Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 05.04.2022
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Traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP)
Juteo® (dutastéride et chlorhydrate de tamsulosine) des gélules sont indiquées pour le traitement de l'HBP symptomatique chez les hommes ayant une hypertrophie de la prostate.
Limitations d'utilisation
Les produits contenant du du dutastéride, y compris le juteo, ne sont pas approuvés pour la prévention du cancer de la prostate.
La posologie recommandée de Juteo est de 1 gélule (0,5 mg de dutastéride et 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine) prise une fois par jour environ 30 minutes après le même repas chaque jour.
Les gélules doivent être avalées entières et non mâchées ni ouvertes. Le contact avec le contenu de la capsule Juteo peut entraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée.
Juteo est contre-indiqué pour une utilisation dans:
- Grossesse. Dans les études de reproduction animale et de toxicité pour le développement, le dutastéride a inhibé le développement des organes génitaux externes du fœtus masculin. Par conséquent, Juteo peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si Juteo est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de Juteo, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
- Femmes en âge de procréer.
- Patients pédiatriques.
- Patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative précédemment démontrée (par ex., réactions cutanées graves, œdème de Quincke, urticaire, prurit, symptômes respiratoires) au dutastéride, à d'autres inhibiteurs de la 5alpha-réductase, à la tamsulosine ou à tout autre composant du juteo.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Hypotension orthostatique
Comme pour les autres antagonistes alpha-adrénergiques, une hypotension orthostatique (hypotension orthostatique, étourdissements et vertiges) peut survenir chez les patients traités par des produits contenant de la tamsulosine, y compris le juteo, et peut entraîner une syncope. Les patients qui commencent un traitement par Juteo doivent être avertis pour éviter les situations où la syncope pourrait entraîner une blessure.
Interactions médicament-médicament
Inhibiteurs forts du CYP3A4
Les produits contenant de la tamsulosine, y compris le juteo, ne doivent pas être co-administrés avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) car cela peut augmenter considérablement l'exposition à la tamsulosine.
Inhibiteurs modérés du CYP3A4, inhibiteurs du CYP2D6 ou combinaison des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6
Les produits contenant de la tamsulosine, y compris le juteo, doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont co-administrés avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex., érythromycine), forte (par ex., paroxétine) ou modérée (par ex., terbinafine) inhibiteurs du CYP2D6, une combinaison d'inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6, ou chez des patients connus pour être de mauvais métaboliseurs du CYP2D6, car il existe un potentiel d'augmentation significative de l'exposition à la tamsulosine.
Cimétidine
La prudence est recommandée lorsque les produits contenant de la tamsulosine, y compris le juteo, sont co-administrés avec la cimétidine.
Autres antagonistes alpha-adrénergiques
Les produits contenant de la tamsulosine, y compris le juteo, ne doivent pas être co-administrés avec d'autres antagonistes alpha-adrénergiques en raison du risque accru d'hypotension symptomatique.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE-5)
La prudence est recommandée lorsque les produits contenant des antagonistes alpha-adrénergiques, y compris le juteo, sont co-administrés avec des inhibiteurs de la PDE-5. Les antagonistes alpha-adrénergiques et les inhibiteurs de la PDE-5 sont tous deux des vasodilatateurs qui peuvent abaisser la pression artérielle. L'utilisation concomitante de ces 2 classes de médicaments peut potentiellement provoquer une hypotension symptomatique.
Warfarine
La prudence s'impose lors de l'administration concomitante de warfarine et de produits contenant de la tamsulosine, y compris le juteo.
Effets sur l'antigène prostatique spécifique (PSA) et l'utilisation du PSA dans la détection du cancer de la prostate
La co-administration de dutastéride avec la tamsulosine a entraîné des changements similaires au PSA sérique comme avec la monothérapie au dutastéride.
Dans les essais cliniques, le dutastéride a réduit la concentration sérique de PSA d'environ 50% dans les 3 à 6 mois suivant le traitement. Cette diminution était prévisible sur toute la gamme des valeurs de PSA chez les patients atteints d'HB symptomatique, bien qu'elle puisse varier chez les individus. Le traitement contenant du du dutastéride, y compris le juteo, peut également entraîner une diminution de la PSA sérique en présence d'un cancer de la prostate. Pour interpréter les APS en série chez les hommes traités avec un produit contenant du dutastéride, y compris le juteo, un nouveau APS de base devrait être établi au moins 3 mois après le début du traitement et le PSA surveillé périodiquement par la suite. Toute augmentation confirmée par rapport à la valeur PSA la plus faible lors d'un traitement contenant du dutastéride, y compris le juteo, peut signaler la présence d'un cancer de la prostate et doit être évaluée, même si les taux de PSA sont toujours dans la plage normale pour les hommes ne prenant pas de 5-alpha- inhibiteur de la réductase. La non-conformité à Juteo peut également affecter les résultats des tests PSA.
Pour interpréter une valeur PSA isolée chez un homme traité avec du juteo, pendant 3 mois ou plus, la valeur PSA doit être doublée pour la comparaison avec les valeurs normales chez les hommes non traités.
Le rapport PSA libre à total (PSA libre en pourcentage) reste constant, même sous l'influence du du dutastéride. Si les cliniciens choisissent d'utiliser le PSA sans pourcentage comme aide à la détection du cancer de la prostate chez les hommes recevant Juteo, aucun ajustement de sa valeur ne semble nécessaire.
Risque accru de cancer de la prostate de haute qualité
Chez les hommes âgés de 50 à 75 ans avec une biopsie négative préalable du cancer de la prostate et un PSA de base compris entre 2,5 ng / ml et 10,0 ng / ml prenant du dutastéride pendant la réduction de 4 ans par le dutastéride des événements du cancer de la prostate (RÉDUIRE) procès, il y avait une incidence accrue de Gleason marque 8 à 10 cancers de la prostate par rapport aux hommes prenant un placebo (dutastéride 1,0% contre placebo 0,5%). Dans un essai clinique contrôlé par placebo de 7 ans avec un autre inhibiteur de la 5-alpha-réductase (finastéride 5 mg, PROSCAR®), des résultats similaires pour le score de Gleason de 8 à 10 cancers de la prostate ont été observés (finastéride 1,8% contre placebo 1,1%).
Les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase peuvent augmenter le risque de développement d'un cancer de la prostate de haute qualité. La question de savoir si l'effet des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase sur la réduction du volume de la prostate ou des facteurs liés aux essais a eu une incidence sur les résultats de ces essais n'a pas été établie.
Évaluation pour d'autres maladies urologiques
Avant d'initier un traitement par Juteo, il convient de tenir compte d'autres conditions urologiques pouvant provoquer des symptômes similaires. De plus, l'HBP et le cancer de la prostate peuvent coexister.
Exposition des femmes - Risque pour le fœtus masculin
Les gélules de juteo ne doivent pas être manipulées par une femme enceinte ou susceptible de tomber enceinte. Le dutastéride est absorbé par la peau et pourrait entraîner une exposition fœtale involontaire. Si une femme enceinte ou susceptible de devenir enceinte entre en contact avec une capsule qui fuit, la zone de contact doit être immédiatement lavée avec du savon et de l'eau.
Priapisme
Le priapisme (érection pénienne douloureuse persistante sans rapport avec l'activité sexuelle) a été associé (probablement moins de 1 sur 50 000) à l'utilisation d'antagonistes alpha-adrénergiques, y compris la tamsulosine, qui est un composant du juteo. Étant donné que cette condition peut conduire à une impuissance permanente si elle n'est pas correctement traitée, les patients doivent être informés de la gravité de la maladie.
Don de sang
Les hommes traités avec un produit contenant du dutastéride, y compris le juteo, ne devraient pas donner de sang avant qu'au moins 6 mois se soient écoulés après leur dernière dose. Le but de cette période différée est d'empêcher l'administration de dutastéride à une femme enceinte transfusionnée.
Syndrome d'iris disquette intraopératoire
Un syndrome d'iris floppy intraopératoire (IFIS) a été observé pendant la chirurgie de la cataracte et du glaucome chez certains patients sous ou précédemment traités avec des antagonistes alpha-adrénergiques, y compris la tamsulosine, qui est un composant de Juteo.
La plupart des rapports concernaient des patients prenant l'antagoniste alpha-adrénergique lorsque l'IFIS s'est produit, mais dans certains cas, l'antagoniste alpha-adrénergique avait été arrêté avant la chirurgie. Dans la plupart de ces cas, l'antagoniste alpha-adrénergique avait été arrêté récemment avant la chirurgie (2 à 14 jours), mais dans quelques cas, l'IFIS a été signalé après que les patients avaient quitté l'antagoniste alpha-adrénergique pendant une période plus longue (5 semaines à 9 mois). L'IFIS est une variante du syndrome des petites pupilles et se caractérise par la combinaison d'un iris flasque qui s'infiltre en réponse aux courants d'irrigation intraopératoires, à la myose intraopératoire progressive malgré la dilatation préopératoire avec des médicaments mydriatiques standard et au prolapsus potentiel de l'iris vers les incisions de phacoémulsification. L'ophtalmologiste du patient doit être préparé pour d'éventuelles modifications de sa technique chirurgicale, telles que l'utilisation de crochets en iris, de bagues dilatatrices en iris ou de substances viscoélasiques.
L'IFIS peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l'opération. L'avantage d'arrêter le traitement par antagoniste alpha-adrénergique avant la chirurgie de la cataracte ou du glaucome n'a pas été établi. L'initiation d'un traitement par la tamsulosine chez les patients pour lesquels une chirurgie de la cataracte ou du glaucome est prévue n'est pas recommandée.
Allergie au sulfa
Chez les patients allergiques au sulfa, une réaction allergique à la tamsulosine a été rarement rapportée. Si un patient signale une allergie grave ou mortelle au sulfa, la prudence est de mise lors de l'administration de produits contenant de la tamsulosine, y compris le juteo.
Effet sur les caractéristiques du sperme
Dutastéride
Les effets du dutastéride 0,5 mg / jour sur les caractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires normaux âgés de 18 à 52 ans (n = 27 dutastéride, n = 23 placebo) pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi post-traitement. À 52 semaines, les pourcentages moyens de réduction par rapport à la valeur initiale du nombre total de spermatozoïdes, du volume de sperme et de la motilité des spermatozoïdes étaient respectivement de 23%, 26% et 18% dans le groupe du dutastéride lorsqu'il était ajusté pour tenir compte des changements par rapport à la valeur initiale dans le groupe placebo. La concentration de sperme et la morphologie des spermatozoïdes n'ont pas été affectées. Après 24 semaines de suivi, la variation moyenne en pourcentage du nombre total de spermatozoïdes dans le groupe du dutastéride est restée inférieure de 23% à la valeur initiale. Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètres du sperme à tous les points de temps sont restées dans les plages normales et ne répondaient pas aux critères prédéfinis pour un changement cliniquement significatif (30%) 2 sujets du groupe du dutastéride ont connu une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90% par rapport à la valeur initiale à 52 semaines, avec récupération partielle au suivi de 24 semaines. La signification clinique de l’effet du dutastéride sur les caractéristiques du sperme pour la fertilité d’un patient individuel n’est pas connue.
Tamsulosine
Les effets du chlorhydrate de tamsulosine sur le nombre de spermatozoïdes ou la fonction des spermatozoïdes n'ont pas été évalués.
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).
Hypotension orthostatique
Informez les patients sur l'apparition possible de symptômes liés à l'hypotension orthostatique, tels que des étourdissements et des vertiges, et le risque potentiel de syncope lors de la prise de juteo. Attention aux patients qui commencent le traitement par Juteo pour éviter les situations où une blessure pourrait en résulter en cas de syncope (par ex., conduite, fonctionnement de machines, réalisation de tâches dangereuses). Conseillez aux patients de s'asseoir ou de se coucher aux premiers signes d'hypotension orthostatique.
Interactions médicamenteuses
Informez les patients que Juteo ne doit pas être utilisé en association avec de forts inhibiteurs du CYP3A4.
Surveillance PSA
Informez les patients que Juteo réduit les taux sériques de PSA d'environ 50% dans les 3 à 6 mois suivant le traitement, bien qu'il puisse varier pour chaque individu. Pour les patients subissant un dépistage PSA, l'augmentation des taux de PSA pendant le traitement par Juteo peut signaler la présence d'un cancer de la prostate et doit être évaluée par un professionnel de la santé.
Risque de cancer de la prostate de haute qualité
Informez les patients qu'il y a eu une augmentation du cancer de la prostate de haut grade chez les hommes traités par des inhibiteurs de la 5alpha-réductase (qui sont indiqués pour le traitement par l'HBP) y compris le dutastéride, qui est une composante de Juteo, par rapport à ceux traités par placebo dans les essais portant sur l'utilisation de ces médicaments pour réduire le risque de cancer de la prostate.
Exposition des femmes - Risque pour le fœtus masculin
Informez les patientes que les gélules de Juteo ne doivent pas être manipulées par une femme enceinte ou susceptible de tomber enceinte en raison du potentiel d'absorption du dutastéride et du risque potentiel subséquent pour un fœtus masculin en développement. Le dutastéride est absorbé par la peau et pourrait entraîner une exposition fœtale involontaire. Si une femme enceinte ou une femme en âge de procréer entre en contact avec des capsules Juteo qui fuient, la zone de contact doit être immédiatement lavée avec du savon et de l'eau.
Instructions d'utilisation
Les gélules de juteo doivent être avalées entières et non mâchées, écrasées ou ouvertes. Les capsules de juteo peuvent devenir déformées et / ou décolorées si elles sont maintenues à des températures élevées. Si cela se produit, les gélules ne doivent pas être utilisées.
Priapisme
Informer les patients sur la possibilité de priapisme à la suite d'un traitement par Juteo ou d'autres médicaments contenant des alpha-adrénergiques et des antagonistes. Informez les patients que cette réaction est extrêmement rare, mais peut conduire à une dysfonction érectile permanente si elle n'est pas portée à des soins médicaux immédiats.
Don de sang
Informez les hommes traités par Juteo qu'ils ne devraient pas donner de sang avant au moins 6 mois après leur dernière dose pour empêcher les femmes enceintes de recevoir du dutastéride par transfusion sanguine. Les taux sériques de dutastéride sont détectables pendant 4 à 6 mois après la fin du traitement.
Syndrome d'iris disquette intraopératoire (IFIS)
Conseiller aux patients envisageant une chirurgie de la cataracte ou du glaucome de dire à leur ophtalmologiste qu'ils prennent ou ont pris du juteo, un produit contenant des antagonistes alpha adrénergiques.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude non clinique n'a été menée avec Juteo. Les informations suivantes sont basées sur des études réalisées avec du dutastéride ou de la tamsulosine.
Cancérogenèse
Dutastéride
Une étude de cancérogénicité de 2 ans a été menée chez des souris B6C3F1 à des doses de 3, 35, 250, et 500 mg / kg / jour pour les hommes et 3, 35, et 250 mg / kg / jour pour les femelles; une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires bénins a été notée à 250 mg / kg / jour (290 fois le MRHD d'une dose quotidienne de 0,5 mg) chez les souris femelles uniquement. Deux des 3 principaux métabolites humains ont été détectés chez la souris. L'exposition à ces métabolites chez la souris est soit plus faible que chez l'homme, soit inconnue.
Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez des rats Han Wistar, à des doses de 1,5, 7,5 et 53 mg / kg / jour chez les mâles et de 0,8, 6,3 et 15 mg / kg / jour chez les femelles, il y a eu une augmentation de Adénomes cellulaires Leydig dans les testicules à 135 fois le MRHD (plus élevé / kg / jour). Une incidence accrue d'hyperplasie des cellules de Leydig était présente à 52 fois le MRHD (doses de rats mâles de 7,5 mg / kg / jour et plus). Une corrélation positive entre les changements prolifératifs dans les cellules de Leydig et une augmentation des taux d'hormones lutéinisantes circulantes a été démontrée avec des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase et est cohérente avec un effet sur l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire après une inhibition de la 5-alpha-réductase. Aux doses tumorigènes, les taux d'hormones lutéinisantes chez le rat ont augmenté de 167%. Dans cette étude, les principaux métabolites humains ont été testés pour la cancérogénicité à environ 1 à 3 fois l'exposition clinique attendue.
Tamsulosine
Dans un test de cancérogénicité chez le rat, aucune augmentation de l'incidence tumorale n'a été observée chez le rat ayant reçu jusqu'à 3 fois le MRHD de 0,8 mg / jour (à base d'ASC de doses animales jusqu'à 43 mg / kg / jour chez les mâles et jusqu'à 52 mg / kg / jour chez les femelles) à l'exception d'une augmentation modeste de la fréquence des fibroadénomes des glandes mammaires chez les rats femelles recevant des doses de 5,4 mg / kg ou plus.
Dans un essai de cancérogénicité, les souris ont reçu jusqu'à 8 fois le MRHD de la tamsulosine (doses orales jusqu'à 127 mg / kg / jour chez les mâles et 158 mg / kg / jour chez les femelles). Il n'y a eu aucun résultat de tumeur significatif chez les souris mâles. Les souris femelles traitées pendant 2 ans avec les 2 doses les plus élevées de 45 et 158 mg / kg / jour ont connu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des fibroadénomes des glandes mammaires (P<0,0001) et adénocarcinomes.
L'incidence accrue des néoplasmes des glandes mammaires chez les rats et les souris femelles a été considérée comme secondaire à l'hyperprolactinémie induite par la tamsulosine. On ne sait pas si la tamsulosine élève la prolactine chez l'homme. La pertinence pour le risque humain des découvertes de tumeurs endocriniennes à médiation prolactine chez les rongeurs n'est pas connue.
Mutagenèse
Dutastéride
Le dutastéride a été testé pour la génotoxicité dans un test de mutagenèse bactérienne (test d'Ames), un test d'aberration chromosomique dans les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) et un test de micronoyau chez le rat. Les résultats n'ont indiqué aucun potentiel génotoxique du médicament parent. Deux métabolites humains majeurs étaient également négatifs dans le test d'Ames ou dans un test d'Ames abrégé.
Tamsulosine
La tamsulosine n'a produit aucune preuve de potentiel mutagène in vitro dans le test de mutation inverse d'Ames, le test de lymphome de souris thymidine kinase, le test de synthèse de réparation d'ADN imprévu et les tests d'aberration chromosomique dans les cellules CHO ou les lymphocytes humains. Il n'y a eu aucun effet mutagène dans le in vivo échange de chromatides sœurs et test du micronoyau de souris.
Insuffisance de la fertilité
Dutastéride
Traitement des rats mâles sexuellement matures avec du dutastéride à 0,1 à 110 fois le MRHD (doses animales de 0,05, dix, 50, et 500 mg / kg / jour pendant 31 semaines maximum) a entraîné une diminution de la fertilité dépendante de la dose et du temps; épididyme cauda réduit (absolu) le sperme compte mais pas la concentration de sperme (à 50 et 500 mg / kg / jour) poids réduit de l'épididyme, prostate, et vésicules séminales; et les changements microscopiques dans les organes reproducteurs mâles. Les effets sur la fertilité ont été inversés à la semaine de récupération 6 à toutes les doses, et le nombre de spermatozoïdes était normal à la fin d'une période de récupération de 14 semaines. Les changements liés à la 5-alpha-réductase consistaient en une vacuolation cytoplasmique de l'épithélium tubulaire dans les épididymes et une diminution de la teneur cytoplasmique en épithélium, compatible avec une diminution de l'activité sécrétoire dans la prostate et les vésicules séminales. Les changements microscopiques n'étaient plus présents à la semaine de récupération 14 dans le groupe à faible dose et ont été partiellement récupérés dans les autres groupes de traitement. De faibles niveaux de dutastéride (0,6 à 17 ng / ml) ont été détectés dans le sérum de rats femelles non traités accouplés à des mâles traités à 10, 50 ou 500 mg / kg / jour pendant 29 à 30 semaines.
Dans une étude de fertilité chez des rats femelles, l'administration orale de dutastéride à des doses de 0,05, 2,5, 12,5 et 30 mg / kg / jour a entraîné une réduction de la taille de la litière, une résorption d'embryons accrue et une féminisation des fœtus mâles (diminution de la distance anogénitale) à 2 à 10 fois le MRHD ( doses animales de / kg). Le poids corporel fœtal a également été réduit à moins de 0,02 fois le MRHD chez le rat (0,5 mg / kg / jour).
Tamsulosine
Des études chez le rat ont révélé une fertilité significativement réduite chez les hommes à environ 50 fois le MRHD sur la base de l'ASC (doses quotidiennes uniques ou multiples de 300 mg / kg / jour de chlorhydrate de tamsulosine). Le mécanisme de la fertilité réduite chez les rats mâles est considéré comme un effet du composé sur la formation du bouchon vaginal, peut-être en raison de changements de contenu en sperme ou d'une altération de l'éjaculation. Les effets sur la fertilité étaient réversibles montrant une amélioration de 3 jours après une dose unique et de 4 semaines après plusieurs doses. Les effets sur la fertilité chez les hommes ont été complètement inversés dans les neuf semaines suivant l'arrêt du dosage multiple. Des doses multiples de 0,2 et 16 fois le MRHD (doses animales de 10 et 100 mg / kg / jour de chlorhydrate de tamsulosine) n'ont pas modifié de manière significative la fertilité chez les rats mâles. Les effets de la tamsulosine sur le nombre de spermatozoïdes ou la fonction des spermatozoïdes n'ont pas été évalués.
Des études chez des rats femelles ont révélé des réductions significatives de la fertilité après administration unique ou multiple de 300 mg / kg / jour de l'isomère R ou du mélange racémique de chlorhydrate de tamsulosine, respectivement. Chez les rats femelles, les réductions de fertilité après des doses uniques ont été considérées comme associées à des altérations de fertilisation. L'administration de doses multiples de 10 ou 100 mg / kg / jour du mélange racémique n'a pas modifié de manière significative la fertilité chez les rats femelles.
Les estimations des multiples d'exposition comparant les études animales avec le MRHD pour le dutastéride sont basées sur la concentration sérique clinique à l'état d'équilibre.
Les estimations des multiples d'exposition comparant les études animales avec le MRHD pour la tamsulosine sont basées sur l'ASC
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse X. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes avec Juteo ou ses composants individuels.
Dutastéride
Le dutastéride est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer et pendant la grossesse. Le dutastéride est un inhibiteur de la 5-alpha-réductase qui empêche la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone (DHT), une hormone nécessaire au développement normal des organes génitaux masculins. Dans les études de reproduction animale et de toxicité pour le développement, le dutastéride a inhibé le développement normal des organes génitaux externes chez les fœtus mâles. Par conséquent, le dutastéride peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si le dutastéride est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de dutastéride, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Les anomalies des organes génitaux des fœtus mâles sont une conséquence physiologique attendue de l'inhibition de la conversion de la testostérone en DHT par les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase. Ces résultats sont similaires aux observations chez les nourrissons de sexe masculin présentant un déficit génétique en 5-alpha-réductase. Le dutastéride est absorbé par la peau. Pour éviter une exposition fœtale potentielle, les femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes ne doivent pas manipuler de gélules contenant du dutastéride, y compris des gélules de juteo. Si le contact est établi avec des capsules qui fuient, la zone de contact doit être immédiatement lavée avec du savon et de l'eau. Le dutastéride est sécrété dans le sperme. La concentration de sperme mesurée la plus élevée de dutastéride chez les hommes traités était de 14 ng / ml. En supposant l'exposition d'une femme de 50 kg à 5 ml de sperme et à 100% d'absorption, la concentration de dutastéride de la femme serait d'environ 0,0175 ng / ml. Cette concentration est plus de 100 fois inférieure aux concentrations produisant des anomalies des organes génitaux masculins dans les études animales. Le dutastéride est fortement lié aux protéines dans le sperme humain (supérieur à 96%), ce qui peut réduire la quantité de dutastéride disponible pour l'absorption vaginale.
Dans une étude de développement embryo-fœtal chez des rats femelles, administration orale de dutastéride à des doses 10 fois inférieures à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 0,5 mg par jour a entraîné des anomalies des organes génitaux masculins chez le fœtus (diminution de la distance anogénitale à 0,05 mg / kg / jour) développement de mamelons, hypospadias, et glandes préputiales distendues chez les descendants mâles (à toutes les doses de 0,05, 2.5, 12.5, et 30 mg / kg / jour). Une augmentation des chiots mort-nés a été observée à 111 fois le MRHD, et une réduction du poids corporel fœtal a été observée à des doses d'environ 15 fois le MRHD (dose animale de 2,5 mg / kg / jour). Des incidences accrues des variations squelettiques considérées comme des retards d'ossification associés à une réduction du poids corporel ont été observées à des doses d'environ 56 fois le MRHD (dose animale de 12,5 mg / kg / jour).
Dans une étude embryo-fœtale sur des lapins, des doses de 28 à 93 fois le MRHD (doses animales de 30, 100 et 200 mg / kg / jour) ont été administrées par voie orale pendant la période d'organogenèse majeure (jours de gestation 7 à 29) pour englober la période tardive de développement des organes génitaux externes. L'évaluation histologique de la papille génitale des fœtus a révélé des signes de féminisation du fœtus masculin à toutes les doses. Une deuxième étude embryo-fœtale chez le lapin à 0,3 à 53 fois l'exposition clinique attendue (doses animales de 0,05, 0,4, 3,0 et 30 mg / kg / jour) a également produit des preuves de féminisation des organes génitaux chez les fœtus mâles à toutes les doses.
Dans une étude de développement pré et postnatal oral chez le rat, des doses de dutastéride de 0,05, 2,5, 12,5 ou 30 mg / kg / jour ont été administrées. Preuve sans équivoque de féminisation des organes génitaux (c.-à-d., diminution de la distance anogénitale, augmentation de l'incidence des hypospadias, développement des mamelons) de la progéniture mâle est survenue à 14 à 90 fois le MRHD (doses animales de 2,5 mg / kg / jour ou plus). À 0,05 fois l'exposition clinique attendue (dose animale de 0,05 mg / kg / jour), les signes de féminisation se sont limités à une diminution faible, mais statistiquement significative, de la distance anogénitale. Des doses animales de 2,5 à 30 mg / kg / jour ont entraîné une gestation prolongée chez les femelles parentales et une diminution du temps jusqu'à la patence vaginale pour la progéniture femelle et une diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales chez la progéniture mâle. Des effets sur la réponse du nouveau-né au sursaut ont été notés à des doses supérieures ou égales à 12,5 mg / kg / jour. Des mortinaissances accrues ont été notées à 30 mg / kg / jour.
Dans une étude de développement embryo-fœtal, des singes rhésus gravides ont été exposés par voie intraveineuse à un taux sanguin de dutastéride comparable à la concentration de dutastéride présente dans le sperme humain. Le dutastéride a été administré les jours de gestation 20 à 100 à des doses de 400, 780, 1 325 ou 2 010 ng / jour (12 singes / groupe). Le développement des organes génitaux externes masculins de la progéniture de singe n'a pas été affecté négativement. Une réduction du poids surrénalien fœtal, une réduction du poids de la prostate fœtale et une augmentation du poids ovarien et testiculaire fœtal ont été observées à la dose la plus élevée testée chez les singes. Sur la base de la concentration de sperme mesurée la plus élevée de dutastéride chez les hommes traités (14 ng / ml), ces doses représentent 0,8 à 16 fois l'exposition maximale potentielle d'une femelle humaine de 50 kg à 5 ml de sperme par jour d'un homme traité au dutastéride, en supposant 100 % d'absorption. (Ces calculs sont basés sur les taux sanguins de médicament parent qui sont atteints à 32 à 186 fois les doses quotidiennes administrées aux singes gravides sur une base ng / kg). Le dutastéride est fortement lié aux protéines du sperme humain (supérieur à 96%), ce qui peut réduire la quantité de dutastéride disponible pour l'absorption vaginale. On ne sait pas si les lapins ou les singes rhésus produisent l'un des principaux métabolites humains.
Les estimations des multiples d'exposition comparant les études animales au MRHD pour le dutastéride sont basées sur la concentration sérique clinique à l'état d'équilibre.
Tamsulosine
L'administration de tamsulosine à des rates femelles gravides à des doses allant jusqu'à environ 50 fois l'exposition à l'ASC thérapeutique humaine (dose animale de 300 mg / kg / jour) n'a révélé aucun signe de préjudice pour le fœtus. L'administration de chlorhydrate de tamsulosine à des lapines gravides à des doses allant jusqu'à 50 mg / kg / jour n'a produit aucun signe de préjudice fœtal. Cependant, en raison de l'effet du dutastéride sur le fœtus, le juteo est contre-indiqué pour une utilisation chez la femme enceinte. Les estimations des multiples d'exposition comparant les études animales au MRHD pour la tamsulosine sont basées sur l'ASC
Mères infirmières
Juteo est contre-indiqué pour une utilisation chez les femmes en âge de procréer, y compris les femmes allaitantes. On ne sait pas si le dutastéride ou la tamsulosine est excrété dans le lait maternel.
Utilisation pédiatrique
Juteo est contre-indiqué pour une utilisation chez les patients pédiatriques. L'innocuité et l'efficacité de Juteo chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Sur 1 610 sujets masculins traités avec du dutastéride et de la tamsulosine co-administrés dans l'essai CombAT, 58% des sujets inscrits étaient âgés de 65 ans et plus et 13% des sujets inscrits étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride et de la tamsulosine n'a pas été étudié avec Juteo. Parce qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dutastéride ou la tamsulosine chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (10≤ CLcr <30 ml / min / 1,73 m2), aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Juteo chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Cependant, les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (CLcr<10 ml / min / 1,73 m2) n'ont pas été étudiés.
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride et de la tamsulosine n'a pas été étudié avec Juteo. Le texte suivant reflète les informations disponibles pour les composants individuels.
Dutastéride
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudié. Le dutastéride étant largement métabolisé, l'exposition pourrait être plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Cependant, dans un essai clinique où 60 sujets ont reçu 5 mg (10 fois la dose thérapeutique) par jour pendant 24 semaines, aucun événement indésirable supplémentaire n'a été observé par rapport à ceux observés à la dose thérapeutique de 0,5 mg.
Tamsulosine
Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne nécessitent pas d'ajustement de la posologie de tamsulosine. La tamsulosine n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Expérience des essais cliniques
L'efficacité clinique et l'innocuité du dutastéride co-administré et de la tamsulosine, qui sont des composants individuels du juteo, ont été évaluées dans un essai de groupe parallèle multicentrique, randomisé, en double aveugle (la combinaison avec la thérapie alpha-bloqueur ou CombAT). Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux de l'essai clinique d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
- Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les sujets recevant du dutastéride et de la tamsulosine co-administrés étaient l'impuissance, la diminution de la libido, les troubles mammaires (y compris l'élargissement et la sensibilité du sein), les troubles de l'éjaculation et les étourdissements. Les troubles de l'éjaculation sont survenus beaucoup plus chez les sujets recevant un traitement de co-administration (11%) que chez ceux recevant du dutastéride (2%) ou de la tamsulosine (4%) en monothérapie.
- Le retrait de l'essai en raison d'effets indésirables s'est produit chez 6% des sujets recevant du dutastéride et de la tamsulosine co-administrés et chez 4% des sujets recevant dutastéride ou de la tamsulosine en monothérapie. L'effet indésirable le plus courant dans toutes les bras de traitement conduisant au retrait de l'essai était la dysfonction érectile (1% à 1,5%).
Dans l'essai CombAT, plus de 4 800 sujets masculins atteints d'HBP ont été assignés au hasard pour recevoir 0,5 mg de dutastéride, 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine ou un traitement de co-administration (0,5 mg de dutastéride et 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine) administré une fois par jour dans un essai en double aveugle de 4 ans. Dans l'ensemble, 1 623 sujets ont reçu une monothérapie avec du dutastéride; 1 611 sujets ont reçu une monothérapie avec de la tamsulosine; et 1 610 sujets ont reçu un traitement de co-administration. La population était âgée de 49 à 88 ans (âge moyen: 66 ans) et 88% était blanche. Le tableau 1 résume les effets indésirables signalés chez au moins 1% des sujets recevant un traitement de co-administration et à une incidence plus élevée que les sujets recevant soit du dutastéride soit de la tamsulosine en monothérapie.
Tableau 1. Effets indésirables signalés sur une période de 48 mois chez ≥1% des sujets et plus fréquemment dans le groupe de thérapie de co-administration que le groupe de monothérapie du du dutastéride ou de la tamsulosine (CombAT) au moment de l'apparition
Réaction indésirable | Temps d'effets indésirables d'Onset | ||||
Année 1 | Année 2 | Année 3 | Année 4 | ||
Mois 0-6 | Mois 7-12 | ||||
Co-administrationa | (n = 1 610) | (n = 1 527) | (n = 1 428) | (n = 1 283) | (n = 1 200) |
Dutastéride | (n = 1 623) | (n = 1 548) | (n = 1 464) | (n = 1 325) | (n = 1 200) |
Tamsulosine | (n = 1 611) | (n = 1 545) | (n = 1 468) | (n = 1 281) | (n = 1 112) |
Troubles de l'éjaculationb, c | |||||
Co-administration | 7,8% | 1,6% | 1,0% | 0,5% | <0,1% |
Dutastéride | 1,0% | 0,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
Tamsulosine | 2,2% | 0,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
Impuissancec, d | |||||
Co-administration | 5,4% | 1,1% | 1,8% | 0,9% | 0,4% |
Dutastéride | 4,0% | 1,1% | 1,6% | 0,6% | 0,3% |
Tamsulosine | 2,6% | 0,8% | 1,0% | 0,6% | 1,1% |
Diminution de la libidoc, e | |||||
Co-administration | 4,5% | 0,9% | 0,8% | 0,2% | 0,0% |
Dutastéride | 3,1% | 0,7% | 1,0% | 0,2% | 0,0% |
Tamsulosine | 2,0% | 0,6% | 0,7% | 0,2% | <0,1% |
Troubles mammairesf | |||||
Co-administration | 1,1% | 1,1% | 0,8% | 0,9% | 0,6% |
Dutastéride | 0,9% | 0,9% | 1,2% | 0,5% | 0,7% |
Tamsulosine | 0,4% | 0,4% | 0,4% | 0,2% | 0,0% |
Vertiges | |||||
Co-administration | 1,1% | 0,4% | 0,1% | <0,1% | 0,2% |
Dutastéride | 0,5% | 0,3% | 0,1% | <0,1% | <0,1% |
Tamsulosine | 0,9% | 0,5% | 0,4% | <0,1% | 0,0% |
a Co-administration = AVODART® 0,5 mg une fois par jour plus tamsulosine 0,4 mg une fois par jour. b Comprend l'anorgasmie, l'éjaculation rétrograde, la diminution du volume de sperme, la diminution de la sensation orgasmique, l'orgasme anormal, l'éjaculation retardée, le trouble de l'éjaculation, l'échec de l'éjaculation et l'éjaculation précoce. c Ces effets indésirables sexuels sont associés au traitement par le dutastéride (y compris la monothérapie et la combinaison avec la tamsulosine). Ces effets indésirables peuvent persister après l'arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu. d Comprend la dysfonction érectile et la perturbation de l'excitation sexuelle. e Comprend une diminution de la libido, un trouble de la libido, une perte de libido, une dysfonction sexuelle et une sexualité masculine dysfonctionnement. f Comprend l'élargissement du sein, la gynécomastie, l'enflure mammaire, la douleur mammaire, la sensibilité mammaire, la douleur au mamelon et l'enflure au mamelon. |
Insuffisance cardiaque
Dans CombAT, après 4 ans de traitement, l'incidence du terme composite d'insuffisance cardiaque dans le groupe de co-administration (12/1 610; 0,7%) était plus élevée que dans les deux groupes de monothérapie: dutastéride, 2/1 623 (0,1%) et tamsulosine, 9/1 611 (0,6%). L'insuffisance cardiaque composite a également été examinée dans un essai distinct contrôlé par placebo de 4 ans évaluant le dutastéride chez les hommes à risque de développer un cancer de la prostate. L'incidence de l'insuffisance cardiaque chez les sujets sous dutastéride était de 0,6% (26/4 105) contre 0,4% (15/4 126) chez les sujets sous placebo. La majorité des sujets atteints d'insuffisance cardiaque dans les deux essais présentaient des comorbidités associées à un risque accru d'insuffisance cardiaque. Par conséquent, la signification clinique des déséquilibres numériques de l'insuffisance cardiaque est inconnue. Aucune relation causale entre le dutastéride seul ou co-administré avec la tamsulosine et l'insuffisance cardiaque n'a été établie. Aucun déséquilibre n'a été observé dans l'incidence des événements indésirables cardiovasculaires globaux dans l'un ou l'autre essai.
Des informations supplémentaires concernant les effets indésirables dans les essais contrôlés contre placebo avec du dutastéride ou de la tamsulosine en monothérapie suivent.
Dutastéride
Traitement à long terme (jusqu'à 4 ans)
Cancer de la prostate de haute qualité: L'essai REDUCE était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo qui a recruté 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans avec un PSA sérique de 2,5 ng / ml à 10 ng / ml et une biopsie négative de la prostate au cours des 6 mois précédents. Les sujets ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 4 126) ou des doses quotidiennes de 0,5 mg de dutastéride (n = 4 105) pendant 4 ans maximum. L'âge moyen était de 63 ans et 91% était blanc. Les sujets ont subi des biopsies programmées de la prostate mandatées par protocole à 2 et 4 ans de traitement ou ont eu des «biopsies à l'usage du motif» à des moments non planifiés si cela était cliniquement indiqué. L'incidence de Gleason a été plus élevée, avec un cancer de la prostate de 8 à 10 chez les hommes recevant du dutastéride (1,0%) par rapport aux hommes sous placebo (0,5%). Dans un essai clinique contrôlé par placebo de 7 ans avec un autre inhibiteur de la 5-alpha-réductase (finastéride 5 mg, PROSCAR), des résultats similaires pour le score de Gleason 8 à 10 cancers de la prostate ont été observés (finastéride 1,8% contre placebo 1,1%).
Aucun bénéfice clinique n'a été démontré chez les patients atteints d'un cancer de la prostate traités par le dutastéride.
Troubles de la reproduction et du sein
Dans les 3 essais pivots de l'HB contrôlés contre placebo avec du dutastéride, d'une durée de 4 ans, il n'y avait aucune preuve d'augmentation des effets indésirables sexuels (impuissance, diminution de la libido et trouble de l'éjaculation) ou de troubles mammaires avec une durée de traitement accrue. Parmi ces 3 essais, il y a eu 1 cas de cancer du sein dans le groupe du dutastéride et 1 cas dans le groupe placebo. Aucun cas de cancer du sein n'a été signalé dans aucun groupe de traitement dans l'essai CombAT de 4 ans ou l'essai REDUCE de 4 ans.
La relation entre l'utilisation à long terme du dutastéride et la néoplasie mammaire masculine est actuellement inconnue.
Tamsulosine
Selon les informations de prescription de tamsulosine, dans deux essais de traitement de 13 semaines avec la tamsulosine en monothérapie, les effets indésirables survenus chez au moins 2% des sujets recevant 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine et à une incidence plus élevée que chez les sujets recevant un placebo étaient: infection, asthénie, maux de dos, douleur thoracique, somnolence, insomnie, rhinite, pharyngite, toux augmentée, sinusite, et la diarrhée.
Signes et symptômes de l'orthostase
Selon les informations de prescription de tamsulosine, dans les essais cliniques avec la monothérapie à la tamsulosine, un résultat de test orthostatique positif a été observé chez 16% (81/502) des sujets recevant 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine contre 11% (54/493) des sujets recevant un placebo. Étant donné que l'orthostase a été détectée plus fréquemment chez les sujets traités par la tamsulosine que chez les receveurs de placebo, il existe un risque potentiel de syncope.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation des composants individuels de Juteo. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Ces réactions ont été choisies pour inclusion en raison d'une combinaison de leur gravité, de leur fréquence de déclaration ou de leur lien de causalité potentiel avec l'exposition au médicament.
Dutastéride
Troubles du système immunitaire: Réactions d'hypersensibilité, y compris éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème localisé, réactions cutanées graves et œdème de Quincke.
Néoplasmes: Cancer du sein masculin.
Troubles psychiatriques: Humeur déprimée.
Système reproducteur et troubles mammaires: Douleur testiculaire et gonflement testiculaire.
Tamsulosine
Troubles du système immunitaire: Des réactions d'hypersensibilité, notamment des éruptions cutanées, de l'urticaire, du prurit, un œdème de Quincke et des problèmes respiratoires ont été rapportées avec une rédéfi positive dans certains cas.
Troubles cardiaques: Palpitations, dyspnée, fibrillation auriculaire, arythmie et tachycardie.
Troubles de la peau: La desquamation cutanée, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, l'érythème polymorphe, la dermatite exfoliative.
Troubles gastro-intestinaux: Constipation, vomissements, bouche sèche.
Système reproducteur et troubles mammaires: Priapisme. Respiratoire: épistaxis.
Troubles vasculaires: Hypotension.
Troubles ophtalmologiques: Vision trouble, déficience visuelle. Pendant la chirurgie de la cataracte et du glaucome, une variante du syndrome des petites pupilles connu sous le nom de syndrome des iris floppy intraopératoires (IFIS) associé à la thérapie alpha-adrénergique-antagoniste.
Aucune donnée n'est disponible concernant les surdosages avec Juteo. Le texte suivant reflète les informations disponibles pour les composants individuels.
Dutastéride
Dans les essais volontaires, des doses uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg (80 fois la dose thérapeutique) pendant 7 jours ont été administrées sans problèmes de sécurité importants. Dans un essai clinique, des doses quotidiennes de 5 mg (10 fois la dose thérapeutique) ont été administrées à 60 sujets pendant 6 mois sans effets indésirables supplémentaires sur ceux observés à des doses thérapeutiques de 0,5 mg.
Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le dutastéride. Par conséquent, en cas de surdosage suspecté, un traitement symptomatique et de soutien doit être administré selon le cas, en tenant compte de la longue demi-vie du dutastéride.
Tamsulosine
Si un surdosage de tamsulosine entraîne une hypotension, le soutien du système cardiovasculaire est de première importance. La restauration de la pression artérielle et la normalisation de la fréquence cardiaque peuvent être effectuées en maintenant le patient en position couchée. Si cette mesure est inadéquate, l'administration de fluides intraveineux doit être envisagée. Si nécessaire, des vasopresseurs doivent ensuite être utilisés et la fonction rénale doit être surveillée et soutenue au besoin. Les données de laboratoire indiquent que la tamsulosine est liée à 94% à 99% aux protéines; par conséquent, il est peu probable que la dialyse en soit bénéfique.
Dutastéride
Effet sur 5 Alpha-Dihydrotestostérone et testostérone
L'effet maximal des doses quotidiennes de dutastéride sur la réduction de la DHT dépend de la dose et est observé dans les 1 à 2 semaines. Après 1 et 2 semaines d'administration quotidienne de dutastéride 0,5 mg, les concentrations sériques médianes de DHT ont été réduites de 85% et 90%, respectivement. Chez les patients atteints d'HBP traités par dutastéride 0,5 mg / jour pendant 4 ans, la diminution médiane de la DHT sérique était de 94% à 1 an, 93% à 2 ans et 95% à 3 et 4 ans. L'augmentation médiane de la testostérone sérique était de 19% à 1 et 2 ans, de 26% à 3 ans et de 22% à 4 ans, mais les niveaux moyen et médian sont restés dans la plage physiologique.
Chez les patients atteints d'HBP traités avec 5 mg / jour de dutastéride ou de placebo jusqu'à 12 semaines avant la résection transurétrale de la prostate, les concentrations moyennes de DHT dans le tissu prostatique étaient significativement plus faibles dans le groupe du dutastéride par rapport au placebo (784 et 5793 pg / g, respectivementP<0,001). Les concentrations moyennes de tissus prostatiques de testostérone étaient significativement plus élevées dans le groupe du dutastéride par rapport au placebo (2 073 et 93 pg / g, respectivement,P<0,001).
Les hommes adultes atteints d'une carence en 5-alpha-réductase de type 2 génétiquement héréditaire ont également diminué les niveaux de DHT. Ces mâles déficients en 5-alpha-réductase ont une petite prostate tout au long de la vie et ne développent pas d'HBP. À l'exception des anomalies urogénitales associées présentes à la naissance, aucune autre anomalie clinique liée à une carence en 5-alpha-réductase n'a été observée chez ces personnes.Effets sur d'autres hormones
Chez des volontaires sains, 52 semaines de traitement par le dutastéride 0,5 mg / jour (n = 26) n'ont entraîné aucun changement cliniquement significatif par rapport au placebo (n = 23) dans la globuline de liaison aux hormones sexuelles, l'estradiol, l'hormone lutéinisante, l'hormone folliculo-stimulante, thyroxine (licole) et déshydroépiandroxine. Des augmentations moyennes statistiquement significatives et ajustées au départ par rapport au placebo ont été observées pour la testostérone totale à 8 semaines (97,1 ng / dL, P<0,003) et l'hormone stimulant la thyroïde à 52 semaines (0,4 mcUIU / mL , P<0,05). Les variations médianes en pourcentage par rapport à la ligne de base dans le groupe du dutastéride étaient de 17,9% pour la testostérone à 8 semaines et de 12,4% pour l'hormone stimulant la thyroïde à 52 semaines. Après avoir arrêté le dutastéride pendant 24 semaines, les niveaux moyens de testostérone et d'hormone stimulant la thyroïde étaient revenus à la ligne de base dans le groupe de sujets avec les données disponibles lors de la visite. Chez les sujets atteints d'HBP traités au dutastéride dans un grand essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, il y a eu une augmentation médiane en pourcentage de l'hormone lutéinisante de 12% à 6 mois et de 19% à 12 et 24 mois.
Autres effets
Le panel lipidique plasmatique et la densité minérale osseuse ont été évalués après 52 semaines de dutastéride 0,5 mg une fois par jour chez des volontaires sains. Il n'y a eu aucun changement dans la densité minérale osseuse mesurée par absorptiométrie à rayons X à double énergie par rapport au placebo ou à la ligne de base. De plus, le profil lipidique plasmatique (c.-à-d., cholestérol total, lipoprotéines de faible densité, lipoprotéines de haute densité et triglycérides) n'a pas été affecté par le dutastéride. Aucun changement cliniquement significatif des réponses des hormones surrénales à la stimulation de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) n'a été observé dans une population de sous-ensembles (n = 13) de l'essai de volontaires sains d'un an.
La pharmacocinétique du dutastéride et de la tamsulosine de Juteo est comparable à la pharmacocinétique du dutastéride et de la tamsulosine lorsqu'elle est administrée séparément.
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques du dutastéride et de la tamsulosine observés après l'administration de Juteo dans un essai croisé partiel à dose unique, randomisé, sur 3 périodes, sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2. Moyens arithmétiques (ET) du dutastéride sérique et de la tamsulosine dans les paramètres pharmacocinétiques à dose unique dans les conditions de la Fed
Composant | N | AUC (0-t) (ng h / ml) | Cmax (ng / mL) | Tmax (h)a | t½ (h) |
Dutastéride | 92 | 39.6 (23.1) | 2.14 (0,77) | 3.00 (1,00-10,00) | |
Tamsulosine | 92 | 187.2 (95,7) | 11.3 (4.44) | 6.00 (2.00-24.00) | 13.5 (3.92)b |
a Médiane (plage). b N = 91. |
Dutastéride
Après administration d'une dose unique de 0,5 mg d'une capsule de gélatine molle, la biodisponibilité absolue du temps à l'apogée chez 5 sujets sains est d'environ 60% (plage: 40% à 94%).
Tamsulosine
L'absorption de la tamsulosine est essentiellement complète (> 90%) après administration orale de capsules de chlorhydrate de tamsulosine de 0,4 mg dans des conditions de jeûne. La tamsulosine présente une cinétique linéaire après un dosage unique et multiple, avec une réalisation des concentrations à l'état d'équilibre au cinquième jour de l'administration une fois par jour.
Effet de la nourriture
Les aliments n'affectent pas la pharmacocinétique du dutastéride après l'administration de Juteo. Cependant, une diminution moyenne de 30% de la Cmax de la tamsulosine a été observée lorsque Juteo a été administré avec de la nourriture, similaire à celle observée lorsque la monothérapie à la tamsulosine a été administrée dans des conditions d'alimentation par rapport au jeûne.
Distribution
Dutastéride
Les données pharmacocinétiques après des doses orales uniques et répétées montrent que le dutastéride a un grand volume de distribution (300 à 500 L). Le dutastéride est fortement lié à l'albumine plasmatique (99,0%) et à la glycoprotéine d'acide alpha-1 (AAG, 96,6%).
Dans un essai de sujets sains (n = 26) recevant du dutastéride 0,5 mg / jour pendant 12 mois, les concentrations de dutastéride de sperme étaient en moyenne de 3,4 ng / ml (plage: 0,4 à 14 ng / ml) à 12 mois et, comme le sérum, atteint des concentrations à l'état d'équilibre à 6 mois. En moyenne, à 12 mois, 11,5% des concentrations sériques de dutastéride se sont divisées en sperme.
Tamsulosine
Le volume apparent moyen de distribution de tamsulosine à l'état d'équilibre après administration intraveineuse à 10 hommes en bonne santé était de 16 L, ce qui suggère une distribution dans les fluides extracellulaires du corps.
La tamsulosine est fortement liée aux protéines plasmatiques humaines (94% à 99%), principalement l'AAG, avec une liaison linéaire sur une large plage de concentration (20 à 600 ng / ml). Les résultats de 2 voies in vitro des études indiquent que la liaison de la tamsulosine aux protéines plasmatiques humaines n'est pas affectée par l'amitriptyline, le diclofénac, le glyburide, la simvastatine plus le métabolite de l'acide simvastatine-hydroxy, la warfarine, le diazépam ou le propranolol. De même, la tamsulosine n'a eu aucun effet sur l'étendue de la liaison de ces médicaments.
Métabolisme
Dutastéride
Le dutastéride est largement métabolisé chez l'homme. In vitro des études ont montré que le dutastéride est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5. Ces deux isoenzymes ont produit les métabolites du 4’-hydroxydutastéride, du 6-hydroxydutastéride et du 6,4’-dihydroxydutastéride. De plus, le métabolite du 15-hydroxydutastéride a été formé par le CYP3A4. Le dutastéride n'est pas métabolisé in vitro par isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1. Dans le sérum humain après administration à l'état d'équilibre, du dutastéride inchangé, 3 principaux métabolites (4'-hydroxydutastéride, 1,2-dihydrodutastéride et 6-hydroxydutastéride) et 2 métabolites mineurs (6,4'-dihydroxydutastéride et 15-hydroxydutastéride), tel qu'évalué par réponse spectrométrique de masse, ont été détectés. La stéréochimie absolue des ajouts d'hydroxyle dans les positions 6 et 15 n'est pas connue. In vitro, les métabolites du 4’-hydroxydutastéride et du 1,2-dihydrodutastéride sont beaucoup moins puissants que le dutastéride contre les deux isoformes de la 5α-réductase humaine. L'activité du 6β-hydroxydutastéride est comparable à celle du dutastéride.
Tamsulosine
Il n'y a pas de bioconversion énantiomérique de l'isomère de la tamsulosine [R (-)] à l'isomère S (+) chez l'homme. La tamsulosine est largement métabolisée par les enzymes du cytochrome P450 dans le foie et moins de 10% de la dose est excrétée dans l'urine inchangée. Cependant, le profil pharmacocinétique des métabolites chez l'homme n'a pas été établi. In vitro des études indiquent que le CYP3A4 et le CYP2D6 sont impliqués dans le métabolisme de la tamsulosine ainsi que dans une participation mineure d'autres isoenzymes du CYP. L'inhibition des enzymes hépatiques métabolisant les médicaments peut entraîner une exposition accrue à la tamsulosine. Les métabolites de la tamsulosine subissent une conjugaison importante avec le glucuronide ou le sulfate avant l'excrétion rénale.
Les incubations avec des microsomes hépatiques humains n'ont montré aucun signe d'interactions métaboliques cliniquement significatives entre la tamsulosine et l'amitriptyline, l'albutérol, le glyburide et le finastéride. Cependant, les résultats de la in vitro les tests de l'interaction de la tamsulosine avec le diclofénac et la warfarine étaient équivoques.
Excrétion
Dutastéride
Le dutastéride et ses métabolites ont été excrétés principalement dans les excréments. En pourcentage de la dose, il y avait environ 5% de dutastéride inchangé (environ 1% à environ 15%) et 40% de métabolites liés au dutastéride (environ 2% à environ 90%). Seules des traces de dutastéride inchangé ont été trouvées dans l'urine (<1%). Par conséquent, en moyenne, la dose non comptabilisée était d'environ 55% (plage: 5% à 97%). La demi-vie d'élimination terminale du dutastéride est d'environ 5 semaines à l'état d'équilibre. La concentration sérique moyenne de dutastéride à l'état d'équilibre était de 40 ng / ml après 0,5 mg / jour pendant 1 an. Après administration quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65% de la concentration à l'état d'équilibre après 1 mois et environ 90% après 3 mois. En raison de la longue demi-vie du dutastéride, les concentrations sériques restent détectables (supérieures à 0,1 ng / ml) jusqu'à 4 à 6 mois après l'arrêt du traitement.
Tamsulosine
Lors de l'administration de la dose radiomarquée de tamsulosine à 4 volontaires sains, 97% de la radioactivité administrée a été récupérée, l'urine (76%) représentant la voie d'excrétion primaire par rapport aux matières fécales (21%) sur 168 heures.
Après administration intraveineuse ou orale d'une formulation à libération immédiate, la demi-vie d'élimination de la tamsulosine dans le plasma varie de 5 à 7 heures. En raison de la pharmacocinétique contrôlée par le taux d'absorption avec des capsules de chlorhydrate de tamsulosine, la demi-vie apparente de la tamsulosine est d'environ 9 à 13 heures chez des volontaires sains et de 14 à 15 heures dans la population cible.
La tamsulosine subit une clairance restrictive chez l'homme, avec une clairance systémique relativement faible (2,88 L / h).