL DCOG ALL10) chez 199 enfants / adolescents âgés de 1 à 18 ans avec de novo TOUT. Les patients ont reçu 5 000 U / m² d'asparaginase (Laspar versus référence E. coli- asparaginase) aux jours 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 et 33 du traitement d'induction. Après le traitement d'induction, les patients ont poursuivi le traitement par des schémas de chimiothérapie qui comprenaient un traitement supplémentaire avec des asparaginases.
Le critère d'évaluation principal était le taux de patients présentant une déplétion complète en asparagine dans le sérum (défini comme les taux sériques d'asparagine inférieurs à la limite inférieure de quantification (<0,5 µM) à tous les points de temps mesurés du jour 12 au jour 33) pendant le traitement d'induction. L'objectif de l'étude était de démontrer la non-infériorité de Laspar à la référence E. coli-asparaginase par rapport au critère principal.
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 3 :
Tableau 3: Résultats d'efficacité (MC-ASP.5 / ALL; ensemble d'analyse complet)
| Groupe de traitement | Laspar | Asparaginase de référence |
| Nombre de patients | 98 | 101 |
| Épuisement complet de l'asparagine dans le sérum | ||
| Oui | 93 (94,9%) | 95 (94,1%) |
| No | 2 (2,0%) | 2 (2,0%) |
| Pas évaluable | 3 (3,1%) | 4 (4,0%) |
| Différence (IC à 95%a); Valeur Pb | 0,8% (-6,25%; 8,04%); P = 0,0028 | |
| Épuisement complet de l'asparagine dans le LCR | ||
| Ouic | 82 (83,7%) | 88 (87,1%) |
| No | 1 (1,0%) | 6 (5,9%) |
| Pas évaluable | 15 (15,3%) | 7 (6,9%) |
| Différence (IC à 95%a) | -3,5% (-13,67%; 6,58%) | |
| Taux de rémission complet à la fin du traitement d'induction | ||
| Oui | 90 (91,8%) | 97 (96,0%) |
| No | 2 (2,0%) | 2 (2,0%) |
| Pas évaluable / inconnu | 6 (6,1%) | 2 (2,0%) |
| Différence (IC à 95%a) | -4,2% (-11,90%; 2,81%) | |
| Statut MRD à la fin du traitement d'induction | ||
| MRD négatif | 29 (29,6%) | 32 (31,7%) |
| MRD positif | 63 (64,3%) | 60 (59,4%) |
| Pas évaluable / inconnu | 6 (6,1%) | 9 (8,9%) |
| Différence (IC à 95%a) | -2,1% (-14,97%; 10,84%) | |
| CI = intervalle de confiance; LCR = liquide céphalorachidien; MRD = maladie résiduelle minimale a Intervalle de confiance exact inconditionnel basé sur Chan et Zhang b Test exact inconditionnel de non-infériorité pour les différences binomiales basé sur des estimations de probabilité maximale restreintes c Les patients étaient considérés comme des répondeurs si les valeurs d'asparagine dans le LCR au jour du protocole 33 étaient inférieures à la limite inférieure de quantification. | ||
Pendant le traitement d'induction, les effets indésirables typiques des médicaments à base d'asparaginase comme les enzymes hépatiques élevées / la bilirubine (> CTCAE Grade III: 44,3% contre. 39,6%), hémorragie ou thromboembolie (> CTCAE Grade II: 2,1% contre. 4,0%) et la neurotoxicité (> CTCAE Grade III: 4,1% contre. 5,9%) ont été observés à des fréquences comparables dans les deux groupes (Laspar versus référence).
Étudiez chez les nourrissons avec de novo ALL
Dans un essai clinique non contrôlé (étude MC-ASP.6 / INF), 12 nourrissons (âge médian [fourchette] au moment de la première perfusion: 6 mois [0,5 - 12,2 mois]) avec de novo TOUS ont été traités avec Laspar dans le protocole INTERFANT-06. Les patients ont reçu de l'asparaginase à une dose de 10 000 U / m², adapté à l'âge actuel du patient au moment de l'administration (<6 mois: 6 700 U / m²; 6 - 12 mois: 7 500 U / m²; > 12 mois: 10 000 U / m²) les jours 15, 18, 22, 25, 29, et 33 de traitement d'induction. L'appauvrissement en asparagine dans le sérum était complet chez 11 des 12 patients (92%). Les 12 patients (100%) étaient en CR après le traitement d'induction.
Les paramètres pharmacocinétiques de Laspar ont été déterminés chez 7 patients adultes après perfusion intraveineuse de 5 000 U / m².
Absorption
L'asparaginase n'est pas absorbée par le tractus gastro-intestinal, Laspar doit donc être administré par voie intraveineuse.
Distribution
L'asparaginase est distribuée principalement dans l'espace intravasculaire. La moyenne (déviation standard, SD) du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) était de 2,47 l (0,45 l).
L'asparaginase ne semble pas pénétrer la barrière hémato-encéphalique en quantités mesurables.
Les concentrations sériques maximales médianes (fourchette) de l'activité asparaginase étaient de 2 324 U / l (1 625 - 4 819 U / l). Pic (Cmax) de l'activité de l'asparaginase dans le sérum a été atteinte avec un retard d'environ 2 heures après la fin de la perfusion.
Après administration répétée d'asparaginase à une dose de 5 000 U / m² tous les trois jours, les taux d'activité résiduelle d'asparaginase dans le sérum variaient de 108 à 510 U / l.
Biotransformation
Le métabolisme de l'asparaginase n'est pas connu mais devrait se produire par dégradation dans le système réticulo-histiocytaire et par les protéases sériques.
Élimination
La demi-vie terminale moyenne ± SD (demi-vie d'élimination) de l'activité de l'asparaginase dans le sérum était de 25,8 ± 9,9 h, avec une plage comprise entre 14,2 et 44,2 h.
Relation (s) pharmacocinétique / pharmacodynamique (s)
Dans les essais cliniques avec l'asparaginase, des taux d'activité sérique résiduelle d'asparaginase supérieurs à 100 U / l ont été atteints chez la majorité des patients, ce qui a presque toujours été corrélé avec une déplétion complète d'asparagine dans le sérum et le liquide céphalorachidien (LCR). Même les quelques patients avec des taux d'activité sérique d'asparaginase résiduelle de 10 à 100 U / l ont généralement connu une déplétion complète en asparagine dans le sérum et le LCR
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques après administration de 5 000 U / m² de Laspar ont été déterminés chez 14 enfants / adolescents (âgés de 2 à 14 ans) avec de novo TOUS (étudier MC-ASP.4 / ALL). Les résultats sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques de Laspar chez 14 enfants / adolescents
| Paramètre | Médiane (plage) |
| Zone sous la courbe (AUC0-72h) | 60 165 (38 627 - 80 764) U * h / l |
| Concentration sérique maximale (Cmax) | 3 527 (2 231 - 4 526) U / l |
| Il est temps de Cmax | 0 (0 - 2) h |
| Demi-vie | 17,33 (12,54 - 22,91) h |
| Dégagement total | 0,053 (0,043 - 0,178) l / h |
| Volume de distribution | 0,948 (0,691 - 2,770) l |
Les activités médianes d'asparaginase sérique a été mesurée chez 81 enfants / adolescents de novo TOUS les trois jours après la perfusion d'asparaginase (juste avant la dose suivante a dû être administrée) pendant le traitement d'induction et variaient de 168 à 184 U / l (étude MC-ASP.5 / ALL).
Les taux d'activité sérique résiduelle ont été mesurés chez 12 nourrissons (âge de la naissance à 1 an) avec de novo TOUS (étudier MC-ASP.6 / INF). Les activités médianes (fourchette) de l'asparaginase sérique aux jours 18, 25 et 33 étaient respectivement de 209 (42 - 330) U / l, 130 (6 - 424) U / l et 32 (1 - 129) U / l. Le niveau d'activité médian inférieur au jour 33 par rapport aux deux anciennes mesures était dû en partie au fait que ce dernier échantillon de sérum a été prélevé 4 jours après la dernière perfusion d'asparaginase au lieu de trois jours dans les autres occasions.
Les études de toxicité non clinique à doses répétées et de pharmacologie de sécurité chez le rat n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme, à l'exception d'un effet salurétique léger mais significatif à des doses inférieures à la dose recommandée pour les patients ALL / LBL. De plus, la valeur du pH urinaire et le poids relatif des reins ont été augmentés à des expositions considérées comme dépassant suffisamment l'exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l'utilisation clinique.
Les preuves provenant des données publiées avec l'asparaginase rendent négligeable le potentiel mutagène, clastogène et cancérigène de l'asparaginase.
L'asparaginase a provoqué une augmentation de l'incidence des malformations (y compris ceux du système nerveux central, cœur et système squelettique) et la mort fœtale à des doses similaires ou supérieures à celles proposées cliniquement (sur une base U / m²) dans un certain nombre d'espèces, y compris la souris, rat et / ou lapin.
Pour dissoudre la poudre, 3,7 ml d'eau pour préparations injectables sont soigneusement éjaculés contre la paroi interne du flacon avec une seringue d'injection (ne pas gicler directement sur ou dans la poudre). La dissolution du contenu est obtenue par rotation lente (évitez la formation de mousse due à la secousse). La solution reconstituée peut présenter une légère opalescence.
La quantité calculée d'asparaginase est dissoute dans 50 à 250 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
