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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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Karbalex est indiqué pour
- épilepsie (saisies tonico-cloniques et partielles généralisées)
Remarque: Karbalex n'est généralement pas efficace dans les absences (petit mal) et les crises myocloniques. De plus, des preuves anecdotiques suggèrent qu'une exacerbation des crises peut survenir chez les patients présentant des absences atypiques.
- la douleur paroxystique de la névralgie trijumeau
- la prophylaxie de la psychose maniaco-dépressive chez les patients ne répondant pas à la thérapie au lithium.
Épilepsie - crises tonico-cloniques et partielles généralisées.
| Remarque: | Karbalex n'est généralement pas efficace dans les absences (petit mal) et les crises myocloniques. De plus, des preuves anecdotiques suggèrent qu'une exacerbation des crises peut survenir chez les patients présentant des absences atypiques. |
La douleur paroxystique de la névralgie trijumeau.
Pour la prophylaxie de la psychose maniaco-dépressive chez les patients ne répondant pas à la thérapie au lithium.
Posologie
Puisqu'une dose donnée de suspension buvable de Karbalex produira des niveaux de pic plus élevés que la même dose sous forme de comprimés, il est conseillé de commencer par de faibles doses de liquide et de les augmenter lentement afin d'éviter des effets indésirables sur le système nerveux central tels que des étourdissements et de la léthargie.
Lors du passage d'un patient des comprimés au liquide, la même dose globale peut être utilisée, mais à des doses plus faibles et plus fréquentes.
Épilepsie
La dose de Karbalex doit être ajustée aux besoins de chaque patient pour obtenir un contrôle adéquat des crises. La détermination des taux plasmatiques peut aider à établir la posologie optimale. Dans le traitement de l'épilepsie, la dose de Karbalex nécessite généralement des concentrations plasmatiques totales de Karbalex d'environ 4 à 12 microgrammes / ml (17 à 50 micromoles / litre) (voir avertissements et précautions).
Adultes
Il est conseillé qu'avec toutes les formulations de Karbalex, un schéma posologique augmentant progressivement est utilisé et cela devrait être ajusté en fonction des besoins de chaque patient.
Karbalex doit être pris en plusieurs doses divisées, bien qu'au départ 100 à 200 mg une à deux fois par jour soient recommandés. Cela peut être suivi d'une lente augmentation jusqu'à ce que la meilleure réponse soit obtenue, souvent 800 à 1200 mg par jour. Dans certains cas, 1600 mg, voire 2000 mg par jour peuvent être nécessaires.
Personnes âgées
En raison du potentiel d'interactions médicamenteuses, la posologie de Karbalex doit être sélectionnée avec prudence chez les patients âgés.
Population pédiatrique
Il est conseillé qu'avec toutes les formulations de Karbalex, un schéma posologique augmentant progressivement est utilisé et cela devrait être ajusté en fonction des besoins de chaque patient.
Posologie habituelle 10-20 mg / kg de poids corporel par jour en plusieurs doses divisées.
| Âge jusqu'à 1 an : 1-5 ans: 5-10 ans: 10-15 ans: 15 ans: | 100 à 200 mg par jour (5 à 10 ml de liquide par jour) 200 à 400 mg par jour (10 à 20 ml de liquide par jour) 400 à 600 mg par jour (20 à 30 ml de liquide par jour à prendre en doses fractionnées) 600 à 1000 mg par jour (30 à 50 ml de liquide par jour à prendre en plusieurs doses divisées) 800 à 1200 mg par jour (même dose que la dose adulte). |
Dose maximale recommandée
| Jusqu'à 6 ans : 6-15 ans: > 15 ans: | 35 mg / kg / jour 1000 mg / jour 1200 mg / jour. |
Dans la mesure du possible, les agents anti-épileptiques doivent être prescrits comme seul agent anti-épileptique du médicament, mais s'ils sont utilisés en polythérapie, le même schéma posologique incrémentiel est conseillé.
Lorsque Karbalex est ajouté à un traitement antiépileptique existant, cela doit être fait progressivement tout en maintenant ou, si nécessaire, en adaptant le dosage des autres antiépileptiques (voir 4.5 Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction).
Névralgie trigéminale
Augmentez lentement la posologie initiale de 200 à 400 mg par jour jusqu'à ce que l'absence de douleur soit atteinte (normalement à 200 mg 3 à 4 fois par jour). Chez la majorité des patients, une posologie de 200 mg 3 ou 4 fois par jour est suffisante pour maintenir un état sans douleur. Dans certains cas, des doses de 1600 mg de Karbalex par jour peuvent être nécessaires. Cependant, une fois la douleur en rémission, la posologie doit être progressivement réduite au niveau d'entretien le plus bas possible. La dose maximale recommandée est de 1200 mg / jour. Lorsque le soulagement de la douleur a été obtenu, des tentatives doivent être faites pour interrompre progressivement le traitement jusqu'à ce qu'une autre attaque se produise.
Personnes âgées
Posologie dans la névralgie trijumeau
En raison des interactions médicamenteuses et de la pharmacocinétique différente des médicaments antiépileptiques, la posologie de Karbalex doit être sélectionnée avec prudence chez les patients âgés.
Chez les patients âgés, une dose initiale de 100 mg deux fois par jour est recommandée. La posologie initiale de 100 mg deux fois par jour doit être lentement augmentée quotidiennement jusqu'à ce que l'absence de douleur soit atteinte (normalement à 200 mg 3 à 4 fois par jour). La posologie doit ensuite être progressivement réduite au niveau d'entretien le plus bas possible. La dose maximale recommandée est de 1200 mg / jour. Lorsque le soulagement de la douleur a été obtenu, des tentatives doivent être faites pour interrompre progressivement le traitement jusqu'à ce qu'une autre attaque se produise.
Pour la prophylaxie de la psychose dépressive maniaque chez les patients ne répondant pas à la thérapie au lithium
Dose initiale de 400 mg par jour, en doses divisées, augmentant progressivement jusqu'à ce que les symptômes soient contrôlés ou qu'un total de 1600 mg administrés en doses divisées soit atteint. La plage posologique habituelle est de 400 à 600 mg par jour, administrée en doses fractionnées.
Populations particulières
Insuffisance rénale / Insuffisance hépatique
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique de Karbalex chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
Mode d'administration
La suspension buvable de Karbalex est administrée par voie orale, généralement en deux ou trois doses divisées. La suspension buvable de Karbalex (la suspension buvable doit être agitée avant utilisation) peut être prise pendant, après ou entre les repas.
Karbalex Liquid est administré par voie orale, généralement en deux ou trois doses divisées.
Karbalex Liquid (le liquide doit être secoué avant utilisation) peut être pris pendant, après ou entre les repas.
Puisqu'une dose donnée de Karbalex Liquid produira des niveaux de pic plus élevés que la même dose sous forme de comprimés, il est conseillé de commencer par de faibles doses de liquide et de les augmenter lentement afin d'éviter des effets indésirables sur le système nerveux central tels que des étourdissements et de la léthargie.
Lors du passage d'un patient des comprimés au liquide, la même dose globale peut être utilisée, mais à des doses plus faibles et plus fréquentes.
Épilepsie:
La dose de carbamazépine doit être ajustée aux besoins de chaque patient pour obtenir un contrôle adéquat des crises. La détermination des taux plasmatiques peut aider à établir la posologie optimale. Dans le traitement de l'épilepsie, la dose de carbamazépine nécessite généralement des concentrations plasmatiques totales de carbamazépine d'environ 4 à 12 microgrammes / ml (17 à 50 micromoles / litre) (voir avertissements et précautions).
Adultes: Il est conseillé qu'avec toutes les formulations de Karbalex, un schéma posologique augmentant progressivement est utilisé et cela devrait être ajusté en fonction des besoins de chaque patient.
Karbalex doit être pris en plusieurs doses divisées, bien qu'au départ 100 à 200 mg une à deux fois par jour soient recommandés. Cela peut être suivi d'une lente augmentation jusqu'à ce que la meilleure réponse soit obtenue, souvent 800 à 1200 mg par jour. Dans certains cas, 1600 mg, voire 2000 mg par jour peuvent être nécessaires.
Personnes âgées: En raison du potentiel d'interactions médicamenteuses, la posologie de Karbalex doit être sélectionnée avec prudence chez les patients âgés.
Enfants et adolescents: Il est conseillé qu'avec toutes les formulations de Karbalex, un schéma posologique augmentant progressivement est utilisé et cela devrait être ajusté en fonction des besoins de chaque patient.
Dosage habituel 10-20 mg / kg de poids corporel par jour en plusieurs doses divisées.
| Âge jusqu'à 1 an : | 100 à 200 mg par jour (5 à 10 ml de liquide par jour). |
| 1-5 ans: | 200 à 400 mg par jour (10 à 20 ml de liquide par jour). |
| 5-10 ans: | 400 à 600 mg par jour (20 à 30 ml de liquide par jour à prendre en doses fractionnées). |
| 10-15 ans: | 600 à 1000 mg par jour (30 à 50 ml de liquide par jour à prendre en plusieurs doses divisées). |
| > 15 ans: | 800 à 1200 mg par jour (même dose que la dose adulte). |
Dose maximale recommandée
Jusqu'à 6 ans: 35 mg / kg / jour
6-15 ans: 1000 mg / jour
> 15 ans: 1200 mg / jour.
Dans la mesure du possible, les agents anti-épileptiques doivent être prescrits comme seul agent anti-épileptique du médicament, mais s'ils sont utilisés en polythérapie, le même schéma posologique incrémentiel est conseillé.
Lorsque Karbalex est ajouté à un traitement antiépileptique existant, cela doit être fait progressivement tout en maintenant ou, si nécessaire, en adaptant le dosage des autres antiépileptiques (voir 4.5 Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction).
Névralgie trigéminale:
Augmentez lentement la posologie initiale de 200 à 400 mg par jour jusqu'à ce que l'absence de douleur soit atteinte (normalement à 200 mg 3 à 4 fois par jour). Chez la majorité des patients, une posologie de 200 mg 3 ou 4 fois par jour est suffisante pour maintenir un état sans douleur. Dans certains cas, des doses de 1600 mg de Karbalex par jour peuvent être nécessaires. Cependant, une fois la douleur en rémission, la posologie doit être progressivement réduite au niveau d'entretien le plus bas possible. La dose maximale recommandée est de 1200 mg / jour. Lorsque le soulagement de la douleur a été obtenu, des tentatives doivent être faites pour interrompre progressivement le traitement jusqu'à ce qu'une autre attaque se produise.
Personnes âgées:
Posologie dans la névralgie trijumeau
En raison des interactions médicamenteuses et de la pharmacocinétique différente des médicaments antiépileptiques, la posologie de Karbalex doit être sélectionnée avec prudence chez les patients âgés.
Chez les patients âgés, une dose initiale de 100 mg deux fois par jour est recommandée. La posologie initiale de 100 mg deux fois par jour doit être lentement augmentée quotidiennement jusqu'à ce que l'absence de douleur soit atteinte (normalement à 200 mg 3 à 4 fois par jour). La posologie doit ensuite être progressivement réduite au niveau d'entretien le plus bas possible. La dose maximale recommandée est de 1200 mg / jour. Lorsque le soulagement de la douleur a été obtenu, des tentatives doivent être faites pour interrompre progressivement le traitement jusqu'à ce qu'une autre attaque se produise.
Pour la prophylaxie de la psychose dépressive maniaque chez les patients ne répondant pas à la thérapie au lithium:
Dose initiale de 400 mg par jour, en doses divisées, augmentant progressivement jusqu'à ce que les symptômes soient contrôlés ou qu'un total de 1600 mg administré en doses divisées soit atteint. La plage posologique habituelle est de 400 à 600 mg par jour, administrée en doses divisées.
Populations particulières
Insuffisance rénale / Insuffisance hépatique
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique de la carbamazépine chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
- patients avec bloc auriculo-ventriculaire, antécédents de dépression de la moelle osseuse ou antécédents de porphyrie hépatique (par ex. porphyrie aiguë intermittente, porphyrie de variegate, porphyrie cutanea tarda)
Hypersensibilité connue à la carbamazépine ou à des médicaments structurellement apparentés (par ex. antidépresseurs tricycliques) ou tout autre composant de la formulation.
Patients atteints de bloc auriculo-ventriculaire, antécédents de dépression de la moelle osseuse ou antécédents de porphyres hépatiques (par ex. porphyrie aiguë intermittente, porphyrie de variegate, porphyrie cutanea tarda).
Avertissements
L'agranulocytose et l'anémie aplasique ont été associées à Karbalex; cependant, en raison de la très faible incidence de ces conditions, les estimations significatives du risque de Karbalex sont difficiles à obtenir. Le risque global dans la population générale non traitée a été estimé à 4,7 personnes par million par an pour l'agranulocytose et 2,0 personnes par million par an pour l'anémie aplasique.
La diminution du nombre de plaquettes ou de globules blancs se produit parfois à fréquemment en association avec l'utilisation de Karbalex. Néanmoins, une numération formule sanguine complète avant traitement, y compris des plaquettes et éventuellement des réticulocytes et du fer sérique, doit être obtenue comme référence, et périodiquement par la suite.
Les patients et leurs proches doivent être informés des premiers signes et symptômes toxiques indiquant un problème hématologique potentiel, ainsi que des symptômes de réactions dermatologiques ou hépatiques. Si des réactions telles que fièvre, maux de gorge, éruption cutanée, ulcères dans la bouche, ecchymoses faciles, hémorragies pétéchiales ou purpuriques apparaissent, le patient doit être invité à consulter immédiatement son médecin.
Si le nombre de globules blancs ou de plaquettes est définitivement faible ou diminué pendant le traitement, le patient et la numération formule sanguine complète doivent être étroitement surveillés. Cependant, le traitement par Karbalex doit être interrompu si le patient développe une leucopénie sévère, progressive ou accompagnée de manifestations cliniques, par ex. fièvre ou mal de gorge. Karbalex doit également être arrêté si des signes de dépression importante de la moelle osseuse apparaissent.
Des tests de la fonction hépatique doivent également être effectués avant de commencer le traitement et périodiquement par la suite, en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie et chez les patients âgés. Le médicament doit être retiré immédiatement en cas de dysfonctionnement hépatique aggravé ou de maladie hépatique aiguë.
Certains tests de la fonction hépatique chez les patients recevant Karbalex peuvent être anormaux, en particulier la gamma glutamyl transférase. Cela est probablement dû à l'induction enzymatique hépatique. L'induction enzymatique peut également produire des élévations modestes de la phosphatase alcaline. Ces améliorations de la capacité de métabolisation hépatique ne sont pas une indication du retrait de Karbalex.
Des réactions hépatiques sévères à Karbalex se produisent très rarement. Le développement de signes et de symptômes de dysfonctionnement hépatique ou de maladie hépatique active doit être évalué d'urgence et le traitement par Karbalex suspendu en attendant le résultat de l'évaluation.
Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des agents anti-épileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments anti-épileptiques a également montré un faible risque accru d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque accru pour Karbalex.
Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avisés de consulter un médecin en cas de signes d'idées ou de comportements suicidaires.
Des réactions dermatologiques graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (RTE: également connue sous le nom de syndrome de Lyell) ont été rapportées très rarement avec Karbalex. Les patients présentant des réactions dermatologiques graves peuvent nécessiter une hospitalisation, car ces conditions peuvent mettre la vie en danger et peuvent être mortelles. La plupart des cas SJS / TEN apparaissent au cours des premiers mois de traitement par Karbalex. On estime que ces réactions se produisent chez 1 à 6 pour 10 000 nouveaux utilisateurs dans des pays à population principalement caucasienne. Si des signes et symptômes évoquent des réactions cutanées sévères (par ex. SJS, le syndrome de Lyell / RTE) apparaissent, Karbalex doit être retiré immédiatement et une thérapie alternative doit être envisagée.
Réactions cutanées
Des réactions cutanées graves et parfois mortelles, notamment une nécrolyse épidermique toxique (RTE) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), ont été rapportées pendant le traitement par Karbalex. On estime que ces réactions se produisent chez 1 à 6 pour 10 000 nouveaux utilisateurs dans des pays à population principalement caucasienne, mais le risque dans certains pays asiatiques est estimé à environ 10 fois plus élevé.
Il existe des preuves croissantes du rôle des différents allèles HLA chez les patients prédisposés aux effets indésirables à médiation immunitaire.
Allèle HLA-B * 1502 - dans les populations chinoises, thaïlandaises et asiatiques
Il a été démontré que le HLA-B * 1502 chez les individus d'origine chinoise et thaïlandaise est fortement associé au risque de développer le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) lorsqu'il est traité avec Karbalex. La prévalence du porteur HLA-B * 1502 est d'environ 10% dans les populations chinoises et thaïlandaises Han. Dans la mesure du possible, ces personnes doivent être dépistées pour cet allèle avant de commencer le traitement par Karbalex. Si ces individus sont positifs, Karbalex ne doit pas être démarré sauf s'il n'y a pas d'autre option thérapeutique. Les patients testés qui se révèlent négatifs pour HLA-B * 1502 présentent un faible risque de SJS, bien que les réactions puissent encore très rarement se produire.
Certaines données suggèrent un risque accru de RTE / SJS grave associé à Karbalex dans d'autres populations asiatiques. En raison de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par ex. supérieur à 15% aux Philippines et en Malaisie), des tests sur les populations génétiquement à risque pour la présence de HLA-B * 1502 peuvent être envisagés.
La prévalence de l'allèle HLA-B * 1502 est négligeable par ex. D'origine européenne, populations africaines, hispaniques échantillonnées, et en japonais et coréens (<1%).
Allèle HLA-A * 3101 - D'origine européenne et populations japonaises
Certaines données suggèrent que le HLA-A * 3101 est associé à un risque accru d'effets indésirables cutanés induits par le Karbalex, notamment le SJS, le RTE, une éruption cutanée avec éosinophilie (DRESS) ou une pustulose exanthémateuse aiguë moins sévère (AGEP) et éruption maculopapulaire chez les personnes d'origine européenne et japonaise.
La fréquence de l'allèle HLA-A * 3101 varie considérablement d'une population ethnique à l'autre. L'allèle HLA-A * 3101 a une prévalence de 2 à 5% dans les populations européennes et d'environ 10% dans la population japonaise.
La présence d'allèle HLA-A * 3101 peut augmenter le risque de réactions cutanées induites par Karbalex (principalement moins sévères) de 5,0% dans la population générale à 26,0% chez les sujets d'ascendance nord-européenne, tandis que son absence peut réduire le risque de 5,0% à 3,8%.
Les données sont insuffisantes à l'appui d'une recommandation pour le dépistage HLA-A * 3101 avant de commencer le traitement par Karbalex.
Si les patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être positifs pour l'allèle HLA-A * 3101, l'utilisation de Karbalex peut être envisagée si les avantages sont censés dépasser les risques.
Autres réactions dermatologiques
Réactions cutanées légères, par ex. un exanthème maculaire ou maculopapulaire isolé peut également se produire et sont pour la plupart transitoires et non dangereux. Ils disparaissent généralement en quelques jours ou semaines, soit pendant la durée du traitement, soit après une diminution de la posologie. Cependant, comme il peut être difficile de différencier les premiers signes de réactions cutanées plus graves des réactions transitoires légères, le patient doit être surveillé de près en envisageant de retirer immédiatement le médicament en cas d'aggravation de la réaction avec une utilisation continue.
L'allèle HLA-B * 1502 n'a pas été trouvé pour prédire le risque de réactions cutanées indésirables moins sévères de Karbalex, telles que le syndrome d'hypersensibilité anticonvulsivante ou une éruption cutanée non grave (éruption maculopapulaire).
Hypersensibilité
Karbalex peut déclencher des réactions d'hypersensibilité, y compris l'éruption de drogue avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (ROBE) réactivation du HHV6 associée à la ROBE, un trouble d'hypersensibilité multi-organes retardé avec fièvre, éruption cutanée, vascularite, lymphadénopathie, pseudo lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hepato-splenomegaly, tests de fonction hépatique anormaux et syndrome de disparition des voies biliaires (destruction et disparition des voies biliaires intrahépatiques) qui peut se produire dans diverses combinaisons.
En général, si des signes et symptômes évoquant des réactions d'hypersensibilité se produisent, Karbalex doit être retiré immédiatement.
Les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité à Karbalex doivent être informés que 25 à 30% de ces patients peuvent présenter des réactions d'hypersensibilité avec l'oxacarbazépine (Trileptal).
Une hypersensibilité croisée peut se produire entre Karbalex et la phénytoïne.
Karbalex doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des crises mixtes qui incluent des absences, typiques ou atypiques. Dans toutes ces conditions, Karbalex peut exacerber les saisies. En cas d'exacerbation des saisies, Karbalex doit être arrêté.
Une augmentation de la fréquence des crises peut se produire lors du passage d'une formulation orale à des suppositoires.
Effets de réduction et de retrait de la dose
Un retrait brutal de Karbalex peut précipiter des saisies, le retrait de Karbalex doit donc être progressif. Si le traitement par Karbalex doit être interrompu brusquement chez un patient épileptique, le passage à un autre médicament anti-épileptique doit, si nécessaire, être effectué sous le couvert d'un médicament approprié.
Effets endocrinologiques
Des saignements révolutionnaires ont été rapportés chez des femmes prenant Karbalex tout en utilisant des contraceptifs hormonaux. La fiabilité des contraceptifs hormonaux peut être affectée par Karbalex et les femmes en âge de procréer doivent être invitées à envisager d'utiliser d'autres formes de contraception pendant la prise de Karbalex.
Les patients prenant Karbalex et nécessitant une contraception hormonale doivent recevoir une préparation contenant au moins 50 µg d'œstrogène ou l'utilisation d'une autre méthode de contraception non hormonale doit être envisagée.
Surveillance des taux plasmatiques
Bien que les corrélations entre les doses et les taux plasmatiques de Karbalex, et entre les taux plasmatiques et l'efficacité clinique ou la tolérabilité sont plutôt ténus, la surveillance des taux plasmatiques peut être utile dans les conditions suivantes: augmentation spectaculaire de la fréquence des crises / vérification de la conformité du patient; pendant la grossesse; lors du traitement d'enfants ou d'adolescents; dans les troubles d'absorption suspectés; en cas de toxicité suspectée lorsque plusieurs médicaments sont utilisés (voir
Avertissements
L'agranulocytose et l'anémie aplasique ont été associées à Karbalex; cependant, en raison de la très faible incidence de ces conditions, les estimations significatives du risque de Karbalex sont difficiles à obtenir. Le risque global dans la population générale non traitée a été estimé à 4,7 personnes par million par an pour l'agranulocytose et 2,0 personnes par million par an pour l'anémie aplasique.
La diminution du nombre de plaquettes ou de globules blancs se produit parfois à fréquemment en association avec l'utilisation de Karbalex. Néanmoins, une numération formule sanguine complète avant traitement, y compris des plaquettes et éventuellement des réticulocytes et du fer sérique, doit être obtenue comme référence, et périodiquement par la suite.
Les patients et leurs proches doivent être informés des premiers signes et symptômes toxiques indiquant un problème hématologique potentiel, ainsi que des symptômes de réactions dermatologiques ou hépatiques. Si des réactions telles que fièvre, maux de gorge, éruption cutanée, ulcères dans la bouche, ecchymoses faciles, hémorragies pétéchiales ou purpuriques apparaissent, le patient doit être invité à consulter immédiatement son médecin.
Si le nombre de globules blancs ou de plaquettes est définitivement faible ou diminué pendant le traitement, le patient et la numération formule sanguine complète doivent être étroitement surveillés. Cependant, le traitement par Karbalex doit être interrompu si le patient développe une leucopénie sévère, progressive ou accompagnée de manifestations cliniques, par ex. fièvre ou mal de gorge. Karbalex doit également être arrêté si des signes de dépression importante de la moelle osseuse apparaissent.
Des tests de la fonction hépatique doivent également être effectués avant de commencer le traitement et périodiquement par la suite, en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie du foie et chez les patients âgés. Le médicament doit être retiré immédiatement en cas de dysfonctionnement hépatique aggravé ou de maladie hépatique aiguë.
Certains tests de la fonction hépatique chez les patients recevant de la carbamazépine peuvent être anormaux, en particulier la gamma glutamyl transférase. Cela est probablement dû à l'induction enzymatique hépatique. L'induction enzymatique peut également produire des élévations modestes de la phosphatase alcaline. Ces améliorations de la capacité de métabolisation hépatique ne sont pas une indication de l'arrêt de la carbamazépine.
Des réactions hépatiques sévères à la carbamazépine se produisent très rarement. Le développement de signes et de symptômes de dysfonctionnement hépatique ou de maladie hépatique active doit être évalué d'urgence et le traitement par Karbalex suspendu en attendant le résultat de l'évaluation.
Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des agents anti-épileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments anti-épileptiques a également montré un faible risque accru d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque accru de carbamazépine.
Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avisés de consulter un médecin en cas de signes d'idées ou de comportements suicidaires.
Des réactions dermatologiques graves, notamment une nécrolyse épidermique toxique (RTE: également connue sous le nom de syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens Johnson (SJS) ont été rapportées très rarement avec Karbalex. Les patients présentant des réactions dermatologiques graves peuvent nécessiter une hospitalisation, car ces conditions peuvent mettre la vie en danger et peuvent être mortelles. La plupart des cas SJS / TEN apparaissent au cours des premiers mois de traitement par Karbalex. On estime que ces réactions se produisent chez 1 à 6 pour 10 000 nouveaux utilisateurs dans des pays à population principalement caucasienne. Si des signes et symptômes évoquent des réactions cutanées sévères (par ex. SJS, le syndrome de Lyell / RTE) apparaissent, Karbalex doit être retiré immédiatement et une thérapie alternative doit être envisagée.
Réactions cutanées
Des réactions cutanées graves et parfois mortelles, notamment une nécrolyse épidermique toxique (RTE) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), ont été rapportées pendant le traitement par la carbamazépine. On estime que ces réactions se produisent chez 1 à 6 pour 10 000 nouveaux utilisateurs dans des pays à population principalement caucasienne, mais le risque dans certains pays asiatiques est estimé à environ 10 fois plus élevé.
Il existe des preuves croissantes du rôle des différents allèles HLA chez les patients prédisposés aux effets indésirables à médiation immunitaire.
Allèle HLA-B * 1502 - dans les populations chinoises, thaïlandaises et asiatiques
Il a été démontré que le HLA-B * 1502 chez les individus d'origine chinoise et thaïlandaise est fortement associé au risque de développer le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) lorsqu'il est traité avec de la carbamazépine. La prévalence du porteur HLA-B * 1502 est d'environ 10% dans les populations chinoises et thaïlandaises Han. Dans la mesure du possible, ces personnes doivent être dépistées pour cet allèle avant de commencer le traitement par la carbamazépine. Si ces personnes sont positives, la carbamazépine ne doit pas être démarrée sauf s'il n'y a pas d'autre option thérapeutique. Les patients testés qui se révèlent négatifs pour HLA-B * 1502 présentent un faible risque de SJS, bien que les réactions puissent encore très rarement se produire.
Certaines données suggèrent un risque accru de RTE / SJS associés à la carbamazépine grave dans d'autres populations asiatiques. En raison de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par ex. supérieur à 15% aux Philippines et en Malaisie), des tests sur les populations génétiquement à risque pour la présence de HLA-B * 1502 peuvent être envisagés.
La prévalence de l'allèle HLA-B * 1502 est négligeable par ex. D'origine européenne, populations africaines, hispaniques échantillonnées, et en japonais et coréens (<1%).
Allèle HLA-A * 3101 - D'origine européenne et populations japonaises
Certaines données suggèrent que le HLA-A * 3101 est associé à un risque accru d'effets indésirables cutanés induits par la carbamazépine, notamment le SJS, le RTE, une éruption cutanée avec éosinophilie (DRESS) ou une pustulose exanthémateuse aiguë moins sévère (AGEP) et éruption maculopapulaire chez les personnes d'origine européenne et japonaise.
La fréquence de l'allèle HLA-A * 3101 varie considérablement d'une population ethnique à l'autre. L'allèle HLA-A * 3101 a une prévalence de 2 à 5% dans les populations européennes et d'environ 10% dans la population japonaise.
La présence d'allèle HLA-A * 3101 peut augmenter le risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine (principalement moins sévères) de 5,0% dans la population générale à 26,0% chez les sujets d'ascendance nord-européenne, tandis que son absence peut réduire le risque de 5,0% à 3,8%.
Les données sont insuffisantes à l'appui d'une recommandation pour le dépistage HLA-A * 3101 avant de commencer le traitement par la carbamazépine.
Si les patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être positifs pour l'allèle HLA-A * 3101, l'utilisation de la carbamazépine peut être envisagée si les avantages sont censés dépasser les risques.
Autres réactions dermatologiques
Réactions cutanées légères, par ex. un exanthème maculaire ou maculopapulaire isolé peut également se produire et sont pour la plupart transitoires et non dangereux. Ils disparaissent généralement en quelques jours ou semaines, soit pendant la durée du traitement, soit après une diminution de la posologie. Cependant, comme il peut être difficile de différencier les premiers signes de réactions cutanées plus graves des réactions transitoires légères, le patient doit être surveillé de près en envisageant de retirer immédiatement le médicament en cas d'aggravation de la réaction avec une utilisation continue.
L'allèle HLA-B * 1502 n'a pas été trouvé pour prédire le risque de réactions cutanées indésirables moins sévères dues à la carbamazépine, telles que le syndrome d'hypersensibilité anticonvulsivante ou une éruption cutanée non grave (éruption maculopapulaire).
Hypersensibilité
Karbalex peut déclencher des réactions d'hypersensibilité, y compris l'éruption de drogue avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (ROBE) réactivation du HHV6 associée à la ROBE, un trouble d'hypersensibilité multi-organes retardé avec fièvre, éruption cutanée, vascularite, lymphadénopathie, pseudo lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hepato-splenomegaly, tests de fonction hépatique anormaux et syndrome de disparition des voies biliaires (destruction et disparition des voies biliaires intrahépatiques) qui peut se produire dans diverses combinaisons.
En général, si des signes et symptômes évoquant des réactions d'hypersensibilité se produisent, Karbalex doit être retiré immédiatement.
Les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité à la carbamazépine doivent être informés que 25 à 30% de ces patients peuvent présenter des réactions d'hypersensibilité à l'oxacarbazépine (Trileptal).
Une hypersensibilité croisée peut se produire entre la carbamazépine et la phénytoïne.
Karbalex doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des crises mixtes qui incluent des absences, typiques ou atypiques. Dans toutes ces conditions, Karbalex peut exacerber les saisies. En cas d'exacerbation des saisies, Karbalex doit être arrêté.
Une augmentation de la fréquence des crises peut se produire lors du passage d'une formulation orale à des suppositoires.
Le liquide de Karbalex contient des parahydroxybenzoates qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées). Il contient également du sorbitol et ne doit donc pas être administré aux patients présentant de rares problèmes héréditaires d'intolérance au fructose.
Effets de réduction et de retrait de la dose:
Un retrait brutal de Karbalex peut précipiter des convulsions, par conséquent, le retrait de la carbamazépine doit être progressif. Si le traitement par Karbalex doit être interrompu brusquement chez un patient épileptique, le passage à un autre médicament anti-épileptique doit, si nécessaire, être effectué sous le couvert d'un médicament approprié.
Effets endocrinologiques
Des saignements révolutionnaires ont été rapportés chez des femmes prenant Karbalex tout en utilisant des contraceptifs hormonaux. La fiabilité des contraceptifs hormonaux peut être affectée par Karbalex et les femmes en âge de procréer doivent être invitées à envisager d'utiliser d'autres formes de contraception pendant la prise de Karbalex.
Les patients prenant Karbalex et nécessitant une contraception hormonale doivent recevoir une préparation contenant au moins 50 µg d'œstrogène ou l'utilisation d'une autre méthode de contraception non hormonale doit être envisagée.
Surveillance des taux plasmatiques
Bien que les corrélations entre les doses et les taux plasmatiques de carbamazépine, et entre les taux plasmatiques et l'efficacité clinique ou la tolérabilité soient plutôt ténues, la surveillance des taux plasmatiques peut être utile dans les conditions suivantes: augmentation spectaculaire de la fréquence des crises / vérification de la conformité des patients; pendant la grossesse; lors du traitement d'enfants ou d'adolescents; dans des troubles d'absorption suspectés; dans une toxicité suspectée lorsque plus d'un médicament est utilisé (voir
La capacité de réaction du patient peut être altérée par l'état de santé entraînant des convulsions et des effets indésirables, notamment des étourdissements, une somnolence, une ataxie, une diplopie, un logement altéré et une vision trouble rapportée avec Karbalex, en particulier au début du traitement ou en relation avec des ajustements de dose. Les patients doivent donc faire preuve de prudence lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation d'une machine.
Résumé du profil de sécurité
En particulier au début du traitement par Karbalex, ou si la posologie initiale est trop élevée, ou lors du traitement de patients âgés, certains types d'effets indésirables surviennent très fréquemment ou couramment, par ex. Effets indésirables du SNC (étourdissements, maux de tête, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie); troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements), ainsi que réactions allergiques cutanées.
Les effets indésirables liés à la dose diminuent généralement en quelques jours, soit spontanément, soit après une réduction posologique transitoire. La survenue d'effets indésirables au SNC peut être une manifestation d'un surdosage relatif ou d'une fluctuation importante des taux plasmatiques. Dans de tels cas, il est conseillé de surveiller les taux plasmatiques et de diviser la posologie quotidienne en plus petite (c.-à-d. 3-4) doses fractionnaires.
Résumé tabulé des effets indésirables des médicaments compilé à partir des essais cliniques et des rapports spontanés
Les effets indésirables des médicaments des essais cliniques sont répertoriés par classe d'organes du système MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables du médicament sont classés par fréquence, les réactions les plus fréquentes étant les premières. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables du médicament sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable du médicament est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (> 1/10) commun (> 1/100, <1/10), peu fréquent (> 1 / 1.000, <1/100), rare (> 1/10.000, </1 rare.
| Infections et infestations | |
| Fréquence indéterminée **: | réactivation de l'infection à herpèsvirus humain 6 |
| Troubles du sang et du système lymphatique | |
Très fréquent: | leucopénie |
| Commun: | thrombocytopénie, éosinophilie |
Rare: | leucocytose, lymphadénopathie |
Très rare: | agranulocytose, anémie aplasique, pancytopénie, aplasie des globules rouges purs, anémie, anémie mégaloblastique, réticulocytose, anémie hémolytique |
| Fréquence indéterminée: | dépression de la moelle osseuse |
| Troubles du système immunitaire | |
Rare: | un trouble d'hypersensibilité multimorganique retardé avec fièvre, éruptions cutanées, vascularite, lymphadénopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépato-splénomégalie, tests de fonction hépatique anormaux et syndrome de disparition des voies biliaires (destruction et disparition des voies biliaires intrahépatiques) survenant dans diverses combinaisons. D'autres organes peuvent également être affectés (par ex. foie, poumons, reins, pancréas, myocarde, côlon) |
| Très rare: | réaction anaphylactique, œdème de Quincke œdème de Quincke, hypogammaglobinémie |
| Fréquence indéterminée **: | Éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (RESSE) |
| Troubles endocriniens | |
| Commun: | œdème, rétention hydrique, augmentation de poids, hyponatrémie et osmolarité sanguine diminuées en raison d'un effet de type hormone antidiurétique (ADH), conduisant dans de rares cas à une intoxication à l'eau accompagnée de léthargie, de vomissements, de maux de tête, d'état confusionnel, de troubles neurologiques |
| Très rare: | gynécomastie, galactorrhée |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Rare: | carence en folate, diminution de l'appétit |
| Très rare: | porphyrie aiguë (porphyrie intermittente aiguë et porphyrie de variegate), porphyrie non aiguë (porphyrie cutanea tarda) |
| Troubles psychiatriques | |
Rare: | hallucinations (visuelles ou auditives), dépression, agression, agitation, agitation, état confusionnel |
Très rare: | activation de la psychose |
| Troubles du système nerveux | |
| Très fréquent: | ataxie, étourdissements, somnolence |
| Commun: | diplopie, maux de tête |
| Peu fréquent: | mouvements involontaires anormaux (par ex. tremblements, astérixis, dystonie, tics), nystagmus |
Rare: | dyskinésie, trouble des mouvements oculaires, troubles de la parole (par ex. dysarthrie ou troubles de l'élocution), choréoathèse, neuropathie périphérique, paresthésie et parésie |
| Très rare: | syndrome malin des neuroleptiques, méningite aseptique avec myoclonie et éosinophilie périphérique, dysgueusie |
| Fréquence indéterminée **: | sédation, troubles de la mémoire |
| Troubles oculaires | |
Commun: | troubles de l'hébergement (par ex. vision floue) |
| Très rare: | opacités lenticulaires, conjonctivite |
| Affections de l'oreille et du labyrinthe | |
Très rare: | troubles auditifs, par ex. acouphènes, hyperacousie, hypoacousie, changement de perception du pitch |
| Troubles cardiaques | |
| Rare: | troubles de la conduction cardiaque |
| Très rare: | arythmie, bloc auriculo-ventriculaire avec syncope, bradycardie, insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne aggravée |
| Troubles vasculaires | |
Rare: | hypertension ou hypotension |
Très rare: | effondrement circulatoire, embolie (par ex. embolie pulmonaire), thrombophlébite |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
| Très rare: | hypersensibilité pulmonaire caractérisée par ex. par fièvre, dyspnée, pneumonie ou pneumonie |
| Affections gastro-intestinales | |
Très fréquent: | nausées, vomissements |
| Commun: | bouche sèche, avec suppositoires, une irritation rectale peut se produire |
Peu fréquent: | diarrhée, constipation |
| Rare: | douleur abdominale |
| Très rare: | pancréatite, glossite, stomatite |
| Fréquence indéterminée **: | colite |
| Troubles hépatobiliaires | |
Rare: | hépatite cholestatique, parenchymateuse (hépatocellulaire) ou mixte, syndrome du canal biliaire en voie de disparition, jaunisse |
Très rare: | insuffisance hépatique, maladie hépatique granulomateuse |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Très fréquent: | urticaire, qui peut être allergique sévère aux dermatites |
| Peu fréquent: | dermatite exfoliative |
| Rare: | lupus érythémateux disséminé, prurit |
| Très rare: | Syndrome de Stevens-Johnson *, nécrolyse épidermique toxique, réaction de photosensibilité, érythème polymorphe, érythème noueux, trouble de pigmentation, purpura, acné, hyperhydrose, alopécie, hirsutisme. |
| Fréquence indéterminée **: | pustulose exanthémateuse généralisée aiguë (AGEP) **, kératose lichénoïde, onychomadèse |
| Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os | |
| Rare: | faiblesse musculaire |
| Très rare: | troubles du métabolisme osseux (diminution du calcium plasmatique et du 25-hydroxy-cholécalciférol sanguin) conduisant à l'ostéomalacie / ostéoporose, à l'arthralgie, à la myalgie, aux spasmes musculaires |
| Je ne sais pas **: | fracture |
| Troubles rénaux et urinaires | |
| Très rare: | néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale, insuffisance rénale (par ex. albuminurie, hématurie, oligurie et urée sanguine / azotémie), rétention urinaire, fréquence urinaire |
| Système reproducteur | |
| Très rare: | troubles sexuels / dysfonction érectile spermatogenèse anormale (avec diminution du nombre de spermatozoïdes et / ou de la motilité) |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Très fréquent: | fatigue |
| Enquêtes | |
| Très fréquent: | augmentation de la gamma-glutamyltransférase (due à l'induction enzymatique hépatique), généralement non cliniquement pertinente |
| Commun: | la phosphatase alcaline sanguine a augmenté |
Peu fréquent: | les transaminases ont augmenté |
| Très rare: | augmentation de la pression intraoculaire, augmentation du cholestérol sanguin, augmentation des lipoprotéines de haute densité, augmentation des triglycérides sanguins. Test de la fonction thyroïdienne anormal: diminution de la L-thyroxine (thyroxine libre, thyroxine, tri-iodothyronine) et augmentation de l'hormone stimulant la thyroïde sanguine, généralement sans manifestations cliniques, augmentation de la prolactine sanguine |
| Fréquence indéterminée **: | la densité osseuse a diminué. |
* Dans certains pays asiatiques, il a également été signalé comme rare.
** Effets indésirables supplémentaires du médicament dus à des rapports spontanés (fréquence inconnue)
Les effets indésirables suivants ont été dérivés de l'expérience post-commercialisation avec Karbalex via des rapports de cas spontanés et des cas de littérature. Ces réactions étant rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence qui est donc classée comme non connue. Les effets indésirables du médicament sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes dans MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d'ostéopénie, d'ostéoporose et de fractures ont été signalés chez des patients sous traitement à long terme par Karbalex. Le mécanisme par lequel Karbalex affecte le métabolisme osseux n'a pas été identifié.
Il existe de plus en plus de preuves concernant l'association de marqueurs génétiques et la survenue d'effets indésirables cutanés tels que SJS, TEN, DRESS, AGEP et éruption maculopapulaire.4 pour plus d'informations).
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Résumé du profil de sécurité
En particulier au début du traitement par Karbalex, ou si la posologie initiale est trop élevée, ou lors du traitement de patients âgés, certains types d'effets indésirables surviennent très fréquemment ou couramment, par ex. Effets indésirables du SNC (étourdissements, maux de tête, ataxie, somnolence, fatigue, diplopie); troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements), ainsi que réactions allergiques cutanées.
Les effets indésirables liés à la dose diminuent généralement en quelques jours, soit spontanément, soit après une réduction posologique transitoire. La survenue d'effets indésirables au SNC peut être une manifestation d'un surdosage relatif ou d'une fluctuation importante des taux plasmatiques. Dans de tels cas, il est conseillé de surveiller les taux plasmatiques et de diviser la posologie quotidienne en plus petite (c.-à-d. 3-4) doses fractionnaires.
Résumé tabulé des effets indésirables des médicaments compilé à partir des essais cliniques et des rapports spontanés
Les effets indésirables des médicaments des essais cliniques sont répertoriés par classe d'organes du système MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables du médicament sont classés par fréquence, les réactions les plus fréquentes étant les premières. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables du médicament sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable du médicament est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à <1/10); peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100); rare (> 1/10 000 à <1/1/1; très rare).
| Troubles du sang et du système lymphatique | |
| Très fréquent: Commun: Rare: Très rare: Fréquence indéterminée: | leucopénie. thrombocytopénie, éosinophilie. leucocytose, lymphadénopathie. agranulocytose, anémie aplasique, pancytopénie, aplasie des globules rouges purs, anémie, anémie mégaloblastique, réticulocytose, anémie hémolytique. dépression de la moelle osseuse. |
| Troubles du système immunitaire |
|
| Rare:
Très rare: Fréquence indéterminée **: | un trouble d'hypersensibilité multimorganique retardé avec fièvre, éruptions cutanées, vascularite, lymphadénopathie, pseudo-lymphome, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépato-splénomégalie, tests de fonction hépatique anormaux et syndrome de disparition des voies biliaires (destruction et disparition des voies biliaires intrahépatiques) survenant dans diverses combinaisons. D'autres organes peuvent également être affectés (par ex. foie, poumons, reins, pancréas, myocarde, côlon). réaction anaphylactique, œdème de Quincke œdème de Quincke, hypogammaglobulinémie. Éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (RESSE). |
| Infections et infestations | |
| Fréquence indéterminée **: | réactivation de l'infection à herpèsvirus humain 6. |
| Troubles endocriniens |
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| Commun: Très rare: | L'œdème, la rétention hydrique, l'augmentation du poids, l'hyponatrémie et l'osmolarité sanguine ont diminué en raison d'un effet de type hormone antidiurétique (ADH), conduisant dans de rares cas à une intoxication hydrique accompagnée de léthargie, de vomissements, de maux de tête, d'état confusionnel, de troubles neurologiques. galactorrhée, gynécomastie. |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Rare: Très rare: | carence en folate, diminution de l'appétit. porphyrie aiguë (porphyrie intermittente aiguë et porphyrie de variegate), porphyrie non aiguë (porphyrie cutanea tarda). |
| Troubles psychiatriques |
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| Rare: Très rare: | hallucinations (visuelles ou auditives), dépression, agression, agitation, agitation, état confusionnel. activation de la psychose. |
| Troubles du système nerveux |
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| Très fréquent: Commun: Peu fréquent: Rare: Très rare: Fréquence indéterminée **: | ataxie, étourdissements, somnolence. diplopie, maux de tête. mouvements involontaires anormaux (par ex. tremblements, astérixis, dystonie, tics), nystagmus. dyskinésie, trouble des mouvements oculaires, troubles de la parole (par ex. dysarthrie ou troubles de l'élocution), choréoathèse, neuropathie périphérique, paresthésie et parésie. syndrome malin des neuroleptiques, méningite aseptique avec myoclonie et éosinophilie périphérique, dysgueusie. sédation, troubles de la mémoire. |
| Troubles oculaires |
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| Commun: Très rare: | troubles de l'hébergement (par ex. vision floue) lenticulaire opacités, conjonctivite. |
| Affections de l'oreille et du labyrinthe |
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| Très rare: | troubles auditifs, par ex. acouphènes, hyperacousie, hypoacousie, changement de perception du pitch. |
| Troubles cardiaques |
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| Rare: Très rare: | troubles de la conduction cardiaque. arythmie, bloc auriculo-ventriculaire avec syncope, bradycardie, insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne aggravée. |
| Troubles vasculaires | |
| Rare: Très rare: | hypertension ou hypotension. effondrement circulatoire, embolie (par ex. embolie pulmonaire), thrombophlébite. |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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| Très rare:
| hypersensibilité pulmonaire caractérisée par ex. par fièvre, dyspnée, pneumonie ou pneumonie. |
| Affections gastro-intestinales |
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| Très fréquent: Commun: Peu fréquent: Rare: Très rare: Fréquence indéterminée **: | vomissements, nausées. bouche sèche, avec suppositoires, une irritation rectale peut se produire. diarrhée, constipation. douleur abdominale. Pancréatite, glossite, stomatite. colite. |
| Troubles hépatobiliaires |
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| Rare: Très rare: | hépatite cholestatique, parenchymateuse (hépatocellulaire) ou mixte, syndrome du canal biliaire en voie de disparition, jaunisse. insuffisance hépatique, maladie hépatique granulomateuse. |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané: |
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| Très fréquent: Peu fréquent: Rare: Très rare: Fréquence indéterminée **: | urticaire, qui peut être allergique sévère aux dermatites. dermatite exfoliative. lupus érythémateux disséminé, prurit. Syndrome de Stevens-Johnson *, nécrolyse épidermique toxique, réaction de photosensibilité, érythème polymorphe, érythème noueux, trouble de pigmentation, purpura, acné, hyperhydrose, alopécie, hirsutisme. Pustulose exanthémateuse généralisée aiguë (AGEP) **, kératose lichénoïde, onychomadèse. |
| Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os | |
| Rare: Très rare:
Fréquence indéterminée **: | faiblesse musculaire. troubles du métabolisme osseux (diminution du calcium plasmatique et du 25-hydroxy-cholécalciférol sanguin) conduisant à l'ostéomalacie / ostéoporose, à l'arthralgie, à la myalgie, aux spasmes musculaires. fracture. |
| Troubles rénaux et urinaires |
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| Très rare: | néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale, insuffisance rénale (par ex. albuminurie, hématurie, oligurie et urée sanguine / azotémie), rétention urinaire, fréquence urinaire. |
| Système reproducteur |
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| Très rare: | troubles sexuels / dysfonction érectile spermatogenèse anormale (avec diminution du nombre de spermatozoïdes et / ou de la motilité). |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Très fréquent: | fatigue. |
| Enquêtes |
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| Très fréquent: Commun: Peu fréquent: Très rare:
Fréquence indéterminée **: | augmentation de la gamma-glutamyltransférase (due à l'induction enzymatique hépatique), généralement non cliniquement pertinente. la phosphatase alcaline sanguine a augmenté. les transaminases ont augmenté. augmentation de la pression intraoculaire, augmentation du cholestérol sanguin, augmentation des lipoprotéines de haute densité, augmentation des triglycérides sanguins. Test de la fonction thyroïdienne anormal: diminution de la L-thyroxine (thyroxine libre, thyroxine, tri-iodothyronine) et augmentation de l'hormone stimulant la thyroïde sanguine, généralement sans manifestations cliniques, augmentation de la prolactine sanguine la densité osseuse a diminué. |
** Effets indésirables supplémentaires du médicament dus à des rapports spontanés (fréquence inconnue)
Les effets indésirables suivants ont été dérivés de l'expérience post-commercialisation avec Karbalex via des rapports de cas spontanés et des cas de littérature. Ces réactions étant rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence qui est donc classée comme non connue. Les effets indésirables du médicament sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes dans MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d'ostéopénie, d'ostéoporose et de fractures ont été signalés chez des patients sous traitement à long terme par la carbamazépine. Le mécanisme par lequel la carbamazépine affecte le métabolisme osseux n'a pas été identifié.
Il existe de plus en plus de preuves concernant l'association de marqueurs génétiques et la survenue d'effets indésirables cutanés tels que SJS, TEN, DRESS, AGEP et éruption maculopapulaire.4 pour plus d'informations).
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à l'adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Signes et symptômes
Système nerveux central: Dépression du SNC; désorientation, niveau de conscience déprimé, somnolence, agitation, hallucination, coma; vision trouble, troubles de la boue, dysarthrie, nystagmus, ataxie, dyskinésie, initialement hyperréflexie, hyporéflexie ultérieure; convulsions, troubles psychomoteurs, myoclonie, hypothermie, mydriase.
Système respiratoire: Dépression respiratoire, œdème pulmonaire.
Système cardiovasculaire: Tachycardie, hypotension et parfois hypertension, troubles de la conduction avec élargissement du complexe QRS; syncope en association avec un arrêt cardiaque.
Système gastro-intestinal: Vomissements, vidange gastrique retardée, motilité intestinale réduite.
Système musculo-squelettique: Certains cas ont signalé une rhabdomyolyse en association avec la toxicité de Karbalex.
Fonction rénale: Conservation de l'urine, de l'oligurie ou de l'anurie; rétention d'eau, intoxication à l'eau due à l'effet de type ADH de Karbalex.
Constatations de laboratoire: Hyponatrémie, acidose métabolique possible, peut-être hyperglycémie, augmentation de la créatine phosphokinase musculaire.
Traitement
Il n'y a pas d'antidote spécifique.
La prise en charge doit d'abord être guidée par l'état clinique du patient; admission à l'hôpital. Mesure du taux plasmatique pour confirmer l'empoisonnement au Karbalex et pour déterminer l'ampleur du surdosage.
Évacuation de l'estomac, lavage gastrique et administration de charbon activé. Le retard dans l'évacuation de l'estomac peut entraîner un retard d'absorption, entraînant une rechute lors de la récupération de l'intoxication. Soins médicaux de soutien dans une unité de soins intensifs avec surveillance cardiaque et correction minutieuse du déséquilibre électrolytique.
Recommandations spéciales
L'hémoperfusion de charbon de bois a été recommandée. L'hémodialyse est la modalité de traitement efficace dans la gestion de l'overdose de Karbalex.
Une rechute et une aggravation de la symptomatologie les 2e et 3e jours après une surdose, en raison d'une absorption retardée, doivent être anticipées.
Signes et symptômes
<Système nerveux central: dépression du SNC; désorientation, niveau de conscience déprimé, somnolence, agitation, hallucination, coma; vision trouble, troubles de la boue, dysarthrie, nystagmus, ataxie, dyskinésie, initialement hyperréflexie, hyporéflexie ultérieure; convulsions, troubles psychomoteurs, myoclonus, hypothermie, mydriase.
Système respiratoire: Dépression respiratoire, œdème pulmonaire.
Système cardiovasculaire: Tachycardie, hypotension et parfois hypertension, perturbation de la conduction avec élargissement du complexe QRS; syncope en association avec un arrêt cardiaque.
Système gastro-intestinal: Vomissements, vidange gastrique retardée, motilité intestinale réduite.
Système musculo-squelettique: Certains cas ont signalé une rhabdomyolyse associée à une toxicité de la carbamazépine.
Fonction rénale: Conservation de l'urine, de l'oligurie ou de l'anurie; rétention hydrique, intoxication à l'eau due à l'effet de type ADH de la carbamazépine.
Résultats de laboratoire: Hyponatrémie, acidose métabolique possible, hyperglycémie, augmentation de la créatine phosphokinase musculaire.
Traitement
Il n'y a pas d'antidote spécifique.
La prise en charge doit d'abord être guidée par l'état clinique du patient; admission à l'hôpital.
Mesure du taux plasmatique pour confirmer l'intoxication à la carbamazépine et pour déterminer l'ampleur du surdosage.
Évacuation de l'estomac, lavage gastrique et administration de charbon activé. Le retard dans l'évacuation de l'estomac peut entraîner un retard d'absorption, entraînant une rechute lors de la récupération de l'intoxication. Soins médicaux de soutien dans une unité de soins intensifs avec surveillance cardiaque et correction minutieuse du déséquilibre électrolytique.
Recommandations spéciales:
L'hémoperfusion de charbon de bois a été recommandée. L'hémodialyse est la modalité de traitement efficace dans la gestion du surdosage de carbamazépine.
Une rechute et une aggravation de la symptomatologie les 2e et 3e jours après une surdose, en raison d'une absorption retardée, doivent être anticipées.
Classe pharmacothérapeutique: agent anti-épileptique, neurotrope et psychotrope; Code ATC: N03A FO1. Dérivé de la dibenzazépine.
En tant qu'agent antiépileptique, son spectre d'activité englobe: les crises partielles (simples et complexes) avec et sans généralisation secondaire; saisies tonico-cloniques généralisées, ainsi que des combinaisons de ces types de crises.
Le mécanisme d'action de Karbalex, la substance active de Karbalex, n'a été que partiellement élucidé. Karbalex stabilise les membranes nerveuses hyperexcitées, inhibe les décharges neuronales répétitives et réduit la propagation synaptique des impulsions excitatrices. Il est concevable que la prévention du tir répétitif des potentiels d'action dépendants du sodium dans les neurones dépolarisés via un blocage dépendant de l'utilisation et de la tension des canaux du sodium puisse être son principal mécanisme d'action.
Alors que la réduction de la libération de glutamate et la stabilisation des membranes neuronales peuvent expliquer les effets antiépileptiques, l'effet dépresseur sur la dopamine et le renouvellement de la noradrénaline pourrait être responsable des propriétés antimaniques de Karbalex.
Classe thérapeutique: agent anti-épileptique, neurotrope et psychotrope; (Code ATC: N03 AF01). Dérivé de la dibenzazépine.
En tant qu'agent antiépileptique, son spectre d'activité englobe: les crises partielles (simples et complexes) avec et sans généralisation secondaire; saisies tonico-cloniques généralisées, ainsi que des combinaisons de ces types de crises.
Le mécanisme d'action de la carbamazépine, la substance active de Karbalex, n'a été que partiellement élucidé. La carbamazépine stabilise les membranes nerveuses hyperexcited, inhibe les décharges neuronales répétitives et réduit la propagation synaptique des impulsions excitatrices. Il est concevable que la prévention du tir répétitif des potentiels d'action dépendants du sodium dans les neurones dépolarisés via un blocage dépendant de l'utilisation et de la tension des canaux du sodium puisse être son principal mécanisme d'action.
Alors que la réduction de la libération de glutamate et la stabilisation des membranes neuronales peuvent expliquer les effets antiépileptiques, l'effet dépresseur sur la dopamine et le renouvellement de la noradrénaline pourrait être responsable des propriétés antimaniques de la carbamazépine.
Absorption
Karbalex est absorbé presque complètement mais relativement lentement à partir des comprimés. Les comprimés conventionnels donnent des concentrations plasmatiques maximales moyennes de la substance inchangée dans les 12 heures (liquide 2 heures) suivant des doses orales uniques. En ce qui concerne la quantité de substance active absorbée, il n'y a pas de différence cliniquement pertinente entre les formes posologiques orales. Après une dose orale unique de 400 mg de Karbalex (comprimés), la concentration maximale moyenne de Karbalex inchangé dans le plasma est d'env. 4,5Î1⁄4g / ml.
Il a été démontré que la biodisponibilité de Karbalex dans diverses formulations orales se situe entre 85 et 100%.
L'ingestion de nourriture n'a aucune influence significative sur le taux et l'étendue de l'absorption, quelle que soit la forme posologique de Karbalex.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de Karbalex sont atteintes en environ 1 à 2 semaines, en fonction individuellement de l'auto-induction par Karbalex et de l'hétéro-induction par d'autres médicaments inducteurs d'enzymes, ainsi que du statut de prétraitement, de la posologie et de la durée du traitement.
Différentes préparations de Karbalex peuvent varier en biodisponibilité; pour éviter un effet réduit ou un risque de crises révolutionnaires ou d'effets secondaires excessifs, il peut être prudent d'éviter de modifier la formulation.
Distribution
Karbalex est lié aux protéines sériques à hauteur de 70 à 80%. La concentration de substance inchangée dans le liquide céphalorachidien et la salive reflète la partie non liée aux protéines dans le plasma (20-30%). Les concentrations dans le lait maternel se sont révélées équivalentes à 25 à 60% des taux plasmatiques correspondants.
Karbalex traverse la barrière placentaire. En supposant une absorption complète de Karbalex, le volume de distribution apparent varie de 0,8 à 1,9 l / kg.
Biotransformation
Karbalex est métabolisé dans le foie, où la voie époxyde de biotransformation est la plus importante, produisant le dérivé 10, 11-transdiol et son glucuronide comme principaux métabolites.
Le cytochrome P450 3A4 a été identifié comme l'isoforme majeure responsable de la formation de Karbalex 10, 11-époxyde de Karbalex. L'époxyde d'époxyde hydrolase microsomal humain a été identifié comme l'enzyme responsable de la formation du dérivé 10,11-transdiol de l'époxyde de Karbalex-10,11. 9-Hydroxy-méthyl-
L'acridan 10-carbamoyle est un métabolite mineur lié à cette voie. Après une dose orale unique de Karbalex, environ 30% apparaissent dans l'urine comme produits finaux de la voie de l'époxyde.
D'autres voies de biotransformation importantes pour Karbalex conduisent à divers composés monohydroxylés, ainsi qu'au N-glucuronide de Karbalex produit par UGT2B7.
Élimination
La demi-vie d'élimination du Karbalex inchangé est en moyenne d'env. 36 heures après une dose orale unique, alors qu'après administration répétée, elle ne dure en moyenne que 16 à 24 heures (auto-induction du système hépatique de mono-oxygénase), selon la durée du médicament. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec d'autres médicaments induisant des enzymes (par ex. phénytoïne, phénobarbitone), des valeurs de demi-vie moyennes de 9 à 10 heures ont été trouvées.
La demi-vie d'élimination moyenne du métabolite 10 à 11 époxydes dans le plasma est d'environ 6 heures après des doses orales uniques de l'époxyde lui-même.
Après administration d'une dose orale unique de 400 mg de Karbalex, 72% sont excrétés dans l'urine et 28% dans les fèces. Dans l'urine, environ 2% de la dose est récupérée sous forme inchangée et environ 1% sous forme de métabolite pharmacologiquement actif à 10, 11 époxydes.
Caractéristiques chez les patients
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de Karbalex considérées comme «plage thérapeutique» varient considérablement entre les individus; pour la majorité des patients, une fourchette comprise entre 4 et 12 Î1⁄4g / ml correspondant à 17-50 Î1⁄4mol / l a été rapportée. Concentrations de Karbalex 10, 11-époxyde (métabolite pharmacologiquement actif): environ 30% des niveaux de Karbalex.
En raison d'une élimination accrue de Karbalex, les enfants peuvent avoir besoin de doses plus élevées de Karbalex (en mg / kg) que les adultes pour maintenir les concentrations thérapeutiques.
Il n'y a aucune indication de pharmacocinétique altérée de Karbalex chez les patients âgés par rapport aux jeunes adultes.
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique de Karbalex chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
Absorption
La carbamazépine est absorbée presque complètement mais relativement lentement à partir des comprimés. Les comprimés conventionnels donnent des concentrations plasmatiques maximales moyennes de la substance inchangée dans les 12 heures (liquide 2 heures) suivant des doses orales uniques. En ce qui concerne la quantité de substance active absorbée, il n'y a pas de différence cliniquement pertinente entre les formes posologiques orales. Après une dose orale unique de 400 mg de carbamazépine (comprimés), la concentration maximale moyenne de carbamazépine inchangée dans le plasma est d'env. 4,5 µg / ml.
Il a été démontré que la biodisponibilité de Karbalex dans diverses formulations orales se situe entre 85 et 100%.
L'ingestion de nourriture n'a aucune influence significative sur le taux et l'étendue de l'absorption, quelle que soit la forme posologique de Karbalex.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la carbamazépine sont atteintes en environ 1 à 2 semaines, en fonction individuellement de l'auto-induction par la carbamazépine et l'hétéro-induction par d'autres médicaments inducteurs d'enzymes, ainsi que du statut de prétraitement, de la posologie et de la durée du traitement.
Différentes préparations de carbamazépine peuvent varier en biodisponibilité; pour éviter un effet réduit ou un risque de crises révolutionnaires ou d'effets secondaires excessifs, il peut être prudent d'éviter de modifier la formulation.
Distribution
La carbamazépine est liée aux protéines sériques à hauteur de 70 à 80%. La concentration de substance inchangée dans le liquide céphalorachidien et la salive reflète la partie non liée aux protéines dans le plasma (20-30%). Les concentrations dans le lait maternel se sont révélées équivalentes à 25 à 60% des taux plasmatiques correspondants.
La carbamazépine traverse la barrière placentaire. En supposant une absorption complète de la carbamazépine, le volume de distribution apparent varie de 0,8 à 1,9 L / kg.
Biotransformation
La carbamazépine est métabolisée dans le foie, où la voie époxyde de biotransformation est la plus importante, produisant le dérivé 10, 11-transdiol et son glucuronide comme principaux métabolites.
Le cytochrome P450 3A4 a été identifié comme l'isoforme majeure responsable de la formation de carbamazépine 10, 11-époxyde de carbamazépine. L'époxyde d'époxyde d'homme microsomal a été identifié comme l'enzyme responsable de la formation du dérivé 10,11-transdiol de la carbamazépine-10,11 époxyde. L'acridan 9-hydroxy-méthyl-10-carbamoyle est un métabolite mineur lié à cette voie. Après une dose orale unique de carbamazépine, environ 30% apparaissent dans l'urine comme produits finaux de la voie de l'époxyde.
D'autres voies de biotransformation importantes pour la carbamazépine conduisent à divers composés monohydroxylés, ainsi qu'au N-glucuronide de carbamazépine produit par l'UGT2B7.
Élimination
La demi-vie d'élimination de la carbamazépine inchangée est en moyenne d'env. 36 heures après une dose orale unique, alors qu'après administration répétée, elle ne dure en moyenne que 16 à 24 heures (auto-induction du système hépatique de mono-oxygénase), selon la durée du médicament. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec d'autres médicaments induisant des enzymes (par ex. phénytoïne, phénobarbitone), des valeurs de demi-vie moyennes de 9 à 10 heures ont été trouvées.
La demi-vie d'élimination moyenne du métabolite 10 à 11 époxydes dans le plasma est d'environ 6 heures après des doses orales uniques de l'époxyde lui-même.
Après administration d'une dose orale unique de 400 mg de carbamazépine, 72% sont excrétés dans l'urine et 28% dans les fèces. Dans l'urine, environ 2% de la dose est récupérée sous forme inchangée et environ 1% sous forme de métabolite pharmacologiquement actif à 10, 11 époxydes.
Caractéristiques chez les patients
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la carbamazépine considérée comme «plage thérapeutique» varient considérablement entre les individus; pour la majorité des patients, une fourchette comprise entre 4-12 µg / ml correspondant à 17-50 µmol / l a été rapportée. Concentrations de carbamazépine 10, 11-époxyde (métabolite pharmacologiquement actif): environ 30% des taux de carbamazépine.
En raison d'une élimination accrue de la carbamazépine, les enfants peuvent avoir besoin de doses plus élevées de carbamazépine (en mg / kg) que les adultes pour maintenir les concentrations thérapeutiques.
Il n'y a aucune indication de pharmacocinétique altérée de la carbamazépine chez les patients âgés par rapport aux jeunes adultes.
Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique de la carbamazépine chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité à dose unique et répétée, de tolérance locale, de génotoxicité et de potentiel cancérigène ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité pour la reproduction chez l'animal étaient insuffisantes pour exclure un effet tératogène du Karbalex chez l'homme.
Cancérogénicité
Chez les rats traités par Karbalex pendant deux ans, il y a eu une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaires chez les femelles et de tumeurs testiculaires bénignes chez les mâles. Cependant, rien ne prouve à ce jour que ces observations soient pertinentes pour l'utilisation thérapeutique de Karbalex chez l'homme.
Toxicité pour la reproduction
Chez les animaux, des études chez la souris, le rat et le lapin, l'administration orale de Karbalex pendant l'organogenèse a entraîné une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et un retard de croissance fœtale à des doses quotidiennes associées à une toxicité maternelle (supérieure à 200 mg / kg / jour). Karbalex a été tératogène dans un certain nombre d'études, en particulier chez la souris, mais n'a cependant montré aucun potentiel tératogène mineur à des doses pertinentes pour l'homme. Dans une étude de reproduction chez le rat, la progéniture allaitante a démontré une prise de poids réduite à une posologie maternelle de 192 mg / kg / jour.
Fertilité
Dans les études de toxicité chronique, une atrophie testiculaire et une aspermatogenèse liées à la dose sont survenues chez des rats recevant Karbalex. La marge de sécurité pour cet effet n'est pas connue.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité à dose unique et répétée, de tolérance locale, de génotoxicité et de potentiel cancérigène ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité pour la reproduction chez l'animal étaient insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la carbamazépine chez l'homme.
Cancérogénicité
Chez les rats traités par la carbamazépine pendant deux ans, il y a eu une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaires chez les femelles et de tumeurs testiculaires bénignes chez les mâles. Cependant, rien ne prouve à ce jour que ces observations soient pertinentes pour l'utilisation thérapeutique de la carbamazépine chez l'homme.
Toxicité pour la reproduction
Chez les animaux, des études chez la souris, le rat et le lapin, l'administration orale de carbamazépine pendant l'organogenèse ont entraîné une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et un retard de croissance fœtale à des doses quotidiennes associées à une toxicité maternelle (supérieure à 200 mg / kg / jour). La carbamazépine a été tératogène dans un certain nombre d'études, en particulier chez la souris, mais n'a cependant montré aucun potentiel tératogène mineur à des doses pertinentes pour l'homme. Dans une étude de reproduction chez le rat, la progéniture allaitante a démontré une prise de poids réduite à une posologie maternelle de 192 mg / kg / jour.
Fertilité
Dans les études de toxicité chronique, une atrophie testiculaire et une aspermatogenèse liées à la dose sont survenues chez des rats recevant de la carbamazépine. La marge de sécurité pour cet effet n'est pas connue.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Aucun connu
Pas d'exigences particulières.
Aucun
