Kretos

Kretos est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus pour le soulagement symptomatique de l'arthrose (arthrose), de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la spondylarthrite ankylosante ainsi que de la douleur et des signes d'inflammation dans la polyarthrite goutteuse aiguë.

Kretos est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus pour le traitement à court terme de la douleur modérée liée à la chirurgie dentaire.

la décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit être basée sur une évaluation du risque global de chaque patient.

Kretos est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus pour le soulagement symptomatique de l'arthrose (arthrose), de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la spondylarthrite ankylosante ainsi que de la douleur et des signes d'inflammation dans la polyarthrite goutteuse aiguë.

Kretos est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus pour le traitement à court terme de la douleur modérée liée à la chirurgie dentaire.

la décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit être basée sur une évaluation du risque global de chaque patient.

Posologie

Comme le risque cardiovasculaire d'étoricoxib peut augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et la réponse au traitement du patient doivent être réévalués régulièrement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose.

Arthrose

La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 60 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. En l'absence d'augmentation des bienfaits thérapeutiques, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois le patient cliniquement stabilisé, un téléchargement à une dose quotidienne de 60 mg peut être approprié. En l'absence d'augmentation des bienfaits thérapeutiques, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois le patient cliniquement stabilisé, un téléchargement à une dose quotidienne de 60 mg peut être approprié. En l'absence d'augmentation des bienfaits thérapeutiques, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Conditions de douleur aiguë

Dans des conditions de douleur aiguë, l'étoricoxib ne doit être utilisé que pendant la période symptomatique aiguë.

Arthrite goutteuse aiguë

La dose recommandée est de 120 mg une fois par jour. Dans les études cliniques sur l'arthrite goutteuse aiguë, l'étoricoxib a été administré pendant 8 jours.

Douleur postopératoire en chirurgie dentaire

La dose recommandée est de 90 mg une fois par jour, limitée à un maximum de 3 jours. Certains patients peuvent avoir besoin d'une autre analgésie postopératoire en plus des cretos pendant trois jours de traitement.

Des doses supérieures à celles recommandées pour chaque indication n'ont montré aucune efficacité supplémentaire ou n'ont pas été étudiées. Donc:

La dose d'OA ne doit pas dépasser 60 mg par jour.

La dose de PR et de spondylarthrite ankylosante ne doit pas dépasser 90 mg par jour.

La dose de goutte aiguë ne doit pas dépasser 120 mg par jour, limitée à un maximum de 8 jours de traitement.

La dose de douleur dentaire aiguë postopératoire ne doit pas dépasser 90 mg par jour, limitée à un maximum de 3 jours.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées. Comme pour les autres médicaments, la prudence est recommandée chez les personnes âgées.

Patients présentant une dysfonction hépatique

Quelle que soit l'indication, une dose de 60 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée chez les patients présentant une légère dysfonction hépatique (score de Child-Pugh 5-6). Chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), la dose de 30 mg doit être indépendante de l'indication une fois par jour ne pas être dépassé.

L'expérience clinique est limitée, en particulier chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée, et la prudence est recommandée. Il n'y a aucune expérience clinique chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (score de Child-Pugh> 10); par conséquent, son utilisation chez ces patients est contre-indiquée.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est> 30 ml / min. L'utilisation de l'étoricoxib chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30 ml / min est contre-indiquée.

Population pédiatrique

L'étoricoxib est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans.

Mode d'application

Kretos est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture. Les effets du médicament peuvent commencer plus rapidement si les cretos sont administrés sans nourriture. Cela doit être pris en compte lorsqu'un soulagement symptomatique rapide est nécessaire.

Posologie

Étant donné que le risque cardiovasculaire de cretos peut augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et la réponse au traitement du patient doivent être réévalués régulièrement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose.

Arthrose

La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 60 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. En l'absence d'augmentation des bienfaits thérapeutiques, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois le patient cliniquement stabilisé, un téléchargement à une dose quotidienne de 60 mg peut être approprié. En l'absence d'augmentation des bienfaits thérapeutiques, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients présentant un soulagement insuffisant des symptômes, une dose accrue de 90 mg une fois par jour peut augmenter l'efficacité. Une fois le patient cliniquement stabilisé, un téléchargement à une dose quotidienne de 60 mg peut être approprié. En l'absence d'augmentation des bienfaits thérapeutiques, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Conditions de douleur aiguë

Dans des conditions de douleur aiguë, les cretos ne doivent être utilisés que pendant la période symptomatique aiguë.

Arthrite goutteuse aiguë

La dose recommandée est de 120 mg une fois par jour. Dans les études cliniques sur l'arthrite goutteuse aiguë, Kretos a été administré pendant 8 jours.

Douleur postopératoire en chirurgie dentaire

La dose recommandée est de 90 mg une fois par jour, limitée à un maximum de 3 jours. Certains patients peuvent avoir besoin d'une autre analgésie postopératoire en plus des cretos pendant trois jours de traitement.

Des doses supérieures à celles recommandées pour chaque indication n'ont montré aucune efficacité supplémentaire ou n'ont pas été étudiées. Donc:

La dose d'OA ne doit pas dépasser 60 mg par jour.

La dose de PR et de spondylarthrite ankylosante ne doit pas dépasser 90 mg par jour.

La dose de goutte aiguë ne doit pas dépasser 120 mg par jour, limitée à un maximum de 8 jours de traitement.

La dose de douleur dentaire aiguë postopératoire ne doit pas dépasser 90 mg par jour, limitée à un maximum de 3 jours.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées. Comme pour les autres médicaments, la prudence est recommandée chez les personnes âgées.

Patients présentant une dysfonction hépatique

Quelle que soit l'indication, une dose de 60 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée chez les patients présentant une légère dysfonction hépatique (score de Child-Pugh 5-6). Chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), la dose de 30 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée quelle que soit l'indication.

L'expérience clinique est limitée, en particulier chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée, et la prudence est recommandée. Il n'y a aucune expérience clinique chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (score de Child-Pugh> 10), et donc l'utilisation chez ces patients est contre-indiquée.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est> 30 ml / min. L'utilisation de cretos chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30 ml / min est contre-indiquée.

Population pédiatrique

Kretos est contre-indiqué chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans.

Mode d'application

Kretos est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans nourriture. Les effets du médicament peuvent commencer plus rapidement si les cretos sont administrés sans nourriture. Cela doit être pris en compte lorsqu'un soulagement symptomatique rapide est nécessaire.

-

- Ulcères d'estomac actifs ou saignement gastro-intestinal actif (GI).

-Patients qui présentent un bronchospasme, une rhinite aiguë, des polypes nasaux, un œdème angioneurotique, une urticaire ou des réactions allergiques après avoir pris de l'acide acétylsalicylique ou des AINS, y compris la COX-2 (cyclooxygénase-2).

- grossesse et allaitement.

- Dysfonctionnement hépatique sévère (albumine sérique <25 g / l ou score Child-Pugh> 10).

- Clairance rénale estimée de la créatinine <30 ml / min.

- Enfants et adolescents de moins de 16 ans.

- Maladie inflammatoire de l'intestin.

- insuffisance cardiaque (NYHA II-IV).

- Patients souffrant d'hypertension artérielle dont la pression artérielle est augmentée en permanence au-dessus de 140/90 mmHg et n'a pas été suffisamment contrôlée.

- Maladie cardiaque ischémique établie, maladie artérielle périphérique et / ou maladie cérébrovasculaire.

-

- Ulcères d'estomac actifs ou saignement gastro-intestinal (GI) actif.

-Patients qui présentent un bronchospasme, une rhinite aiguë, des polypes nasaux, un œdème angioneurotique, une urticaire ou des réactions allergiques après avoir pris de l'acide acétylsalicylique ou des AINS, y compris la COX-2 (cyclooxygénase-2).

- grossesse et allaitement.

- Dysfonctionnement hépatique sévère (albumine sérique <25 g / l ou score Child-Pugh> 10).

- Clairance rénale estimée de la créatinine <30 ml / min.

- Enfants et adolescents de moins de 16 ans.

- Maladie inflammatoire de l'intestin.

- insuffisance cardiaque (NYHA II-IV).

- Patients souffrant d'hypertension artérielle dont la pression artérielle est augmentée en permanence au-dessus de 140/90 mmHg et n'a pas été suffisamment contrôlée.

- Maladie cardiaque ischémique établie, maladie artérielle périphérique et / ou maladie cérébrovasculaire.

Effets gastro-intestinaux

Des complications du tractus gastro-intestinal supérieur [perforations, ulcères ou saignements (PUB)] sont survenues chez des patients traités par l'étoricoxib, dont certains ont conduit à une issue fatale.

Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec des AINS; les personnes âgées, les patients qui utilisent simultanément d'autres AINS ou acide acétylsalicylique ou les patients ayant des antécédents de maladies gastro-intestinales telles que l'ulcération et les saignements gastro-intestinaux.

Le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) augmente lorsque l'étoricoxib est pris en même temps que l'acide acétylsalicylique (également à faibles doses). Une différence significative dans la sécurité gi entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + l'acide acétylsalicylique vs Les AINS + acide acétylsalicylique n'ont pas été détectés dans les études cliniques à long terme.

Effets cardiovasculaires

Les études cliniques suggèrent que la classe sélective d'inhibiteurs de la COX-2 des médicaments par rapport au placebo et à certains AINS peut être associée à un risque d'événements thrombotiques (en particulier l'infarctus du myocarde (IM) et l'AVC). Comme le risque cardiovasculaire d'étoricoxib peut augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et la réponse au traitement du patient doivent être réévalués régulièrement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose.

Patients présentant des facteurs de risque importants d'événements cardiovasculaires (par ex. l'hypertension artérielle, l'hyperlipidémie, le diabète sucré, le tabagisme) ne doivent être traités avec de l'étoricoxib qu'après mûre réflexion.

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne remplacent pas l'acide acétylsalicylique par la prophylaxie des maladies thromboemboliques cardiovasculaires car ils n'ont aucun effet inhibiteur de l'agrégation antiplaquettaire. Par conséquent, les thérapies anti-tomblet ne doivent pas être interrompues.

Effets rénaux

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Par conséquent, l'administration d'étoricoxib dans des conditions de perfusion rénale altérée peut entraîner une réduction de la formation de prostaglandine et du flux sanguin rénal secondaire, altérant ainsi la fonction rénale. Les patients les plus à risque sont les patients présentant une insuffisance rénale significative préexistante, une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose. La surveillance de la fonction rénale chez ces patients doit être envisagée.

Rétention hydrique, œdème et hypertension artérielle

Comme pour d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, des patients présentant un revenu d'étoricoxib, une rétention hydrique, un œdème et une pression artérielle élevée ont été observés. La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche ou d'hypertension, et chez les patients présentant un œdème préexistant pour une autre raison. S'il existe des preuves cliniques d'une aggravation de l'état de ces patients, des mesures appropriées, y compris l'arrêt de l'étoricoxib, doivent être prises.

L'étoricoxib peut être associé à une hypertension plus fréquente et plus sévère que certains autres AINS et inhibiteurs sélectifs de la COX-2, en particulier à fortes doses. Par conséquent, l'hypertension artérielle doit être vérifiée avant le traitement par l'étoricoxib et une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la pression artérielle pendant le traitement par l'étoricoxib. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement dans les deux semaines suivant le début du traitement et par la suite. Si la pression artérielle augmente de manière significative, un traitement alternatif doit être envisagé.

Effets hépatiques

Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT) et / ou de l'aspartataminotransférase (AST) (environ trois limites supérieures ou plus de la valeur normale) ont été rapportées chez environ 1% des patients des essais cliniques qui ont été traités avec de l'étoricoxib 30, 60 et 90 par jour pendant jusqu'à un an, mg a été traité.

Les patients présentant des symptômes et / ou des signes de dysfonctionnement hépatique ou ayant subi un test de fonction hépatique anormal doivent être surveillés. Si des signes d'insuffisance hépatique se produisent ou si des tests de fonction hépatique anormaux persistants (trois fois la limite supérieure de la valeur normale) sont trouvés, l'étoricoxib doit être arrêté.

général

Si les patients se détériorent dans l'une des fonctions du système d'organes décrites ci-dessus pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises et l'arrêt du traitement par l'étoricoxib doit être envisagé. Une surveillance médicalement appropriée doit être maintenue lors de l'utilisation de l'étoricoxib chez les personnes âgées et chez les patients présentant une dysfonction rénale, hépatique ou cardiaque.

La prudence s'impose lorsque le traitement par l'étoricoxib est instauré chez les patients déshydratants. Il est conseillé de réhydrater les patients avec de l'étoricoxib avant de commencer le traitement.

Des réactions cutanées graves, dont certaines sont mortelles, notamment une dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées très rarement en rapport avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 lors de la surveillance post-commercialisation. Les patients semblent être les plus à risque de ces réactions au début du traitement, avec l'apparition de la réaction dans la plupart des cas au cours du premier mois de traitement. Des réactions d'hypersensibilité graves (telles que l'anaphylaxie et l'œdème de Quincke) ont été rapportées chez des patients recevant de l'étoricoxib. Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. L'étoricoxib doit être arrêté la première fois que vous ressentez une éruption cutanée, des lésions muqueuses ou d'autres signes d'hypersensibilité.

L'étoricoxib peut masquer la fièvre et d'autres signes d'inflammation.

La prudence s'impose lorsque l'étoricoxib est administré avec de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux.

L'utilisation de l'étoricoxib, comme pour tout médicament connu pour inhiber la synthèse de la cyclooxygénase / prostaglandine, est utilisée chez les femmes qui essaient non recommandé.

Les comprimés de Kreto contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Effets gastro-intestinaux

Des complications du tractus gastro-intestinal supérieur [perforations, ulcères ou saignements (PUB)] sont survenues chez des patients traités par Kretos, dont certaines ont conduit à une issue fatale.

Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec nsaidsí, les personnes âgées, les patients qui utilisent simultanément d'autres AINS ou acide acétylsalicylique, ou les patients ayant des antécédents de maladies gastro-intestinales telles que l'ulcération et les saignements gastro-intestinaux.

Le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) augmente lorsque les cretos sont pris en même temps que l'acide acétylsalicylique (également à faibles doses). Une différence significative dans la sécurité gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + l'acide acétylsalicylique et les AINS + l'acide acétylsalicylique n'a pas été démontrée dans les études cliniques à long terme.

Effets cardiovasculaires

Les études cliniques suggèrent que la classe sélective d'inhibiteurs de la COX-2 des médicaments par rapport au placebo et à certains AINS peut être associée à un risque d'événements thrombotiques (en particulier l'infarctus du myocarde (IM) et l'AVC). Étant donné que le risque cardiovasculaire de cretos peut augmenter avec la dose et la durée de l'exposition, la durée la plus courte et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et la réponse au traitement du patient doivent être réévalués régulièrement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose.

Patients présentant des facteurs de risque importants d'événements cardiovasculaires (par ex. l'hypertension artérielle, l'hyperlipidémie, le diabète sucré, le tabagisme) ne doivent être traités avec Kretos qu'après mûre réflexion.

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne remplacent pas l'acide acétylsalicylique par la prophylaxie des maladies thromboemboliques cardiovasculaires car ils n'ont aucun effet inhibiteur de l'agrégation antiplaquettaire. Par conséquent, les thérapies anti-tomblet ne doivent pas être interrompues.

Effets rénaux

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Par conséquent, l'administration de cretos dans des conditions de perfusion rénale altérée peut entraîner une réduction de la formation de prostaglandines et du flux sanguin rénal secondaire, altérant ainsi la fonction rénale. Les patients les plus à risque sont les patients présentant une insuffisance rénale significative préexistante, une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose. La surveillance de la fonction rénale chez ces patients doit être envisagée.

Rétention hydrique, œdème et hypertension artérielle

Comme pour d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, des patients qui ont des revenus de Kreto, une rétention hydrique, un œdème et une pression artérielle élevée ont été observés. La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche ou d'hypertension, et chez les patients présentant un œdème existant pour une autre raison. S'il existe des preuves cliniques d'une aggravation de l'état de ces patients, des mesures appropriées, y compris l'arrêt des cretos, doivent être prises.

Les kretos peuvent être associés à une hypertension plus fréquente et sévère que certains autres AINS et inhibiteurs sélectifs de la COX-2, en particulier à fortes doses. Par conséquent, l'hypertension artérielle doit être vérifiée avant le traitement par Kretos et une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la pression artérielle pendant le traitement par Kretos. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement dans les deux semaines suivant le début du traitement et par la suite. Si la pression artérielle augmente de manière significative, un traitement alternatif doit être envisagé.

Effets hépatiques

Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT) et / ou de l'aspartate aminotransférase (AST) (environ trois limites supérieures ou plus de la valeur normale) ont été rapportées chez environ 1% des patients dans les essais cliniques qui ont eu Kretos 30, 60 et 90 par jour pour jusqu'à un an, les mg ont été traités.

Les patients présentant des symptômes et / ou des signes de dysfonctionnement hépatique ou ayant subi un test de fonction hépatique anormal doivent être surveillés. Si des signes d'insuffisance hépatique se produisent ou si des tests de fonction hépatique anormaux persistants (trois fois la limite supérieure de la valeur normale) sont trouvés, les cretos doivent être arrêtés.

général

Si les patients se détériorent pendant le traitement dans l'une des fonctions du système organique décrit ci-dessus, des mesures appropriées doivent être prises et l'arrêt du traitement par Kretos doit être envisagé. Une surveillance médicalement appropriée doit être maintenue lors de l'utilisation de Kretos chez les personnes âgées et chez les patients présentant une dysfonction rénale, hépatique ou cardiaque.

La prudence s'impose lors du démarrage du traitement par Kretos chez les patients déshydratation. Il est conseillé de réhydrater les patients avant de commencer le traitement par Kretos.

Des réactions cutanées graves, dont certaines sont mortelles, notamment une dermatite exfoliatrice, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées très rarement en rapport avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pendant la surveillance post-commercialisation. Les patients semblent être les plus à risque de ces réactions au début du traitement, avec l'apparition de la réaction dans la plupart des cas au cours du premier mois de traitement. Des réactions d'hypersensibilité graves (telles que l'anaphylaxie et l'œdème de Quincke) ont été rapportées chez des patients recevant Kretos. Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. Les kretos doivent être arrêtés la première fois que vous ressentez une éruption cutanée, des lésions muqueuses ou d'autres signes d'hypersensibilité.

Les kretos peuvent masquer la fièvre et d'autres signes d'inflammation.

Il faut être prudent lors de l'utilisation de cretos avec de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux.

L'utilisation de cretos, comme pour tout médicament connu pour inhiber la synthèse de cyclooxygénase / prostaglandine, n'est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir.

Patienten, die während der Einnahme von etoricoxib Schwindel, Schwindel oder Somnolenz verspüren, sollten auf das fahren oder bedienen von Maschinen verzichten.

Patienten, die während der Einnahme von Kretos Schwindel, Schwindel oder Somnolenz verspüren, sollten auf das fahren oder bedienen von Maschinen verzichten.

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques, l'étoricoxib a été testé pour l'innocuité chez 9 295 personnes, dont 6 757 patients atteints d'arthrose, de PR, de maux de dos chroniques ou de spondylarthrite ankylosante (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant un an ou plus).

Dans les essais cliniques, le profil des effets indésirables était similaire chez les patients atteints d'arthrose ou de PR qui ont été traités par l'étoricoxib pendant un an ou plus.

Dans une étude clinique sur l'arthrite goutteuse aiguë, les patients ont été traités par l'étoricoxib 120 mg une fois par jour pendant huit jours.

Dans les études cliniques sur les maux de dents postopératoires aigus après la chirurgie, auxquelles 614 patients ont participé à l'étoricoxib (90 mg ou 120 mg), le profil d'expérience indésirable dans ces études était généralement similaire à celui des études combinées sur l'arthrose, la PR et les maux de dos chroniques rapportées.

Liste tabulaire des effets secondaires

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans des études cliniques chez des patients atteints d'arthrose, de PR, de maux de dos chroniques ou de spondylarthrite ankylosante traités par l'étoricoxib 30 mg, 60 mg ou 90 mg jusqu'à la dose recommandée pendant 12 semaines maximum avec une incidence de plus que placebo . dans les études de programme MEDAL jusqu'à 3 ans et demi; dans les études de douleur aiguë à court terme jusqu'à 7 jours; ou dans les expériences post-commercialisation (voir tableau 1):

Tableau 1 :

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés avec l'utilisation d'AINS et ne peuvent être exclus avec l'étoricoxib: néphrotoxicité, y compris néphrite interstitielle et syndrome néphrotique.

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés par le biais du système de la carte jaune à : www.mhra.gov.uk/yellowcard

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques, Kretos a été testé pour l'innocuité chez 9 295 personnes, dont 6 757 patients atteints d'arthrose, de PR, de maux de dos chroniques ou de spondylarthrite ankylosante (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant un an ou plus).

Dans les essais cliniques, le profil des effets indésirables était similaire chez les patients atteints d'arthrose ou de PR qui ont été traités par Kretos pendant un an ou plus.

Dans une étude clinique sur l'arthrite goutteuse aiguë, les patients ont été traités avec Kretos 120 mg une fois par jour pendant huit jours. Le profil d'expérience indésirable dans cette étude était généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées sur l'arthrose, la PR et les maux de dos chroniques.

Dans un programme de sécurité cardiovasculaire avec des données regroupées de trois études actives et contrôlées par comparateur, 17 412 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités avec des cretos (60 mg ou 90 mg) pour une durée moyenne d'environ 18 mois.

Dans les études cliniques sur les maux de dents postopératoires aigus après une intervention chirurgicale impliquant 614 patients traités par Kretos (90 mg ou 120 mg), le profil d'expérience indésirable dans ces études était généralement similaire à celui des études combinées sur l'arthrose, la PR et les maux de dos chroniques.

Liste tabulaire des effets secondaires

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrose, RA, maux de dos chroniques ou spondylarthrite ankylosante, celui avec Kretos 30 mg, 60 mg ou 90 mg jusqu'à la dose recommandée pendant 12 semaines maximum ont été traités dans les études de programme MEDAL jusqu'à 3 ans et demi dans des études de douleur aiguë à court terme jusqu'à 7 jours ou dans des expériences post-commercialisation (voir tableau 1):

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés avec l'utilisation d'AINS et ne peuvent être exclus des cretos: néphrotoxicité, y compris néphrite interstitielle et syndrome néphrotique.

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés par le biais du système de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques d'étoricoxib jusqu'à 500 mg et de doses multiples jusqu'à 150 mg / jour sur 21 jours n'a pas entraîné de toxicité significative. Des cas de surdosage aigu d'étoricoxib ont été signalés, bien que dans la plupart des cas aucune expérience indésirable n'ait été rapportée. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient cohérents avec le profil de sécurité de l'étoricoxib (par ex. événements gastro-intestinaux, événements cardiorénaux).

En cas de surdosage, il est logique de prendre les mesures de soutien habituelles, par ex. pour éliminer le matériau non absorbé du tractus gi, effectuer une surveillance clinique et, si nécessaire, initier une thérapie de soutien.

L'étoricoxib ne peut pas être dialysé par hémodialyse; on ne sait pas si l'étoricoxib peut être dialysé par dialyse péritonéale.

Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques de cretos jusqu'à 500 mg et de doses multiples jusqu'à 150 mg / jour sur 21 jours n'a pas entraîné de toxicité significative. Des cas de surdosage aigu avec des cretos ont été signalés, bien que dans la plupart des cas aucune expérience indésirable n'ait été signalée. Les effets indésirables les plus fréquemment observés correspondaient au profil de sécurité des cretos (par ex. événements gastro-intestinaux, événements cardiorénaux).

En cas de surdosage, il est logique de prendre les mesures de soutien habituelles, par ex. pour éliminer le matériau non absorbé du tractus gi, effectuer une surveillance clinique et, si nécessaire, initier une thérapie de soutien.

Kretos n'est pas dialysable par hemodialysí3⁄4 on ne sait pas si Kretos peut être dialysé par dialyse péritonéale.

Classe pharmacothérapeutique: produits anti-inflammatoires et anti-rhumatismaux, non stéroïdes, coxibes, Code ATC: M01 AH05

Mécanisme d'action

L'étoricoxib est un inhibiteur oral et sélectif de la cyclooxygénase-2 (COX-2) dans la plage de doses cliniques.

Dans les études pharmacologiques cliniques, Kretos a entraîné une inhibition dose-dépendante de la COX-2 sans inhibition de la COX-1 à des doses allant jusqu'à 150 mg par jour. L'étoricoxib n'a pas inhibé la synthèse gastrique des prostaglandines et n'a eu aucun effet sur la fonction plaquettaire.

La cyclooxygénase est responsable de la production de prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme, qui s'est avérée induite par des stimuli inflammatoires et a été supposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et l'occlusion du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et des fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Il peut également jouer un rôle dans la guérison des ulcères. La COX-2 a été identifiée dans le tissu ulcère de l'estomac humain, mais sa pertinence pour la cicatrisation de l'ulcère n'a pas été établie.

Efficacité et sécurité cliniques

Efficacité

Chez les patients atteints d'arthrose (arthrose), l'étoricoxib 60 mg une fois par jour a apporté des améliorations significatives à la douleur et à l'évaluation des patients de la maladie. Ces effets positifs ont été observés le deuxième jour du traitement et maintenus jusqu'à 52 semaines. Des études avec l'étoricoxib 30 mg une fois par jour ont montré une efficacité supérieure au placebo sur une période de 12 semaines (en utilisant des évaluations similaires à celles des études mentionnées ci-dessus). Dans une étude de dose, l'étoricoxib 60 mg a montré une amélioration significativement plus élevée que 30 mg pour les 3 critères d'évaluation principaux sur 6 semaines de traitement. La dose de 30 mg n'a pas été examinée pour l'arthrose des mains.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), l'étoricoxib 60 mg et 90 mg une fois par jour a apporté des améliorations significatives à la douleur, à l'inflammation et à la mobilité. Dans les études évaluant la dose de 60 mg et 90 mg, ces effets positifs ont été maintenus au cours des périodes de traitement de 12 semaines. Dans une étude évaluant la dose de 60 mg par rapport à la dose de 90 mg, l'étoricoxib 60 mg une fois par jour et 90 mg une fois par jour ont été plus efficaces que le placebo. La dose de 90 mg était supérieure à la dose de 60 mg pour l'évaluation globale de la douleur du patient (échelle analogique visuelle de 0 à 100 mm), avec une amélioration moyenne de -2,71 mm (IC à 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

Chez les patients atteints d'arthrite goutteuse aiguë, l'étoricoxib 120 mg une fois par jour a atténué les douleurs articulaires modérées à extrêmes et l'inflammation au cours d'une période de traitement de huit jours, comparable à l'indométhacine 50 mg trois fois par jour. Un soulagement de la douleur a été observé quatre heures après le début du traitement.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, l'étoricoxib 90 mg une fois par jour a apporté des améliorations significatives à la douleur vertébrale, à l'inflammation, à la raideur et à la fonction. L'utilisation clinique de l'étoricoxib a été observée le deuxième jour du traitement après le début du traitement et s'est maintenue tout au long de la période de traitement de 52 semaines. Dans une deuxième étude, dans laquelle la dose de 60 mg a été évaluée par rapport à la dose de 90 mg, l'étoricoxib 60 mg par jour et 90 mg par jour ont montré une efficacité similaire par rapport au naproxène 1000 mg par jour. En cas de répondeurs insuffisants à 60 mg par jour pendant 6 semaines, l'échelle de dose s'est améliorée à 90 mg par jour le score d'intensité de la douleur vertébrale (Échelle analogique visuelle de 0 à 100 mm) par rapport à la continuation de 60 mg par jour avec une amélioration moyenne de -2,70 mm (95%): -4,88 mm, -0,52 mm).

Dans une étude clinique évaluant les maux de dents postopératoires, l'étoricoxib 90 mg a été administré une fois par jour pendant trois jours maximum. Dans le sous-groupe de patients présentant une douleur modérée au départ, l'étoricoxib 90 mg a montré un effet analgésique similaire à celui de l'ibuprofène 600 mg (16,11 vs. 16,39; P = 0, 722) et supérieur à celui du paracétamol / codéine 600 mg / 60 mg (11,00; P <0,001) et du placebo (6,84; P <0,001) mesuré par le soulagement total de la douleur au cours des 6 premières heures (TOPAR6). La proportion de patients recevant des médicaments de sauvetage dans les 24 premières heures suivant l'administration, fraude 40,8% pour l'étoricoxib 90 mg, 25,5% pour l'ibuprofène 600 mg Q6h et 46,7% pour le paracétamol / codéine 600 mg / 60 mg Q6h par rapport à 76,2% pour. Dans cette étude, le début médian d'action (soulagement de la douleur perceptible) était de 90 mg d'étoricoxib 28 minutes après l'administration.

Sécurité

Programme multinational à long terme pour l'étoricoxib et l'arthrite diclofénac

Le programme MEDAL était un programme de sécurité cardiovasculaire (CV) prospectif avec des données regroupées provenant de trois études randomisées, en double aveugle et contrôlées par comparateur actif, l'étude MEDAL EDGE II et EDGE

L'étude MEDAL était une étude de CV-Outcomes contrôlée par points final chez 17 804 patients OA et 5 700 patients RA traités par l'étoricoxib 60 (OA) ou 90 mg (OA et RA) ou 150 mg de diclofénac par jour pendant une période moyenne de 20,3 mois (maximum 42 mois. Seuls les événements indésirables graves et les arrêts dus à des événements indésirables ont été enregistrés dans cette étude.

Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro-intestinale de l'étoricoxib au diclofénac. L'étude EDGE a inclus 7 111 patients atteints d'arthrose prenant 90 mg d'étoricoxib par jour (1,5 fois la dose recommandée pour l'arthrose) ou 150 mg de diclofénac par jour pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum 16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4 086 patients atteints de PR traités par l'étoricoxib 90 mg par jour ou le diclofénac 150 mg par jour pendant une période moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois, médiane 24 mois).

Dans le programme MEDAL groupé, 34 701 patients ont été traités par OA ou RA, pour une durée moyenne de 17,9 mois (maximum à 42,3 mois, médiane 16,3 mois) avec environ 12 800 patients, le traitement pendant plus de 24 mois. Les patients participant au programme présagent au début de l'étude une variété de facteurs de risque cardiovasculaires et gastro-intestinaux. Les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, de transplantation de pontage coronarien ou d'intervention coronarienne percutanée dans les 6 mois précédant l'inscription ont été exclus. L'utilisation d'agents gastéroprotecteurs et d'aspirine à faible dose a été autorisée dans les études.

Sécurité générale:

Il n'y avait pas de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac dans le taux d'événements thrombotiques cardiovasculaires. Des effets secondaires cardiorénaux ont été observés plus fréquemment avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac, et cet effet était dose-dépendant (voir les résultats spécifiques ci-dessous). Des effets secondaires gastro-intestinaux et hépatiques ont été observés beaucoup plus fréquemment dans le diclofénac que dans l'étoricoxib. L'incidence des expériences indésirables dans EDGE et EDGE II et des expériences indésirables classées comme graves ou ayant conduit à l'arrêt de l'étude MEDAL était plus élevée dans l'étoricoxib que dans le diclofénac.

Résultats de sécurité cardiovasculaire :

Le taux d'effets secondaires graves thrombotiques confirmés (composé d'événements vasculaires cardiaques, cérébrovasculaires et périphériques) était comparable entre l'étoricoxib et le diclofénac, et les données sont résumées dans le tableau suivant. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans les taux d'événements thrombotiques entre l'étoricoxib et le diclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris les catégories de patients dans une zone de risque cardiovasculaire de base. Vu séparément, les risques relatifs des effets secondaires graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés avec l'étoricoxib 60 mg ou 90 mg étaient similaires au diclofénac 150 mg.

La mortalité CV et la mortalité globale étaient similaires entre les groupes de traitement par l'étoricoxib et le diclofénac.

Événements cardiorénaux:

Environ 50% des patients qui ont participé à l'étude MEDAL avaient des antécédents d'hypertension au début de l'étude. Dans l'étude, l'incidence du sevrage due aux effets secondaires associés à l'hypertension artérielle était statistiquement significativement plus élevée pour l'étoricoxib que pour le diclofénac. L'incidence des effets indésirables de l'insuffisance cardiaque (sevrage et événements graves) a été observée dans l'étoricoxib 60 mg par rapport au diclofénac 150 mg avec des taux similaires, mais était plus élevée dans l'étoricoxib 90 mg que dans le diclofénac 150 mg (statistiquement significatif pour 90 mg étoricoxib vs. 150 mg de diclofénac dans la cohorte de l'arthrose MEDAL). L'incidence des effets indésirables confirmés par insuffisance cardiaque (événements graves ayant conduit à une hospitalisation ou à une visite d'urgence) n'était pas significativement plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac 150 mg, et cet effet dépendait de la dose. La fréquence des arrêts de traitement dus aux effets indésirables liés à l'œdème était plus élevée dans l'étoricoxib que dans le diclofénac 150 mg, et cet effet était dose-dépendant (statistiquement significatif pour l'étoricoxib 90 mg, mais pas pour l'étoricoxib 60 mg).

Les résultats cardiorénaux pour EDGE et EDGE II étaient conformes à ceux décrits ci-dessus pour l'étude MEDAL.

Avec l'étoricoxib (60 mg ou 90 mg) Fraude l'incidence absolue de l'arrêt de la traitement dans chaque étude de programme MEDAL dans chaque groupe de traitement jusqu'à 2,6% dans l'hypertension, jusqu'à 1,9% pour l'œdème et jusqu'à 1,1% pour l'insuffisance cardiaque congestive, des taux d'abandon plus élevés ont été observés avec l'étoricoxib 90 mg qu'avec l'étoricoxib 60 mg.

MEDAILLENPROGRAMME Tolérance gastro-intestinale Résultats:

Dans l'étoricoxib, un taux significativement plus faible d'arrêts de traitement en clinique (par ex. une dyspepsie, des douleurs abdominales, des ulcères) ou des événements indésirables ont été observés dans chacune des études à trois composantes du programme MEDAL par rapport au diclofénac. Les taux d'abandon dus à des événements gastro-intestinaux cliniques indésirables pour cent patients-années tout au long de la période d'étude étaient les suivants: 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour le diclofénac dans l'étude MEDAL; 9,12 avec étoricoxib et 12,28 avec diclofénac dans l'étude EDGE; et 3,71 avec étoric.

MEDAILLENPROGRAMME Et résultats:

Dans l'ensemble, les événements gastro-intestinaux supérieurs ont été définis comme des perforations, des ulcères et des saignements. Le sous-ensemble de tous les événements gastro-intestinaux supérieurs qui étaient considérés comme compliqués comprenait des perforations, des obstructions et des saignements compliqués; le sous-ensemble des événements gastro-intestinaux supérieurs, qui étaient considérés comme non compliqués, comprenait des saignements non compliqués et des ulcères non compliqués. Un taux significativement plus faible de l'ensemble des événements gastro-intestinaux supérieurs a été observé avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac. Il n'y avait pas de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac dans le taux d'événements compliqués. Pour le sous-groupe des saignements gastro-intestinaux supérieurs (compliqués et facilement combinés), il n'y avait pas de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac. L'avantage gastro-intestinal supérieur pour l'étoricoxib par rapport au diclofénac n'était pas statistiquement significatif chez les patients qui recevaient également un revenu d'aspirine à faible dose (environ 33% des patients).

Les prix pour cent patients-années confirmés des événements cliniques gastro-intestinaux supérieurs compliqués et non compliqués (perforations, ulcères et saignements (PUB)) étaient de 0,67 (IC à 95% 0,57, 0,77) avec l'étoricoxib et 0,97 (IC à 95% 0,8, 1,10) avec.

Le taux d'événements gastro-intestinaux supérieurs confirmés chez les personnes âgées a été évalué et la plus forte réduction a été observée chez les patients> 75 ans (1,35 [IC 95% 0,94, 1,87] vs. 2,78 [IC 95% 2,14, 3,56] Événements pour cent patients-années pour l'étoricoxib ou.

Les taux d'événements cliniques confirmés avec une IG plus faible (perforation intestinale petite ou grande, obstruction ou saignement (POB)) ne différaient pas significativement entre l'étoricoxib et le diclofénac.

Programme MEDAILLEN:

L'étoricoxib a été associé à un taux d'abandon statistiquement significativement plus faible en raison d'effets secondaires liés au foie que le diclofénac. Dans le programme MEDAL regroupé, 0,3% des patients atteints d'étoricoxib et 2,7% des patients atteints de diclofénac ont arrêté en raison d'effets secondaires liés au foie. Le taux pour cent patients-années était de 0,22 pour l'étoricoxib et de 1,84 pour le diclofénac (la valeur p était <0,001 pour l'étoricoxib vs. diclofénac). Cependant, la plupart des expériences nuisibles au foie dans le programme MEDAL n'étaient pas graves.

Données supplémentaires sur la sécurité cardiovasculaire thrombotique

Dans les études cliniques, à l'exception des études du programme MEDAL, environ 3 100 patients ont été traités par étoricoxib> 60 mg par jour pendant 12 semaines ou plus. Il n'y avait pas de différence perceptible dans le taux d'événements cardiovasculaires thrombotiques sévères confirmés entre les patients recevant de l'étoricoxib> 60 mg, un placebo ou des AINS non naproxènes. Cependant, le taux de ces événements était plus élevé chez les patients recevant de l'étoricoxib que chez les patients recevant 500 mg de naproxène deux fois par jour. La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut être d'une importance clinique chez les patients à risque de thromboembolie. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et donc éventuellement endothéliale) sans affecter le thrombocythromboxane. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

Données supplémentaires sur la sécurité gastro-intestinale

Dans deux études d'endoscopie en double aveugle de 12 semaines, l'incidence cumulée de l'ulcération gastroduodénale était significativement plus faible chez les patients traités par l'étoricoxib 120 mg une fois par jour que chez les patients traités par naproxène 500 mg deux fois par jour ou ibuprofène 800 mg trois fois par jour. L'étoricoxib avait une incidence d'ulcération plus élevée que le placebo.

Étude de la fonction rénale chez les personnes âgées

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a examiné les effets du traitement de 15 jours avec l'étoricoxib (90 mg), le célécoxib (200 mg bid), le naproxène (500 mg bid) et le placebo sur l'excrétion de sodium dans l'urine, tension artérielle et autres paramètres de la fonction rénale chez les sujets âgés de 5 ans. L'étoricoxib, le célécoxib et le naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion de sodium dans l'urine pendant le traitement de 2 semaines. Tous les comparateurs actifs ont montré une augmentation par rapport au placebo en termes de pression artérielle systolique; l'étoricoxib a été associé à une augmentation statistiquement significative au jour 14 par rapport au célécoxib et au naproxène (changement moyen par rapport à la valeur initiale de la pression artérielle systolique: étoricoxib 7,7 mmHg, célécoxib 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).

Classe pharmacothérapeutique: produits anti-inflammatoires et anti-rhumatismaux, non stéroïdes, coxibes, Code ATC: MO1 AH05

Mécanisme d'action

Kretos est un inhibiteur oral et sélectif de la cyclooxygénase-2 (COX-2) dans la plage de doses cliniques.

Dans les études pharmacologiques cliniques, Kretos a entraîné une inhibition dose-dépendante de la COX-2 sans inhibition de la COX-1 à des doses allant jusqu'à 150 mg par jour. Kretos n'a pas inhibé la synthèse gastrique de la prostaglandine et n'a eu aucun effet sur la fonction plaquettaire.

La cyclooxygénase est responsable de la production de prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme, qui s'est avérée induite par des stimuli inflammatoires et a été supposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et l'occlusion du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et des fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Il peut également jouer un rôle dans la guérison des ulcères. La COX-2 a été identifiée dans le tissu ulcère de l'estomac humain, mais sa pertinence pour la cicatrisation de l'ulcère n'a pas été établie.

Efficacité et sécurité cliniques

Efficacité

Chez les patients atteints d'arthrose (arthrose), Kretos 60 mg une fois par jour a apporté des améliorations significatives à la douleur et à l'évaluation des patients de la maladie. Ces effets positifs ont été observés le deuxième jour du traitement et maintenus jusqu'à 52 semaines. Des études avec Kretos 30 mg une fois par jour ont montré une efficacité que le placebo était supérieur sur une période de 12 semaines (en utilisant des évaluations similaires à celles des études mentionnées ci-dessus). Dans une étude dose-dépendante, Kretos 60 mg a montré une amélioration significativement plus élevée que 30 mg pour les 3 critères d'évaluation principaux sur 6 semaines de traitement. La dose de 30 mg n'a pas été examinée pour l'arthrose des mains.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), Kretos 60 mg et 90 mg une fois par jour ont apporté des améliorations significatives à la douleur, à l'inflammation et à la mobilité. Dans les stuidies évaluant la dose de 60 mg et 90 mg, ces effets positifs ont été maintenus au cours des périodes de traitement de 12 semaines. Dans une étude évaluant la dose de 60 mg par rapport à la dose de 90 mg, Kretos était de 60 mg une fois par jour et de 90 mg une fois par jour plus efficace que le placebo. La dose de 90 mg était supérieure à la dose de 60 mg pour l'évaluation globale de la douleur du patient (échelle analogique visuelle de 0 à 100 mm), avec une amélioration moyenne de -2,71 mm (IC à 95%: -4,98 mm, -0,45 mm).

Chez les patients atteints d'arthrite goutteuse aiguë, Kretos a soulagé les douleurs articulaires modérées à extrêmes une fois par jour pendant une période de traitement de huit jours, comparable à l'indométhacine 50 mg trois fois par jour. Un soulagement de la douleur a été observé quatre heures après le début du traitement.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, Kretos 90 mg une fois par jour a apporté des améliorations significatives à la douleur vertébrale, à l'inflammation, à la raideur et à la fonction. L'utilisation clinique de cretos a été observée le deuxième jour de traitement après le début du traitement et maintenue tout au long de la période de traitement de 52 semaines. Dans une deuxième étude, dans laquelle la dose de 60 mg a été évaluée par rapport à la dose de 90 mg, Kretos 60 mg par jour et 90 mg par jour ont montré une efficacité similaire par rapport au naproxène 1000 mg par jour. En cas de répondeurs insuffisants à 60 mg par jour pendant 6 semaines, l'échelle de dose s'est améliorée à 90 mg par jour le score d'intensité de la douleur vertébrale (Échelle analogique visuelle de 0 à 100 mm) par rapport à la continuation de 60 mg par jour avec une amélioration moyenne de -2,70 mm (95%): -4,88 mm, -0,52 mm).

Dans une étude clinique évaluant les maux de dents postopératoires, Kretos 90 mg a été administré une fois par jour pendant trois jours maximum. Dans le sous-groupe de patients présentant une douleur modérée au départ, Kretos 90 mg a montré un effet analgésique similaire à celui de l'ibuprofène 600 mg (16,11 vs. 16,39Í3⁄4 P = 0, 722) et supérieur à celui du paracétamol / codéine 600 mg / 60 mg (11.00Í3⁄4 P <0,001) et placebo (6,84Í3⁄4 P <0,001) mesuré par le soulagement total de la douleur au cours des 6 premières heures (TOPAR. La proportion de patients recevant des médicaments de secours dans les 24 premières heures suivant l'administration, fraude 40,8% pour les cretos 90 mg, 25,5% pour l'ibuprofène 600 mg Q6h et 46,7% pour le paracétamol / codéine 600 mg / 60 mg Q6h contre 76,2% pour le placebo. Dans cette étude, le début médian d'action (soulagement de la douleur perceptible) de 90 mg de cretos était de 28 minutes après l'administration.

Sécurité

Programme multinational à long terme Kretos et Diclofenac (MEDAL)

Le programme MEDAL était un programme de sécurité cardiovasculaire (CV) prospectif avec des données regroupées provenant de trois études randomisées, en double aveugle et contrôlées par comparateur actif, l'étude MEDAL EDGE II et EDGE

L'étude MEDAL était une étude de CV-Outcomes contrôlée par points final chez 17 804 patients OA et 5 700 patients RA traités par Kretos 60 (OA) ou 90 mg (OA et RA) ou 150 mg de diclofénac par jour pendant une période moyenne de 20,3 mois (maximum 42,3 mois. Seuls les événements indésirables graves et les arrêts dus à des événements indésirables ont été enregistrés dans cette étude.

Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro-intestinale des cretos avec le diclofénac. L'étude EDGE a inclus 7 111 patients atteints d'arthrose prenant Kretos 90 mg par jour (1,5 fois la dose recommandée pour l'arthrose) ou 150 mg de diclofénac par jour pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum 16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4 086 patients atteints de PR traités par Kretos 90 mg par jour ou 150 mg de diclofénac par jour pendant une période moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois, médiane 24 mois).

Dans le programme MEDAL groupé, 34 701 patients ont été traités par OA ou RA, pour une durée moyenne de 17,9 mois (maximum à 42,3 mois, médiane 16,3 mois) avec environ 12 800 patients, le traitement pendant plus de 24 mois. Les patients participant au programme présagent au début de l'étude une variété de facteurs de risque cardiovasculaires et gastro-intestinaux. Les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, de transplantation de pontage coronarien ou d'intervention coronarienne percutanée dans les 6 mois précédant l'inscription ont été exclus. L'utilisation d'agents gastéroprotecteurs et d'aspirine à faible dose a été autorisée dans les études.

Sécurité générale:

Il n'y avait pas de différence significative entre les cretos et le diclofénac dans le taux d'événements thrombotiques cardiovasculaires. Des effets secondaires cardiorénaux ont été observés plus fréquemment dans les cretos que dans le diclofénac, et cet effet était dose-dépendant (voir les résultats spécifiques ci-dessous). Des effets secondaires gastro-intestinaux et hépatiques ont été observés beaucoup plus fréquemment dans le diclofénac que dans les cretos. L'incidence des expériences indésirables dans EDGE et EDGE II et des expériences indésirables classées comme graves ou ayant conduit à l'arrêt de l'étude MEDAL était plus élevée à Kretos qu'au diclofénac.

Résultats de sécurité cardiovasculaire :

Le taux d'effets secondaires graves thrombotiques confirmés (composé d'événements vasculaires cardiaques, cérébrovasculaires et périphériques) était comparable entre les cretos et le diclofénac, et les données sont résumées dans le tableau suivant. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans les taux d'événements thrombotiques entre Kretos et le diclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris les catégories de patients dans un certain nombre de risques de base cardiovasculaire. Vu séparément, les risques relatifs des effets secondaires graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés avec Kretos 60 mg ou 90 mg étaient similaires au diclofénac 150 mg.

La mortalité CV et la mortalité globale étaient similaires entre les kretos et les groupes de traitement par le diclofénac.

Événements cardiorénaux:

Environ 50% des patients qui ont participé à l'étude MEDAL avaient des antécédents d'hypertension au début de l'étude. Dans l'étude, l'incidence du sevrage due aux effets secondaires associés à l'hypertension artérielle était statistiquement significativement plus élevée pour les cretos que pour le diclofénac. L'incidence des effets indésirables de l'insuffisance cardiaque congestive (sevrage et événements graves) était 60 mg plus élevée chez Kretos que chez le diclofénac 150 mg avec des taux similaires, mais était 90 mg plus élevée chez Kretos par rapport au diclofénac (statistiquement significatif pour 90 mg Kretos vs. 150 mg de diclofénac dans la cohorte de l'arthrose MEDAL). L'incidence des événements indésirables confirmés dans l'insuffisance cardiaque (événements graves ayant entraîné une hospitalisation ou une visite d'urgence) n'était pas significativement plus élevée à Kretos qu'au diclofénac 150 mg, et cet effet dépendait de la dose. La fréquence des arrêts dus aux effets secondaires liés à l'œdème était plus élevée à Kretos qu'à 150 mg de diclofénac, et cet effet était dose-dépendant (statistiquement significatif pour Kretos 90 mg, mais pas pour Kretos 60 mg).

Les résultats cardiorénaux pour EDGE et EDGE II étaient conformes à ceux décrits ci-dessus pour l'étude MEDAL.

Dans les études individuelles du programme MEDAL, l'incidence absolue de la résiliation était avec Kretos (60 mg ou 90 mg) dans chaque groupe de traitement jusqu'à 2,6% pour l'hypertension, jusqu'à 1,9% pour l'œdème et jusqu'à 1,1% pour l'insuffisance cardiaque congestive, avec des taux d'abandon plus élevés de 90 mg observés à Kretos que 60 mg à Kretos.

MEDAILLENPROGRAMME Tolérance gastro-intestinale Résultats:

Par rapport au diclofénac, un taux significativement plus faible d'arrêts de traitement en clinique (par ex. une dyspepsie, des douleurs abdominales, un ulcère) ou des événements indésirables ont été observés dans chacune des trois études composantes du programme MEDAL. Les taux d'abandon dus à des événements gastro-intestinaux cliniques indésirables pour cent patients-années sur toute la période d'étude étaient les suivants: 3,23 pour Kretos et 4,96 pour le diclofénac dans MEDAL-StudyÍ3⁄4 9,12 avec Kretos et 12,28 avec le diclofénac dans EDGE-studyÍ3⁄4 et 3.7.

MEDAILLENPROGRAMME Et résultats:

Dans l'ensemble, les événements gastro-intestinaux supérieurs ont été définis comme des perforations, des ulcères et des saignements. Le sous-ensemble des événements gastro-intestinaux supérieurs compliqués dans l'ensemble comprenait des perforations, des obstructions et des saignements compliqués. Le sous-ensemble des événements gastro-intestinaux supérieurs considérés comme non compliqués comprenait des saignements non compliqués et des ulcères non compliqués. Un taux significativement plus faible de l'ensemble des événements gastro-intestinaux supérieurs a été observé avec Kretos par rapport au diclofénac. Il n'y avait pas de différence significative entre les cretos et le diclofénac dans le taux d'événements compliqués. Il n'y avait pas de différence significative entre Kretos et le diclofénac pour le sous-groupe des événements hémorragiques supérieurs de l'IG (compliqués et facilement combinés). Le bénéfice gastro-intestinal supérieur de Kretos par rapport au diclofénac n'était pas statistiquement significatif chez les patients ayant reçu de faibles doses d'aspirine (environ 33% des patients).

Les taux pour cent patients-années d'événements cliniques confirmés compliqués et non compliqués de l'IG supérieur (perforations, ulcères et saignements (PUB)) étaient de 0,67 (IC à 95% 0,57, 0,77) avec des cretos et 0,97 (IC à 95% 0,85, 1,10) avec d.

Le taux d'événements gastro-intestinaux supérieurs confirmés chez les personnes âgées a été évalué et la plus forte réduction a été observée chez les patients> 75 ans (1,35 [IC 95% 0,94, 1,87] vs. 2,78 [IC 95% 2,14, 3,56] Événements pour cent patients-années pour les cretos ou.

Les taux d'événements cliniques confirmés avec une IG plus faible (perforation intestinale petite ou grande, obstruction ou saignement (POB)) ne différaient pas significativement entre les cretos et le diclofénac.

Résultats du programme de sécurité hépatique MEDAL: Kretos a été associé à un taux d'abandon statistiquement significativement plus faible en raison d'effets secondaires liés au foie que le diclofénac. Dans le programme MEDAL regroupé, 0,3% des patients atteints de Kretos et 2,7% des patients atteints de diclofénac ont arrêté en raison d'effets secondaires liés au foie. Le taux pour cent patients-années était de 0,22 pour les cretos et de 1,84 pour le diclofénac (la valeur p était <0,001 pour les cretos vs. diclofénac). Cependant, la plupart des expériences nuisibles au foie dans le programme MEDAL n'étaient pas graves.

Données supplémentaires sur la sécurité cardiovasculaire thrombotique

Dans les études cliniques autres que les études du programme MEDAL, environ 3 100 patients ont été traités par Kretos> 60 mg par jour pendant 12 semaines ou plus. Il n'y avait pas de différence perceptible dans le taux d'événements cardiovasculaires thrombotiques sévères confirmés entre les patients ayant reçu Kretos> 60 mg, un placebo ou des AINS non naproxènes. Cependant, le taux de ces événements était plus élevé chez les patients recevant Kretos que chez les patients recevant Naproxen 500 mg deux fois par jour. La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut être d'une importance clinique chez les patients à risque de thromboembolie. Les inhibiteurs sélectifs de la COX2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et donc éventuellement endothéliale) sans affecter le thrombocythromboxane. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

Données supplémentaires sur la sécurité gastro-intestinale

Dans deux études d'endoscopie en double aveugle de 12 semaines, l'incidence cumulée de l'ulcération gastroduodénale était significativement plus faible chez les patients traités par Kretos 120 mg une fois par jour que chez les patients traités par naproxène 500 mg deux fois par jour ou par ibuprofène 800 mg trois fois par jour . Kretos avait une incidence d'ulcération plus élevée que le placebo.

Étude de la fonction rénale chez les personnes âgées

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a examiné les effets du traitement de 15 jours avec des cretos (90 mg), du célécoxib (200 mg bid), du naproxène (500 mg bid) et du placebo sur l'excrétion de sodium dans l'urine, tension artérielle et autres paramètres de la fonction rénale chez les sujets âgés de 60 à. Le kretos, le célécoxib et le naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion de sodium dans l'urine pendant le traitement de 2 semaines. Cependant, tous les comparateurs actifs ont montré une augmentation par rapport au placebo en termes de pression artérielle systolique. Les cretos ont été associés à une augmentation statistiquement significative au jour 14 par rapport au célécoxib et au naproxène (changement moyen par rapport à la valeur initiale de la pression artérielle systolique: Kretos 7,7 mmHg, célécoxib 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).

Absorption

L'étoricoxib oral est bien absorbé. La biodisponibilité absolue est d'environ 100%. Après 120 mg une fois par jour à l'état d'équilibre, la concentration plasmatique maximale (moyenne géométrique C_Max = 3,6 µg / ml) environ 1 heure (T_Max) observé après administration à des adultes sobres. L'aire géométrique moyenne sous la courbe (AUC_0-24h) Fraude 37,8 µg-hr / ml. La pharmacocinétique de l'étoricoxib est linéaire sur la plage de doses cliniques.

La posologie avec de la nourriture (un repas riche en graisses) n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption de l'étoricoxib après l'administration d'une dose de 120 mg. Le taux d'absorption a été affecté, entraînant une diminution de 36% de C_Max et une augmentation de T_Max mené par 2 heures. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Dans les études cliniques, l'étoricoxib a été administré indépendamment de l'apport alimentaire.

Distribution

Environ 92% de l'étoricoxib est lié aux protéines plasmatiques humaines sur la plage de concentration de 0,05 à 5 µg / ml. Volume de distribution en régime permanent (V_dss) Fraude humaine d'environ 1,20 l.

L'étoricoxib traverse le placenta chez le rat et le lapin et la barrière hémato-encéphalique chez le rat.

Biotransformation

L'étoricoxib est largement métabolisé avec <1% d'une dose obtenue dans l'urine sous forme de médicament mère. La principale voie de métabolisme pour former le dérivé hydroxyméthylique de 6 'est catalysée par les enzymes CYP. Le CYP3A4 semble être le métabolisme de l'étoricoxib in vivocontribuer. in vitro Des études montrent que le CYP2D6, le CYP2C9, le CYP1A2 et le CYP2C19 peuvent également catalyser la principale voie métabolique, mais vos rôles quantitatifs in vivo n'ont pas été examinés.

Cinq métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le métabolite principal est le dérivé d'acide carboxylique de 6 'de l'étoricoxib, qui est formé par une oxydation supplémentaire du dérivé de 6'-hydroxyméthyle. Ces principaux métabolites ne présentent aucune activité mesurable ou ne sont que faiblement actifs en tant qu'inhibiteurs de la COX-2. Aucun de ces métabolites n'inhibe la COX-1.

Élimination

Après administration d'une dose unique d'étoricoxib intraveineux radiomarqué de 25 mg à des volontaires sains, 70% de la radioactivité dans l'urine et 20% dans les selles, principalement sous forme de métabolites, ont été restaurés. Moins de 2% ont été récupérés sous forme inchangée.

L'étoricoxib est éliminé presque exclusivement par le métabolisme, suivi de l'excrétion rénale. Les concentrations à l'état d'équilibre de l'étoricoxib sont atteintes dans les sept jours suivant l'administration quotidienne unique de 120 mg avec un taux d'accumulation d'environ 2, ce qui correspond à une demi-vie d'environ 22 heures. La clairance plasmatique après une dose intraveineuse de 25 mg est estimée à environ 50 ml / min.

Caractéristiques chez les patients

Patients âgés : la pharmacocinétique chez les personnes âgées (65 ans et plus) est similaire à celle des garçons.

Sexe la pharmacocinétique de l'étoricoxib est similaire entre les hommes et les femmes.

dysfonctionnement du foie : Les patients présentant une légère dysfonction hépatique (score de Child-Pugh 5-6) qui ont reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour avaient une ASC moyenne d'environ 16% plus élevée que les volontaires sains qui ont reçu le même régime. Patients présentant une dysfonction hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) ayant reçu 60 mg d'étoricoxib tous les deux jours avait une ASC moyenne similaire à celle de volontaires sains ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour; l'étoricoxib 30 mg une fois par jour n'a pas été étudié dans cette population. Il n'y a pas de données cliniques ou pharmacocinétiques chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (score de Child-Pugh> 10).

Insuffisance rénale : la pharmacocinétique d'une dose unique d'étoricoxib 120 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère et les patients atteints d'insuffisance rénale terminale avec hémodialyse ne différaient pas significativement de ceux des volontaires sains. L'hémodialyse a contribué de manière négligeable à l'élimination (clairance de la dialyse env. 50 ml / min).

Patients pédiatriques : La pharmacocinétique de l'étoricoxib chez les patients pédiatriques (<12 ans) n'a pas été étudiée.

Dans une étude pharmacocinétique (n = 16) chez les adolescents (à l'âge de 12 à 17 ans) pharmacocinétique chez les adolescents pesant de 40 à 60 kg ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour et les adolescents> 60 kg, a reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour, étaient similaires à la pharmacocinétique chez l'adulte, a reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour. L'innocuité et l'efficacité de l'étoricoxib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Absorption

Les cretos oraux sont bien absorbés. La biodisponibilité absolue est d'environ 100%. Après 120 mg d'administration quotidienne à l'état d'équilibre, la concentration plasmatique maximale (Cmax moyenne géométrique = 3,6 Î1⁄4g / ml) a été observée pendant environ 1 heure (Tmax) après l'administration à des adultes sobres. L'aire géométrique moyenne sous la courbe (AUC0-24hr) était de 37,8 Î1⁄4g-hr / ml. La pharmacocinétique des cretos est linéaire sur la plage de doses cliniques.

La posologie avec de la nourriture (un repas riche en graisses) n'a eu aucun effet sur l'étendue de l'absorption de Kretos après l'administration d'une dose de 120 mg. Le taux d'absorption a été affecté, ce qui a entraîné une diminution de 36% de la Cmax et une augmentation du Tmax de 2 heures. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Dans les essais cliniques, Kretos a été administré indépendamment de l'apport alimentaire.

Distribution

Environ 92% des cretos sont liés aux protéines plasmatiques humaines et se situent dans la plage de concentration de 0,05 à 5 Î1⁄4g / ml. Le volume de distribution en cas de fraude à l'état d'équilibre (VDSS) chez l'homme d'environ 1,20 l.

Kretos traverse le placenta chez le rat et le lapin et la barrière hémato-encéphalique chez le rat.

Biotransformation

Kretos est largement métabolisé avec <1% d'une dose récupérée dans l'urine sous forme de médicament vétérinaire. La principale voie de métabolisme pour former le dérivé hydroxyméthylique de 6 'est catalysée par les enzymes CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme des cretos in vivo. Des études in vitro montrent que le CYP2D6, le CYP2C9, le CYP1A2 et le CYP2C19 peuvent également catalyser la principale voie métabolique, mais leurs rôles quantitatifs in vivo n'ont pas été étudiés. Cinq métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le métabolite principal est le dérivé d'acide carboxylique de 6 'des cretos, qui est formé par une oxydation supplémentaire du dérivé 6'-hydroxyméthyle. Ces principaux métabolites ne présentent aucune activité mesurable ou ne sont que faiblement actifs en tant qu'inhibiteurs de la COX-2. Aucun de ces métabolites n'inhibe la COX-1.

Élimination

Après administration d'une dose unique de 25 mg de kretos intraveineux radiomarqués. Chez des volontaires sains, 70% de la radioactivité dans l'urine et 20% dans les selles, principalement sous forme de métabolites, ont été restaurés. Moins de 2% ont été récupérés sous forme inchangée.

Les kretos sont presque exclusivement éliminés par le métabolisme, suivis de l'excrétion rénale. Les concentrations à l'état d'équilibre des cretos sont atteintes dans les sept jours suivant une seule administration quotidienne de 120 mg avec un taux d'accumulation d'environ 2, ce qui correspond à une demi-vie d'environ 22 heures. La clairance plasmatique après une dose intraveineuse de 25 mg est estimée à environ 50 ml / min.

Propriétés chez les patients

Personnes âgées: la pharmacocinétique chez les personnes âgées (65 ans et plus) est similaire à celle des garçons.

Sexe: la pharmacocinétique des cretos est similaire entre hommes et femmes.

Insuffisance hépatique: les patients présentant une légère dysfonction hépatique (score de Child-Pugh 5-6) qui ont reçu Kretos 60 mg une fois par jour avaient une ASC moyenne d'environ 16% plus élevée que les volontaires sains qui ont reçu le même régime. Les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) qui ont administré Kretos 60 mg tous les deux jours avaient une ASC moyenne similaire à celle de volontaires sains auxquels Kretos 60 mg une fois par jour í3⁄4 Kretos 30 mg une fois par jour n'étaient pas dans cette population examiné. Il n'y a pas de données cliniques ou pharmacocinétiques chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (score de Child-Pugh> 10).

Insuffisance rénale: la pharmacocinétique d'une dose unique de Kretos 120 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère et les patients atteints d'insuffisance rénale terminale avec hémodialyse ne différaient pas significativement de ceux des volontaires sains. L'hémodialyse a contribué de manière négligeable à l'élimination (clairance de la dialyse env. 50 ml / min).

Patients pédiatriques: La pharmacocinétique de Kretos chez les patients pédiatriques (<12 ans) n'a pas été étudiée.

Dans une étude pharmacocinétique (n = 16) chez les adolescents (à l'âge de 12 à 17 ans) la pharmacocinétique chez les adolescents pesant de 40 à 60 kg a donné à Kretos 60 mg une fois par jour et aux adolescents> 60 kg, les cretos ont reçu 90 mg une fois par jour, étaient similaires à la pharmacocinétique chez l'adulte, les cretos ont reçu 90 mg une fois par jour. L'innocuité et l'efficacité des cretos chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Des études précliniques ont montré que l'étoricoxib n'est pas génotoxique. L'étoricoxib n'était pas cancérogène chez la souris. Les rats ont développé des adénomes des cellules folliculaires hépatocellulaires et thyroïdiennes à> 2 fois la dose quotidienne humaine [90 mg] sur la base d'une exposition systémique à des doses quotidiennes pendant environ deux ans. Les adénomes cellulaires hépatocellulaires et thyroïdiens observés chez le rat sont considérés comme le résultat d'un mécanisme spécifique au rat lié à l'induction des enzymes hépatiques du CYP. Il n'a pas été démontré que l'étoricoxib provoque une induction enzymatique hépatique du CYP3A chez l'homme.

Chez le rat, la toxicité gastro-intestinale de l'étoricoxib a augmenté avec la dose et le temps d'exposition. Dans l'étude de toxicité de 14 semaines, l'étoricoxib a provoqué des ulcères gastro-intestinaux à des expositions supérieures à celles de l'homme à la dose thérapeutique. Dans l'étude de toxicité de 53 et 106 semaines, des ulcères gastro-intestinaux ont également été observés à des expositions comparables à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Des anomalies rénales et gastro-intestinales ont été observées chez les chiens à des expositions élevées.

L'étoricoxib n'a pas été tératogène dans les études de toxicité pour la reproduction réalisées chez le rat à 15 mg / kg / jour (environ 1,5 fois la dose humaine quotidienne [90 mg] sur la base d'une exposition systémique). Chez le lapin, des augmentations des malformations cardiovasculaires liées au traitement à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose humaine quotidienne (90 mg) ont été observées. Cependant, aucune malformation fœtale externe ou squelettique liée au traitement n'a été observée. Chez le rat et le lapin, il y a eu une augmentation dose-dépendante de la perte post-implantation à des expositions supérieures ou égales à 1,5 fois l'exposition humaine.

L'étoricoxib est excrété dans le plasma dans le lait des rates allaitantes à environ deux concentrations. Il y a eu une diminution du poids corporel des chiots après exposition des chiots au lait des mères administrées à l'étoricoxib pendant l'allaitement.

Des études précliniques ont montré que les cretos ne sont pas génotoxiques. Kretos n'était pas cancérogène chez la souris. Les rats ont développé des adénomes des cellules folliculaires hépatocellulaires et thyroïdiennes à> 2 fois la dose quotidienne humaine [90 mg] en fonction de l'exposition systémique lorsqu'ils sont traités quotidiennement pendant environ deux ans. Les adénomes cellulaires hépatocellulaires et thyroïdiens observés chez le rat sont considérés comme le résultat d'un mécanisme spécifique au rat lié à l'induction des enzymes hépatiques du CYP. Il n'a pas été démontré que les kretos provoquent une induction enzymatique hépatique du CYP3A chez l'homme.

Chez le rat, la toxicité gastro-intestinale des cretos a augmenté avec la dose et le temps d'exposition. Dans l'étude de toxicité de 14 semaines, les ulcères gastro-intestinaux de Kreto ont provoqué des expositions supérieures à celles de l'homme à la dose thérapeutique. Dans l'étude de toxicité de 53 et 106 semaines, des ulcères gastro-intestinaux ont également été observés à des expositions comparables à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Des anomalies rénales et gastro-intestinales ont été observées chez les chiens à des expositions élevées.

Kretos n'a pas été tératogène dans les études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat à 15 mg / kg / jour (environ 1,5 fois la dose humaine quotidienne [90 mg] sur la base d'une exposition systémique). Chez le lapin, des augmentations des malformations cardiovasculaires liées au traitement à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose humaine quotidienne (90 mg) ont été observées. Cependant, aucune malformation fœtale externe ou squelettique liée au traitement n'a été observée. Chez le rat et le lapin, il y a eu une augmentation dose-dépendante de la perte post-implantation à des expositions supérieures ou égales à 1,5 fois l'exposition humaine.

Kretos est excrété dans le lait des rates allaitantes à environ deux concentrations dans le plasma. Il y a eu une diminution du poids corporel des chiots après que les chiots ont été exposés au lait des mères administrées aux cretos pendant l'allaitement.

Sans objet.

Sans objet.

Pas d'exigences particulières.

les drogues ou déchets non utilisés doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Pas d'exigences particulières.