Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 10.04.2022
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Dutas-T
Dutastéride, Chlorhydrate de Tamsulosine
Hyperplasie bénigne de la Prostate (HBP) de Traitement
Dutas-T® les capsules (dutastéride et chlorhydrate de tamsulosine) sont indiquées pour le traitement de l'HBP symptomatique chez les hommes ayant une hypertrophie de la prostate.
Les Limites D'Utilisation
Les produits contenant du dutastéride, y compris Dutas-T, ne sont pas approuvés pour la prévention du cancer de la prostate.
La posologie recommandée de Dutas-T est de 1 capsule (0,5 mg de dutastéride et 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine) prise une fois par jour environ 30 minutes après le même repas chaque jour.
Les gélules doivent être avalées entières et non mâchées ou ouvertes. Le contact avec le contenu de la capsule Dutas-T peut entraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée.
Dutas-T est contre-indiqué pour une utilisation dans:
- Grossesse. Dans les études de reproduction animale et de toxicité pour le développement, le dutastéride a inhibé le développement des organes génitaux externes du fœtus masculin. Par conséquent, Dutas-T may causante des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si Dutas - T est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de Dutas-T, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
- Les femmes en âge de procréer.
- Les Patients pédiatriques.
- Patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative (p. ex. réactions cutanées graves, œdème de quincke, urticaire, prurit, symptômes respiratoires) au dutastéride, à d'autres inhibiteurs de la 5alpha-réductase, à la tamsulosine ou à tout autre composant de Dutas-T.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section
PRÉCAUTION
Hypotension Orthostatique
Comme avec d'autres antagonistes alpha-adrénergiques, une hypotension orthostatique (hypotension posturale, vertiges et vertiges) peut survenir chez les patients traités par des produits contenant de la tamsulosine, y compris Dutas-T, et peut entraîner une syncope. Les patients commençant un traitement par Dutas-T doivent être avertis pour éviter les situations où la syncope pourrait entraîner une blessure.
Interactions Médicament-Médicament
Inhibiteurs Puissants Du CYP3A4
Les produits contenant de la tamsulosine, y compris Dutas-T, ne doivent pas être administrés en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole), car cela peut augmenter considérablement l'exposition à la tamsulosine.
Inhibiteurs Modérés Du CYP3A4, Inhibiteurs Du CYP2D6 Ou Combinaison D'Inhibiteurs Du CYP3A4 Et Du CYP2D6
Les produits contenant de la tamsulosine, y compris Dutas-T, doivent être utilisés avec prudence en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex. érythromycine), des inhibiteurs puissants (par ex. paroxétine) ou modérés (par ex. terbinafine) du CYP2D6, une combinaison d'inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6, ou chez des patients connus pour être de mauvais métaboliseurs du CYP2D6, car il existe un risque d'augmentation significative de l'exposition à la tamsulosine.
La cimétidine
La prudence est recommandée lorsque des produits contenant de la tamsulosine, y compris Dutas-T, sont administrés en association avec la cimétidine.
Autres Antagonistes Alpha-Adrénergiques
Les produits contenant de la tamsulosine, y compris Dutas-T, ne doivent pas être administrés en association avec d'autres antagonistes alpha-adrénergiques en raison du risque accru d'hypotension symptomatique.
Des inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE-5) les Inhibiteurs de la
La prudence est recommandée lorsque des produits contenant des antagonistes alpha-adrénergiques, y compris Dutas-T, sont administrés en association avec des inhibiteurs de la PDE-5. Les antagonistes alpha-adrénergiques et les inhibiteurs de la PDE-5 sont tous deux des vasodilatateurs qui peuvent abaisser la tension artérielle. L'utilisation concomitante de ces 2 classes de médicaments peut entraîner une hypotension symptomatique.
Warfarine
Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de warfarine et de produits contenant du tamsulosin, y compris Dutas-T.
Effets Sur L'Antigène Spécifique De La Prostate (PSA) Et L'Utilisation De PSA Dans La Détection Du Cancer De La Prostate
L'administration concomitante du dutastéride et de la tamsulosine a entraîné des modifications similaires du PSA sérique à celles du dutastéride en monothérapie.
Dans les essais cliniques, le dutastéride a réduit la concentration sérique de PSA d'environ 50% dans les 3 à 6 mois suivant le traitement. Cette diminution était prévisible sur l'ensemble de la gamme de valeurs de PSA chez les patients atteints d'HBP symptomatique, bien qu'elle puisse varier chez les individus. Le traitement contenant du dutastéride, y compris Dutas-T, peut également entraîner une diminution du PSA sérique en présence d'un cancer de la prostate. Pour interpréter les APS en série chez les hommes traités par un produit contenant du dutastéride, y compris Dutas-T, un nouveau PSA de référence doit être établi au moins 3 mois après le début du traitement et le PSA doit être surveillé périodiquement par la suite. Toute augmentation confirmée par rapport à la valeur de PSA la plus basse pendant un traitement contenant du dutastéride, y compris Dutas-T, peut signaler la présence d'un cancer de la prostate et doit être évaluée, même si les niveaux de PSA sont toujours dans la plage normale pour les hommes ne prenant pas d'inhibiteur de la 5-alpha-réductase. Le non-respect de Dutas-T peut également affecter les résultats des tests PSA
Pour interpréter une valeur de PSA isolée chez un homme traité avec Dutas-T, pendant 3 mois ou plus, la valeur de PSA devrait être doublée pour la comparaison avec les valeurs normales chez les hommes non traités.
Le ratio PSA libre / total (pourcentage de PSA libre) reste constant, même sous l'influence du dutastéride. Si les cliniciens choisissent d'utiliser le pourcentage de PSA libre comme aide à la détection du cancer de la prostate chez les hommes recevant Dutas-T, aucun ajustement à sa valeur ne semble nécessaire.
Risque Accru De Cancer De La Prostate De Haut Grade
Chez les hommes âgés de 50 à 75 ans avec une biopsie antérieure négative pour le cancer de la prostate et un PSA de base compris entre 2,5 ng/mL et 10,0 ng/mL sous dutastéride dans l'essai REDUCE (REDUCE) de 4 ans sur la réduction par Dutastéride des événements de cancer de la prostate, il y avait une incidence accrue de Gleason score 8 à 10 cancer de la prostate par rapport aux hommes sous placebo (dutastéride 1,0% versus placebo 0,5%). Dans un essai clinique contrôlé par placebo de 7 ans avec un autre inhibiteur de la 5-alpha-réductase (finastéride 5 mg, PROSCAR®), des résultats similaires pour Gleason score 8 à 10 cancer de la prostate ont été observés (finastéride 1,8% versus placebo 1,1%).
Les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase peuvent augmenter le risque de développement d'un cancer de la prostate de haut grade. Il n'a pas été établi si l'effet des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase sur la réduction du volume de la prostate ou les facteurs liés aux essais ont eu une incidence sur les résultats de ces essais.
Évaluation Pour D'Autres Maladies Urologiques
Avant d'initier le traitement par Dutas-T, il faut tenir compte d'autres conditions urologiques pouvant provoquer des symptômes similaires. En outre, l'HBP et le cancer de la prostate peuvent coexister.
Exposition Des Femmes-Risque Pour Le Fœtus Masculin
Les capsules Dutas-T ne doivent pas être manipulées par une femme enceinte ou susceptible de le devenir. Le dutastéride est absorbé par la peau et pourrait entraîner une exposition fœtale involontaire. Si une femme enceinte ou susceptible de le devenir entre en contact avec une capsule qui fuit, la zone de contact doit être lavée immédiatement avec de l'eau et du savon.
Priapisme
Le priapisme (érection pénienne douloureuse persistante sans rapport avec l'activité sexuelle) a été associé (probablement moins de 1 sur 50 000) à l'utilisation d'antagonistes alpha-adrénergiques, y compris la tamsulosine, qui est un composant de Dutas-T. Comme cette affection peut entraîner une impuissance permanente si elle n'est pas correctement traitée, les patients doivent être informés de la gravité de
Le Don De Sang
Les hommes traités avec un produit contenant du dutastéride, y compris Dutas-T, ne doivent pas donner de sang avant au moins 6 mois après leur dernière dose. Le but de cette période différée est d'empêcher l'administration de dutastéride à une femme enceinte transfusionnelle.
Syndrome de l'Iris Peropératoire
Le syndrome peropératoire de l'Iris disquette (IS) a été observé au cours d'une chirurgie de la cataracte et du glaucome chez certains patients traités ou traités précédemment par des antagonistes alpha-adrénergiques, y compris la tamsulosine, qui est un composant de Dutas-T.
La plupart des cas ont été rapportés chez des patients prenant l'antagoniste alpha-adrénergique lorsque desIS se sont produites, mais dans certains cas, l'antagoniste alpha-adrénergique avait été arrêté avant la chirurgie. Dans la plupart de ces cas, l'antagoniste alpha-adrénergique avait été arrêté récemment avant la chirurgie (2 à 14 jours), mais dans quelques cas, lesIS ont été rapportées après que les patients avaient été hors de l'antagoniste alpha-adrénergique pendant une période plus longue (5 semaines à 9 mois). L'IS est une variante du syndrome de la petite pupille et se caractérise par la combinaison d'un iris flasque qui se gonfle en réponse aux courants d'irrigation peropératoires, d'un myosis peropératoire progressif malgré la dilatation préopératoire avec des médicaments mydriatiques standard et d'un prolapsus potentiel de l'iris vers les incisions de phacoémulsification. L'ophtalmologiste du patient doit être préparé à d'éventuelles modifications de sa technique chirurgicale, telles que l'utilisation de crochets d'iris, d'anneaux de dilatateur d'iris ou de substances viscoélastiques
LesIS peuvent augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l'opération. Le bénéfice de l'arrêt du traitement par antagoniste alpha-adrénergique avant la chirurgie de la cataracte ou du glaucome n'a pas été établi. L'initiation du traitement par la tamsulosine chez les patients pour lesquels une chirurgie de la cataracte ou du glaucome est programmée n'est pas recommandée.
Sulfamides Allergie
Chez les patients allergiques aux sulfamides, une réaction allergique à la tamsulosine a été rarement rapportée. Si un patient signale une allergie grave ou potentiellement mortelle aux sulfamides, la prudence est de mise lors de l'administration de produits contenant de la tamsulosine, y compris Dutas-T.
Effet Sur Les Caractéristiques Du Sperme
Dutasteride
Les effets du dutastéride 0.5 mg/jour sur les caractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires normaux âgés de 18 à 52 ans (n = 27 dutastéride, n = 23 placebo) tout au long des 52 semaines de traitement et des 24 semaines de suivi post-traitement. À 52 semaines, les réductions moyennes en pourcentage par rapport aux valeurs initiales du nombre total de spermatozoïdes, du volume de sperme et de la motilité des spermatozoïdes étaient respectivement de 23%, 26% et 18% dans le groupe dutastéride, une fois ajustées pour tenir compte des changements par rapport aux valeurs initiales dans le groupe placebo. La concentration et la morphologie des spermatozoïdes n'ont pas été affectées. Après 24 semaines de suivi, la variation moyenne en pourcentage de la numération totale des spermatozoïdes dans le groupe dutastéride est restée inférieure de 23% à la valeur initiale. Alors que les valeurs moyennes pour tous les paramètres du sperme à tous les moments restaient dans les plages normales et ne répondaient pas aux critères prédéfinis pour un changement cliniquement significatif (30%), 2 sujets du groupe dutastéride présentaient une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90% par rapport à la valeur initiale à 52 semaines, avec une récupération partielle. La signification clinique de l'effet du dutastéride sur les caractéristiques du sperme pour la fertilité d'un patient individuel n'est pas connue
La tamsulosine
Les effets du chlorhydrate de tamsulosine sur le nombre de spermatozoïdes ou la fonction des spermatozoïdes n'ont pas été évalués.
Informations sur le Conseil des Patients
Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT).
Hypotension Orthostatique
Informez les patients de l'apparition possible de symptômes liés à l'hypotension orthostatique, tels que vertiges et vertiges, et du risque potentiel de syncope lors de la prise de Dutas-T. Attention les patients commençant le traitement par Dutas-T pour éviter les situations où une blessure pourrait survenir en cas de syncope (par exemple, conduite, utilisation de machines, exécution de tâches dangereuses). Conseiller aux patients de s'asseoir ou de s'allonger dès les premiers signes d'hypotension orthostatique.
Interactions Médicamenteuses
Aviser les patients que Dutas-T ne doit pas être utilisé en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4.
De Surveillance de PSA
Informez les patients que Dutas-T réduit le taux sérique de PSA d'environ 50% dans les 3 à 6 mois suivant le traitement, bien qu'il puisse varier pour chaque individu. Pour les patients subissant un dépistage de l'APS, l'augmentation des taux d'APS pendant le traitement par Dutas-T peut signaler la présence d'un cancer de la prostate et doit être évaluée par un fournisseur de soins de santé.
Risque De Cancer De La Prostate De Haut Grade
Informer les patients qu'il y avait une augmentation du cancer de la prostate de haut grade chez les hommes traités par des inhibiteurs de la 5alpha-réductase (qui sont indiqués pour le traitement de l'HBP), y compris le dutastéride, qui est un composant de Dutas-T, par rapport à ceux traités par placebo dans les essais portant sur l'utilisation de
Exposition Des Femmes-Risque Pour Le Fœtus Masculin
Informez les patientes que les capsules Dutas-T ne doivent pas être manipulées par une femme enceinte ou susceptible de le devenir en raison du potentiel d'absorption du dutastéride et du risque potentiel subséquent pour un fœtus mâle en développement. Le dutastéride est absorbé par la peau et pourrait entraîner une exposition fœtale involontaire. Si une femme enceinte ou une femme en âge de procréer entre en contact avec des capsules Dutas-T qui fuient, la zone de contact doit être lavée immédiatement avec de l'eau et du savon.
Instructions Pour L'Utilisation
Les capsules Dutas-T doivent être avalées entières et non mâchées, écrasées ou ouvertes. Les capsules Dutas-T peuvent se déformer et/ou se décolorer si elles sont maintenues à des températures élevées. Si cela se produit, les capsules ne doivent pas être utilisées.
Priapisme
Informer les patients de la possibilité de priapisme à la suite d'un traitement par Dutas-T ou d'autres médicaments contenant des antagonistes alpha-adrénergiques. Informez les patients que cette réaction est extrêmement rare, mais peut entraîner une dysfonction érectile permanente si elle n'est pas portée à l'attention médicale immédiate.
Le Don De Sang
Informez les hommes traités par Dutas-T qu'ils ne doivent pas donner de sang avant au moins 6 mois après leur dernière dose pour éviter que les femmes enceintes ne reçoivent du dutastéride par transfusion sanguine. Les taux sériques de dutastéride sont détectables pendant 4 à 6 mois après la fin du traitement.
Syndrome peropératoire de l'Iris Disquette (IS)
Conseillez aux patients envisageant une chirurgie de la cataracte ou du glaucome d'informer leur ophtalmologiste qu'ils prennent ou ont pris Dutas-T, un produit contenant un antagoniste alpha-adrénergique.
Toxicologie Non clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Aucune étude non clinique n'a été menée avec Dutas-T. Les informations suivantes sont basées sur des études réalisées avec le dutastéride ou la tamsulosine.
Cancérogenèse
Dutasteride
Une étude de carcinogénicité de 2 ans a été menée chez des souris B6C3F1 à des doses de 3, 35, 250 et 500 mg/kg/jour pour les mâles et de 3, 35 et 250 mg/kg/jour pour les femelles, une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires bénins a été notée à 250 mg/kg/jour (290 fois la MRHD d'une dose quotidienne de 0,5 mg) chez les souris femelles seulement. Deux des 3 principaux métabolites humains ont été détectés chez la souris. L'exposition à ces métabolites chez la souris est plus faible que chez l'homme ou n'est pas connue.
Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez des rats Han Wistar, à des doses de 1.5, 7.5, et 53 mg/kg/jour chez les mâles et 0.8, 6.3, et 15 mg/kg / jour chez les femelles, il y avait une augmentation des adénomes des cellules de Leydig dans les testicules à 135 fois la MRHD (53 mg/kg / jour et plus). Une incidence accrue d'hyperplasie des cellules de Leydig était présente à 52 fois la MRHD (doses de 7 chez le rat mâle.5 mg/kg/jour et plus). Une corrélation positive entre les changements prolifératifs dans les cellules de Leydig et une augmentation des taux d'hormones lutéinisantes circulantes a été démontrée avec les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase et est compatible avec un effet sur l'axe hypothalamo-hypophysaire-testiculaire suite à l'inhibition de la 5-alpha-réductase. Aux doses tumorigènes, les taux d'hormone lutéinisante chez le rat ont augmenté de 167%. Dans cette étude, les principaux métabolites humains ont été testés pour leur cancérogénicité à environ 1 à 3 fois l'exposition clinique attendue
La tamsulosine
Dans un essai de cancérogénicité chez le rat, aucune augmentation de l'incidence tumorale n'a été observée chez les rats ayant reçu jusqu'à 3 fois la MRHD de 0,8 mg/jour (basée sur l'ASC de doses animales allant jusqu'à 43 mg/kg/jour chez les mâles et jusqu'à 52 mg/kg/jour chez les femelles), à l'exception d'une augmentation modeste de la fréquence des fibroadénomes des glandes mammaires chez les rats femelles recevant des doses de 5,4 mg/kg ou plus.
Dans un essai de cancérogénicité, on a administré à des souris jusqu'à 8 fois la MRHD de tamsulosine (doses orales allant jusqu'à 127 mg/kg/jour chez les mâles et 158 mg/kg/jour chez les femelles). Il n'y a pas eu de résultats tumoraux significatifs chez les souris mâles. Les souris femelles traitées pendant 2 ans avec les 2 doses les plus élevées de 45 et 158 mg / kg / jour ont eu des augmentations statistiquement significatives de l'incidence des fibroadénomes des glandes mammaires (P<0,0001) et les adénocarcinomes.
L'augmentation de l'incidence des néoplasmes des glandes mammaires chez les rats et les souris femelles a été considérée comme secondaire à une hyperprolactinémie induite par la tamsulosine. On ne sait pas si la tamsulosine augmente la prolactine chez l'homme. La pertinence pour le risque humain des découvertes de tumeurs endocriniennes médiées par la prolactine chez les rongeurs n'est pas connue.
Mutagenèse
Dutasteride
Le dutastéride a été testé pour sa génotoxicité dans un test de mutagenèse bactérienne (test d'Ames), un test d'aberration chromosomique dans des cellules de l'ovaire de hamster chinois (CHO) et un test de micronoyaux chez le rat. Les résultats n'ont pas indiqué de potentiel génotoxique du médicament parent. Deux métabolites humains majeurs ont également été négatifs dans le test d'Ames ou dans un test d'Ames abrégé.
La tamsulosine
La tamsulosine n'a produit aucune preuve de potentiel mutagène in vitro dans le test de mutation inverse d'Ames, le test de thymidine kinase de lymphome de souris, le test de synthèse de réparation d'ADN non programmé et les tests d'aberration chromosomique dans les cellules CHO ou les lymphocytes humains. Il n'y avait aucun effet mutagène dans le in vivo échange de chromatides sœurs et test du micronoyau chez la souris.
Altération De La Fertilité
Dutasteride
Traitement de rats mâles sexuellement matures avec dutastéride à 0.1 à 110 fois la MRHD (doses animales de 0.05, 10, 50 et 500 mg / kg / jour pendant 31 semaines) ont entraîné une diminution de la fertilité dépendante de la dose et du temps, une réduction du nombre de spermatozoïdes (absolus) de la queue épididyme mais pas de la concentration de spermatozoïdes (à 50 et 500 mg / kg / jour), une réduction du poids de l'épididyme, de la prostate et des vésicules séminales. Les effets sur la fertilité ont été inversés par la semaine de récupération 6 à toutes les doses, et le nombre de spermatozoïdes était normal à la fin d'une période de récupération de 14 semaines. La 5-alpha-réductase.les changements connexes consistaient en une vacuolation cytoplasmique de l'épithélium tubulaire dans les épididymides et une diminution de la teneur cytoplasmique de l'épithélium, compatible avec une diminution de l'activité sécrétoire dans la prostate et les vésicules séminales. Les changements microscopiques n'étaient plus présents à la semaine de récupération 14 dans le groupe à faible dose et ont été partiellement récupérés dans les autres groupes de traitement. Faibles taux de dutastéride (0.6 à 17 ng / mL)ont été détectés dans le sérum de rats femelles non traités accouplés à des mâles dosés à 10, 50 ou 500 mg/kg/jour pendant 29 à 30 semaines
Dans une étude de fertilité chez des rats femelles, l'administration orale de dutastéride à des doses de 0,05, 2,5, 12,5 et 30 mg/kg/jour a entraîné une réduction de la taille de la portée, une augmentation de la résorption embryonnaire et une féminisation des fœtus mâles (diminution de la distance anogénitale) à des doses de 2 à 10 fois la MRHD (doses animales de 2,5 mg/kg/jour ou plus). Le poids corporel fœtal a également été réduit à moins de 0,02 fois la MRHD chez le rat (0,5 mg/kg/jour).
La tamsulosine
Des études chez le rat ont révélé une réduction significative de la fertilité chez les mâles à environ 50 fois la MRHD basée sur l'ASC (doses quotidiennes uniques ou multiples de 300 mg/kg/jour de chlorhydrate de tamsulosine). Le mécanisme de diminution de la fertilité chez les rats mâles est considéré comme un effet du composé sur la formation du bouchon vaginal peut être dû à des changements de la teneur en sperme ou à une altération de l'éjaculation. Les effets sur la fertilité étaient réversibles montrant une amélioration de 3 jours après une dose unique et 4 semaines après une administration multiple. Les effets sur la fertilité chez les hommes ont été complètement inversés dans les neuf semaines suivant l'arrêt de l'administration multiple. Doses multiples de 0.2 et 16 fois la MRHD (doses animales de 10 et 100 mg/kg/jour de chlorhydrate de tamsulosine) n'a pas altéré significativement la fertilité chez les rats mâles. Les effets de la tamsulosine sur le nombre de spermatozoïdes ou la fonction des spermatozoïdes n'ont pas été évalués
Des études chez des rats femelles ont révélé des réductions significatives de la fertilité après administration unique ou multiple de 300 mg/kg/jour de l'isomère R ou d'un mélange racémique de chlorhydrate de tamsulosine, respectivement. Chez les rats femelles, les réductions de la fertilité après des doses uniques ont été considérées comme associées à des altérations de la fécondation. L'administration multiple de 10 ou 100 mg/kg/jour du mélange racémique n'a pas altéré significativement la fertilité chez les rats femelles.
Les estimations des multiples d'exposition comparant les études chez l'animal avec la MRHD pour le dutastéride sont basées sur la concentration sérique clinique à l'état d'équilibre.
Les estimations des multiples d'exposition comparant les études chez l'animal avec la MRHD pour la tamsulosine sont basées sur l'ASC.
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse X. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes avec Dutas-T ou ses composants individuels.
Dutasteride
Dutasteride est contre indiqué chez les femmes en âge de procréer et pendant la grossesse. Le dutastéride est un inhibiteur de la 5-alpha-réductase qui empêche la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone (DHT), une hormone nécessaire au développement normal des organes génitaux masculins. Dans les études de reproduction animale et de toxicité pour le développement, le dutastéride a inhibé le développement normal des organes génitaux externes chez les fœtus mâles. Par conséquent, le dutastéride peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si le dutastéride est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par le dutastéride, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus
Les anomalies des organes génitaux des fœtus mâles sont une conséquence physiologique attendue de l'inhibition de la conversion de la testostérone en DHT par les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase. Ces résultats sont similaires aux observations chez les nourrissons de sexe masculin présentant un déficit génétique en 5-alpha-réductase. Le dutastéride est absorbé par la peau. Pour éviter une exposition fœtale potentielle, les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir ne doivent pas manipuler les gélules contenant du dutastéride, y compris les gélules Dutas-T. Si le contact est établi avec des capsules qui fuient, la zone de contact doit être lavée immédiatement avec de l'eau et du savon. Le dutastéride est sécrété dans le sperme. La plus forte concentration mesurée de dutastéride dans le sperme des hommes traités était de 14 ng / mL. En supposant une exposition d'une femme de 50 kg à 5 mL de sperme et une absorption de 100%, la concentration de dutastéride de la femme serait d'environ 0.0175 ng / mL. Cette concentration est plus de 100 fois inférieure aux concentrations produisant des anomalies des organes génitaux masculins dans les études animales. Le dutastéride est fortement lié aux protéines dans le sperme humain (supérieur à 96%), ce qui peut réduire la quantité de dutastéride disponible pour l'absorption vaginale
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez des rats femelles, l'administration orale de dutastéride à des doses 10 fois inférieures à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 0.5 mg par jour ont entraîné des anomalies des organes génitaux masculins chez le fœtus (diminution de la distance anogénitale à 0.05 mg / kg / jour), développement du mamelon, hypospadias et glandes préputiales distendues chez la progéniture mâle (à toutes les doses de 0.05, 2.5, 12.5 et 30 mg/kg/jour). Une augmentation du nombre de petits mort-nés a été observée à 111 fois la MRHD, et une réduction du poids corporel fœtal a été observée à des doses d'environ 15 fois la MRHD (dose animale de 2.5 mg/kg/jour). Une incidence accrue de variations squelettiques considérées comme des retards d'ossification associés à une réduction du poids corporel a été observée à des doses d'environ 56 fois la MRHD (dose animale de 12.5 mg/kg/jour)
Dans une étude embryo-fœtale de lapin, des doses de 28 à 93 fois la MRHD (doses animales de 30, 100 et 200 mg/kg/jour) ont été administrées par voie orale pendant la période d'organogenèse majeure (jours de gestation 7 à 29) pour englober la période tardive de développement des organes génitaux externes. L'évaluation histologique de la papille génitale des fœtus a révélé des preuves de féminisation du fœtus masculin à toutes les doses. Une deuxième étude embryo-fœtale chez le lapin à des doses de 0,3 à 53 fois l'exposition clinique attendue (doses animales de 0,05, 0,4, 3,0 et 30 mg/kg/jour) a également montré une féminisation des organes génitaux chez les fœtus mâles à toutes les doses.
Dans une étude orale de développement pré et postnatal chez le rat, des doses de dutastéride de 0.05, 2.5, 12.5 ou 30 mg/kg/jour ont été administrées. Preuve sans équivoque de féminisation des organes génitaux (i.e., diminution de la distance anogénitale, augmentation de l'incidence d'hypospadias, développement du mamelon) de la progéniture mâle s'est produite à 14 à 90 fois la MRHD (doses animales de 2.5 mg/kg/jour ou plus). À 0.05 fois l'exposition clinique attendue (dose animale de 0.05 mg/kg/jour), la preuve de féminisation était limitée à une diminution faible, mais statistiquement significative, de la distance anogénitale. Doses animales de 2.5 à 30 mg / kg / jour ont entraîné une gestation prolongée chez les femelles parentales et une diminution du temps de perméabilité vaginale pour la progéniture femelle et une diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales chez la progéniture mâle. Des effets sur la réponse au sursaut du nouveau né ont été notés à des doses supérieures ou égales à 12.5 mg/kg/jour. Une augmentation des mortinaissances a été notée à 30 mg / kg / jour
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, des singes rhésus gravides ont été exposés par voie intraveineuse à un taux sanguin de dutastéride comparable à la concentration de dutastéride trouvée dans le sperme humain. Le dutastéride a été administré pendant les jours de gestation 20 à 100 à des doses de 400, 780, 1 325 ou 2 010 ng/jour (12 singes/groupe). Le développement des organes génitaux externes masculins de la progéniture du singe n'a pas été affecté négativement. Une réduction du poids des surrénales fœtales, une réduction du poids de la prostate fœtale et une augmentation du poids des ovaires et des testicules fœtaux ont été observées à la dose la plus élevée testée chez le singe. Sur la base de la plus forte concentration mesurée de dutastéride dans le sperme des hommes traités (14 ng / mL), ces doses représentent 0.8 à 16 fois l'exposition maximale potentielle d'une femme humaine de 50 kg à 5 ml de sperme par jour d'un homme traité au dutastéride, en supposant une absorption à 100% . (Ces calculs sont basés sur les niveaux sanguins de médicament parent qui sont atteints à 32 à 186 fois les doses quotidiennes administrées aux singes gravides sur une base ng / kg). Le dutastéride est fortement lié aux protéines dans le sperme humain( plus de 96%), réduisant potentiellement la quantité de dutastéride disponible pour l'absorption vaginale. On ne sait pas si les lapins ou les singes rhésus produisent l'un des principaux métabolites humains
Les estimations des multiples d'exposition comparant les études animales à la MRHD pour le dutastéride sont basées sur la concentration sérique clinique à l'état d'équilibre.
La tamsulosine
L'administration de tamsulosine à des rats femelles gravides à des doses allant jusqu'à environ 50 fois l'exposition thérapeutique humaine à l'ASC (dose animale de 300 mg/kg/jour) n'a révélé aucun signe de danger pour le fœtus. L'Administration de chlorhydrate de tamsulosine à des lapines gravides à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour n'a montré aucun signe de toxicité fœtale. Cependant, en raison de l'effet du dutastéride sur le fœtus, Dutas-T est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Les estimations des multiples d'exposition comparant les études animales à la MRHD pour la tamsulosine sont basées sur l'ASC.
Les Mères Qui Allaitent
Dutas-T est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, y compris les femmes qui allaitent. On ignore si le dutastéride ou la tamsulosine sont excrétés dans le lait maternel.
Utilisation Pédiatrique
Dutas-T est contre-indiqué chez les patients pédiatriques. L'innocuité et l'efficacité de Dutas-T chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation Gériatrique
Sur les 1 610 sujets de sexe masculin traités avec du dutastéride et de la tamsulosine sous administration concomitante dans l'essai de combat, 58% des sujets inscrits étaient âgés de 65 ans et plus et 13% des sujets inscrits étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains sujets plus âgés ne peut être exclue.
Insuffisance Rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride et de la tamsulosine n'a pas été étudié en utilisant Dutas-T. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le dutastéride ou la tamsulosine chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (10≤ CLcr <30 mL / min / 1,73 m2), aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Dutas-T chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Cependant, les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (CLcr<10 mL / min / 1,73 m2) n'ont pas été étudiés.
Insuffisance Hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride et de la tamsulosine n'a pas été étudié en utilisant Dutas-T. Le texte suivant reflète les informations disponibles pour les composants individuels.
Dutasteride
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée. Le dutastéride étant largement métabolisé, l'exposition pourrait être plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans un essai clinique où 60 sujets ont reçu 5 mg (10 fois la dose thérapeutique) par jour pendant 24 semaines, aucun événement indésirable supplémentaire n'a été observé par rapport à ceux observés à la dose thérapeutique de 0,5 mg.
La tamsulosine
Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne nécessitent pas d'ajustement de la posologie de la tamsulosine. La tamsulosine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Expérience des Essais Cliniques
L'efficacité clinique et l'innocuité du dutastéride et de la tamsulosine coadministrés, qui sont des composants individuels de Dutas-T, ont été évaluées dans un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, en groupe parallèle (l'association avec un traitement Alpha-bloquant, ou Combat, essai). Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés avec les taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
- Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les sujets recevant du dutastéride et de la tamsulosine sous administration concomitante ont été l'impuissance, une diminution de la libido, des troubles du sein (y compris l'élargissement et la sensibilité du sein), des troubles de l'éjaculation et des vertiges. Les troubles de l'éjaculation sont apparus significativement plus chez les sujets recevant un traitement en coadministration (11%) que chez ceux recevant du dutastéride (2%) ou de la tamsulosine (4%) en monothérapie.
- L'arrêt de l'essai en raison d'effets indésirables est survenu chez 6% des sujets recevant du dutastéride et de la tamsulosine sous administration concomitante et chez 4% des sujets recevant du dutastéride ou de la tamsulosine en monothérapie. La dysfonction érectile (1% à 1,5%) a été l'effet indescriptible le plus fréquent dans tous les bras de traitement menant à l'arrêt de l'essai.
Dans l'essai de combat, plus de 4 800 sujets masculins atteints d'HBP ont été assignés au hasard pour recevoir 0.5 mg de dutastéride, 0.4 mg de chlorhydrate de tamsulosine, ou traitement de coadministration (0.5 mg de dutastéride et 0.4 mg de chlorhydrate de tamsulosine) administré une fois par jour dans un essai en double aveugle de 4 ans. Dans l'ensemble, 1 623 sujets ont reçu un traitement en monothérapie avec le dutastéride, 1 611 sujets ont reçu un traitement en monothérapie avec la tamsulosine et 1 610 sujets ont reçu un traitement en coadministration. La population était âgée de 49 à 88 ans (âge moyen: 66 ans) et 88% étaient blancs. Le tableau 1 récapitule les effets indésirables rapportés chez au moins 1% des sujets sous coadministration et à une incidence plus élevée que chez les sujets sous dutastéride ou tamsulosine en monothérapie
Tableau 1. Effets indésirables rapportés sur une période de 48 mois chez ≥1% des Sujets et Plus fréquemment dans le Groupe de Coadministration que dans le Groupe de Dutastéride ou de Tamsulosine en monothérapie (CombAT) au moment de l'apparition
Effets Indésirables | Effets indésirables Moment de l'Apparition | ||||
Année 1 | Année 2 | Année 3 | Année 4 | ||
De 0 à 6 mois | Mois 7-12 | ||||
L'administration concomitanteL'ONU | (n = 1 610) | (n = 1,527) | (n = 1 428) | (n = 1,283) | (n = 1,200) |
Dutasteride | (n = 1,623) | (n = de 1 548) | (n = de 1 464) | (n = 1 325) | (n = 1,200) |
La tamsulosine | (n = 1,611) | (n = 1,545) | (n = de 1 468) | (n = de 1 281) | (n = 1,112) |
Les troubles de l'éjaculationb, c | |||||
L'administration concomitante | 7.8% | 1.6% | 1.0% | 0.5% | <0.1% |
Dutasteride | 1.0% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
La tamsulosine | 2.2% | 0.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
Impuissancec, d | |||||
L'administration concomitante | 5.4% | 1.1% | 1.8% | 0.9% | 0.4% |
Dutasteride | 4.0% | 1.1% | 1.6% | 0.6% | 0.3% |
La tamsulosine | 2.6% | 0.8% | 1.0% | 0.6% | 1.1% |
La baisse de la libidoc, e | |||||
L'administration concomitante | 4.5% | 0.9% | 0.8% | 0.2% | 0.0% |
Dutasteride | 3.1% | 0.7% | 1.0% | 0.2% | 0.0% |
La tamsulosine | 2.0% | 0.6% | 0.7% | 0.2% | <0.1% |
Les troubles mammairesf | |||||
L'administration concomitante | 1.1% | 1.1% | 0.8% | 0.9% | 0.6% |
Dutasteride | 0.9% | 0.9% | 1.2% | 0.5% | 0.7% |
La tamsulosine | 0.4% | 0.4% | 0.4% | 0.2% | 0.0% |
Vertige | |||||
L'administration concomitante | 1.1% | 0.4% | 0.1% | <0.1% | 0.2% |
Dutasteride | 0.5% | 0.3% | 0.1% | <0.1% | <0.1% |
La tamsulosine | 0.9% | 0.5% | 0.4% | <0.1% | 0.0% |
L'ONU L'administration concomitante = AVODART® 0,5 mg une fois par jour, majoré de 0,4 mg de tamsulosine une fois par jour. b Comprendre l'anorgasme, l'éjaculation rétrograde, le volume de sperme diminué, la sensation orgasmique diminuée, l'orgasme anormal, l'éjaculation retardée, le trouble de l'éjaculation, l'échec de l'éjaculation et l'éjaculation prématurée. C De ces effets indésirables sexuels sont associés au traitement par le dutastéride (y compris en monothérapie et en association avec la tamsulosine). Du du ces effets indésirables peuvent persister après l'arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance hne inconnu. d Comprendre la dysfonction érectile et la perturbation de l'excitation sexuelle. e Comprendre la diminution de la libido, le trouble de la libido, la perte de la libido, la dysfonction sexuelle et la sexualité masculine dysfonctionnement. f L'élargissement du sein, la gynécomastie, l'inflammation du sein, la douleur mammaire, la sensibilité des seins, la douleur au mamelon et l'inflammation du mamelon. |
L'Insuffisance Cardiaque
Au combat, après 4 ans de traitement, l'incidence du terme composite insuffisance cardiaque dans le groupe de coadministration (12/1, 610, 0.7%) était plus élevé que dans l'un ou l'autre des groupes en monothérapie: dutastéride, 2/1, 623 (0.1%) et la tamsulosine, 9/1 611 (0.6%). L'insuffisance cardiaque composite a également été examinée dans un essai séparé contrôlé par placebo de 4 ans évaluant le dutastéride chez les hommes à risque de développer un cancer de la prostate. L'incidence de l'insuffisance cardiaque chez les sujets prenant du dutastéride était de 0.6% (26/4,105) par rapport à 0.4% (15/4,126) chez les sujets sous placebo. Une majorité de sujets atteints d'insuffisance cardiaque dans les deux essais avaient des comorbidités associées à un risque accru d'insuffisance cardiaque. Par conséquent, la signification clinique des déséquilibres numériques dans l'insuffisance cardiaque est inconnue. Aucune relation causale entre le dutastéride seul ou coadministré avec la tamsulosine et l'insuffisance cardiaque n'a été établie. Aucun déséquilibre n'a été observé dans l'incidence des effets indésirables cardiovasculaires globaux dans l'un ou l'autre des essais
Des informations supplémentaires concernant les effets indésirables dans les essais contrôlés contre placebo avec le dutastéride ou la tamsulosine en monothérapie suivent.
Dutasteride
Traitement à long terme (jusqu'à 4 ans)
Cancer de la Prostate de haute qualité: L'essai REDUCE était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo qui a inclus 8,231 hommes âgés de 50 à 75 ans avec un PSA sérique de 2.5 ng/mL à 10 ng/mL et une biopsie négative de la prostate au cours des 6 mois précédents. Les sujets ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 4 126) ou 0.doses quotidiennes de 5 mg de dutastéride (n = 4 105) jusqu'à 4 ans. L'âge moyen était de 63 ans et 91% étaient blancs. Les sujets ont subi des biopsies de la prostate planifiées selon le protocole à 2 et 4 ans de traitement ou ont eu des “biopsies pour cause” à des moments non planifiés si cela est cliniquement indiqué. Il y avait une incidence plus élevée de Gleason score 8 à 10 cancer de la prostate chez les hommes recevant dutastéride (1.0%) par rapport aux hommes sous placebo (0.5%). Dans un essai clinique contrôlé par placebo de 7 ans avec un autre inhibiteur de la 5-alpha-réductase (finastéride 5 mg, PROSCAR), des résultats similaires pour le cancer de la prostate de Gleason score 8 à 10 ont été observés (finastéride 1.8% par rapport au placebo 1.1%)
Aucun bénéfice clinique n'a été démontré chez les patients atteints d'un cancer de la prostate traités par dutastéride.
Troubles De La Reproduction Et Du Sein
Dans les 3 essais centraux contrôlés par placebo sur l'HBP avec le dutastéride, tous les 4 ans, il n'y avait aucune preuve d'augmentation des effets indésirables sexuels (impuissance, diminution de la libido et trouble de l'éjaculation) ou de troubles du sein avec une durée de traitement accrue. Parmi ces 3 essais, il y avait 1 cas de cancer du sein dans le groupe dutastéride et 1 cas dans le groupe placebo. Aucun cas de cancer du sein n'a été rapporté dans aucun groupe de traitement au cours de l'essai CombAT de 4 ans ou de l'essai REDUCE de 4 ans.
La relation entre l'utilisation à long terme du dutastéride et la néoplasie mammaire masculine est actuellement inconnue.
La tamsulosine
Selon les informations de prescription de tamsulosine, dans deux essais de traitement de 13 semaines avec tamsulosine en monothérapie, les effets indésirables survenus chez au moins 2% des sujets recevant 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine et à une incidence plus élevée que chez les sujets recevant le placebo ont été: infection, asthénie, maux de dos, douleurs thoraciques, somnolence, insomnie, rhinite, pharyngite, augmentation de la toux, sinusite et diarrhée.
Signes et symptômes de l'orthostase
Selon les informations de prescription de tamsulosine, dans les essais cliniques avec tamsulosine en monothérapie, un résultat orthostatique positif a été observé chez 16% (81/502) des sujets recevant 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine contre 11% (54/493) des sujets recevant le placebo. Étant donné que l'orthostase a été détectée plus fréquemment chez les sujets traités par tamsulosine que chez les receveurs du placebo, il existe un risque potentiel de syncope.
Expérience Post-Commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation des composants individuels de Dutas-T. Étant donné que ces effets sont signalés volontairement dans une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au médicament. Ces réactions ont été choisies pour être incluses en raison d'une combinaison de leur gravité, de leur fréquence de déclaration ou d'un lien causal potentiel avec l'exposition au médicament.
Dutasteride
Troubles Du Système Immunitaire: Réactions d'hypersensibilité, y compris éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème localisé, réactions cutanées graves et œdème de quincke.
Néoplasme: Cancer du sein masculin.
Troubles Psychiatriques: Humeur dépressive.
Troubles du Système Reproducteur et du Sein: Douleur testiculaire et gonflement testiculaire.
La tamsulosine
Troubles Du Système Immunitaire: Des réactions d'hypersensibilité, notamment des éruptions cutanées, de l'urticaire, un prurit, un œdème de quincke et des problèmes respiratoires, ont été rapportées avec un retour positif dans certains cas.
Troubles Cardiaques: Palpitations, dyspnée, fibrillation auriculaire, arythmie et tachycardie.
Troubles De La Peau: Desquamation de la peau, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative.
Troubles Gastro-Intestinaux: Constipation, vomissements, bouche sèche.
Troubles du Système Reproducteur et du Sein: Priapisme. Respiratoire: Épistaxis.
Affections Vasculaires: Hypotension.
Troubles Ophtalmologiques: Vision floue, déficience visuelle. Au cours de la chirurgie de la cataracte et du glaucome, une variante du syndrome de la petite pupille connu sous le nom de syndrome de l'Iris disquette peropératoire (IS) associé à la thérapie alpha–adrénergique–antagoniste.
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne le surdosage avec Dutas-T. Le texte suivant reflète les informations disponibles pour les composants individuels.
Dutasteride
Dans les essais volontaires, des doses uniques de dutastéride jusqu'à 40 mg (80 fois la dose thérapeutique) pendant 7 jours ont été administrées sans problème de sécurité significatif. Dans un essai clinique, des doses quotidiennes de 5 mg (10 fois la dose thérapeutique) ont été administrées à 60 sujets pendant 6 mois sans effets indésirables supplémentaires par rapport à ceux observés à des doses thérapeutiques de 0,5 mg.
Il n'existe pas d'antidote spécifique au dutastéride. Par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être administré le cas échéant, en tenant compte de la longue demi-vie du dutastéride.
La tamsulosine
Si un surdosage de tamsulosine entraîne une hypotension, le soutien du système cardiovasculaire est de première importance. La restauration de la pression artérielle et la normalisation de la fréquence cardiaque peuvent être réalisées en maintenant le patient en décubitus dorsal. Si cette mesure est inadéquate, l'administration de liquides intraveineux doit être envisagée. Si nécessaire, des vasopresseurs doivent ensuite être utilisés et la fonction rénale doit être surveillée et soutenue au besoin. Les données de laboratoire indiquent que la tamsulosine est liée à 94% à 99% aux protéines, il est donc peu probable que la dialyse soit bénéfique.
Dutasteride
Effet sur 5 Alpha-Dihydrotestostérone et testostérone
L'effet maximal des doses quotidiennes de dutastéride sur la réduction de la DHT est dose-dépendant et est observé dans les 1 à 2 semaines. Après 1 et 2 semaines d'administration quotidienne de dutastéride 0,5 mg, les concentrations sériques médianes de DHT ont été réduites de 85% et 90%, respectivement. Chez les patients atteints d'HBP traités par dutastéride 0,5 mg/jour pendant 4 ans, la diminution médiane de la DHT sérique était de 94% à 1 an, de 93% à 2 ans et de 95% à 3 et 4 ans. L'augmentation médiane de la testostérone sérique était de 19% à 1 et 2 ans, de 26% à 3 ans et de 22% à 4 ans, mais les niveaux moyen et médian restaient dans la plage physiologique.
Chez les patients atteints d'HBP traités par 5 mg/jour de dutastéride ou par placebo jusqu'à 12 semaines avant la résection transurétrale de la prostate, les concentrations moyennes de DHT dans le tissu prostatique étaient significativement plus faibles dans le groupe dutastéride par rapport au placebo (784 et 5 793 pg/g, respectivement,P<0.001). Les concentrations moyennes de testostérone dans les tissus prostatiques étaient significativement plus élevées dans le groupe dutastéride par rapport au placebo (2 073 et 93 pg/g, respectivement,P<0.001).
Adult males with genetically inherited type 2 5-alpha-reductase deficiency also have decreased DHT levels. These 5-alpha-reductase-deficient males have a small prostate gland throughout life and do not develop BPH. Except for the associated urogenital defects present at birth, no other clinical abnormalities related to 5-alpha-reductase deficiency have been observed in these individuals.Effets sur d'autres hormones
Chez les volontaires sains, 52 semaines de traitement par dutastéride 0,5 mg / jour (n = 26) n'a entraîné aucun changement cliniquement significatif par rapport au placebo (n = 23) dans la globuline de liaison aux hormones sexuelles, l'estradiol, l'hormone lutéinisante, l'hormone folliculo-stimulante, la thyroxine (T4 libre) et la déhydroépiandrostérone. Des augmentations moyennes statistiquement significatives, ajustées à l'inclusion, par rapport au placebo, ont été observées pour la testostérone totale à 8 semaines (97,1 ng / dL, P<0,003) et hormone stimulant la thyroïde à 52 semaines (0,4 mcIU / mL, P<0.05). Les changements médians en pourcentage par rapport à la valeur initiale dans le groupe dutastéride étaient de 17,9% pour la testostérone à 8 semaines et de 12,4% pour l'hormone stimulant la thyroïde à 52 semaines. Après l'arrêt du dutastéride pendant 24 semaines, les niveaux moyens de testostérone et d'hormone stimulant la thyroïde étaient revenus à la valeur initiale dans le groupe de sujets disposant des données disponibles lors de la visite. Chez les sujets atteints d'HBP traités par dutastéride dans un grand essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, il y avait une augmentation médiane en pourcentage de l'hormone lutéinisante de 12% à 6 mois et de 19% à 12 et 24 mois.
D'Autres Effets
Le panel lipidique plasmatique et la densité minérale osseuse ont été évalués après 52 semaines de dutastéride 0,5 mg une fois par jour chez des volontaires sains. Il n'y a pas eu de changement dans la densité minérale osseuse mesurée par absorptiométrie aux rayons X à double énergie par rapport au placebo ou à l'inclusion. De plus, le profil lipidique plasmatique (cholestérol total, lipoprotéines de basse densité, lipoprotéines de haute densité et triglycérides) n'a pas été affecté par le dutastéride. Aucun changement cliniquement significatif dans les réponses des hormones surrénales à la stimulation de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) n'a été observé dans une sous-population (n = 13) de l'essai volontaire sain d'une durée de 1 an.
La pharmacocinétique du dutastéride et de la tamsulosine de Dutas-T est comparable à celle du dutastéride et de la tamsulosine lorsqu'ils sont administrés séparément.
Absorption
Les paramètres pharmacocinétiques du dutastéride et de la tamsulosine observés après l'administration de Dutas-T dans un essai croisé partiel à dose unique, randomisé, à 3 périodes, sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2. Moyennes Arithmétiques (SD) du Dutastéride sérique et de la Tamsulosine dans des Paramètres Pharmacocinétiques à dose unique dans des Conditions d'Alimentation
Composant | Et | ASC (0-t) (ng h / mL) | La Cmax (ng / mL) | Tmax (h)L'ONU | t½ (h) |
Dutasteride | 92 | 39.6 (23.1) | 2.14 (0.77) | 3.00 (1.00-10.00) | |
La tamsulosine | 92 | 187.2 (95.7) | 11.3 (4.44) | 6.00 (2.00-24.00) | 13.5 (3.92)b |
L'ONU Médiane (plage). b N = 91. |
Dutasteride
Après administration d'une dose unique de 0,5 mg d'une capsule de gélatine molle, le temps nécessaire pour atteindre le pic de biodisponibilité absolue chez 5 sujets sains est d'environ 60% (intervalle: 40% à 94%).
La tamsulosine
L'absorption de la tamsulosine est essentiellement complète (>90%) après administration orale de capsules de chlorhydrate de tamsulosine à 0,4 mg dans des conditions de jeûne. La tamsulosine présente une cinétique linéaire après administration unique et multiple, avec atteinte des concentrations à l'état d'équilibre au cinquième jour de l'administration une fois par jour.
Effet De La Nourriture
L'alimentation n'affecte pas la pharmacocinétique du dutastéride après l'administration de Dutas-T. Cependant, une diminution moyenne de 30% de la Cmax de la tamsulosine a été observée lorsque Dutas-T a été administré avec de la nourriture, similaire à celle observée lorsque tamsulosine en monothérapie a été administrée dans des conditions nourries ou à jeun.
Distribution
Dutasteride
Les données pharmacocinétiques après administration orale unique et répétée montrent que le dutastéride a un volume de distribution important (300 à 500 L). Le dutastéride est fortement lié à l'albumine plasmatique (99,0%) et à la glycoprotéine acide alpha-1 (AAG, 96,6%).
Dans un essai chez des sujets sains (n = 26) recevant du dutastéride 0,5 mg/jour pendant 12 mois, les concentrations de dutastéride dans le sperme étaient en moyenne de 3,4 ng/mL (plage: 0,4 à 14 ng/mL) à 12 mois et, comme dans le sérum, atteignaient des concentrations à l'état d'équilibre à 6 mois. En moyenne, à 12 mois, 11,5% des concentrations sériques de dutastéride ont été divisées en sperme.
La tamsulosine
Le volume apparent moyen de distribution de tamsulosine à l'état d'équilibre après administration intraveineuse à 10 adultes mâles en bonne santé était de 16 L, ce qui suggère une distribution dans les fluides extracellulaires du corps.
La tamsulosine est fortement liée aux protéines plasmatiques humaines (94% à 99%), principalement AAG, avec une liaison linéaire sur une large plage de concentration (20 à 600 ng/mL). Les résultats de 2 voies in vitro des études indiquent que la liaison de la tamsulosine aux protéines plasmatiques humaines n'est pas affectée par l'amitriptyline, le diclofénac, le glyburide, la simvastatine plus le métabolite de l'acide simvastatine-hydroxy, la warfarine, le diazépam ou le propranolol. De même, la tamsulosine n'a eu aucun effet sur l'étendue de la liaison de ces médicaments.
Métabolisme
Dutasteride
Le dutastéride est largement métabolisé. In vitro des études ont montré que le dutastéride est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5. Ces deux isoenzymes produisent les métabolites 4’-hydroxydutastéride, 6-hydroxydutastéride et 6,4 ' - dihydroxydutastéride. De plus, le métabolite 15-hydroxydutastéride a été formé par le CYP3A4. Le dutastéride n'est pas métabolisé in vitro par les isoenzymes humaines CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 du cytochrome P450. Dans le sérum humain après administration à l'état d'équilibre, du dutastéride inchangé, 3 métabolites majeurs (4’-hydroxydutastéride, 1,2-dihydrodutastéride et 6-hydroxydutastéride) et 2 métabolites mineurs (6,4’-dihydroxydutastéride et 15-hydroxydutastéride), évalués par réponse spectrométrique de masse, ont été détectés. La stéréochimie absolue des additions d'hydroxyle dans les positions 6 et 15 n'est pas connue. In vitro, les métabolites du 4 ' -hydroxydutastéride et du 1,2-dihydrodutastéride sont beaucoup moins puissants que le dutastéride contre les deux isoformes de la 5α-réductase humaine. L'activité du 6β-hydroxydutastéride est comparable à celle du dutastéride.
La tamsulosine
Il n'y a pas de bioconversion énantiomérique de la tamsulosine [isomère R ( -)] vers l'isomère S( ) chez l'homme. La tamsulosine est largement métabolisée par les enzymes du cytochrome P450 dans le foie et moins de 10% de la dose est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Cependant, le profil pharmacocinétique des métabolites chez l'homme n'a pas été établi. In vitro des études indiquent que le CYP3A4 et le CYP2D6 sont impliqués dans le métabolisme de la tamsulosine ainsi qu'une participation mineure d'autres isoenzymes CYP. L'inhibition des enzymes hépatiques métabolisant les médicaments peut entraîner une exposition accrue à la tamsulosine. Les métabolites de la tamsulosine subissent une conjugaison étendue au glucuronide ou au sulfate avant l'excrétion rénale.
Les incubations avec des microsomes hépatiques humains n'ont pas montré d'interactions métaboliques cliniquement significatives entre la tamsulosine et l'amitriptyline, l'albutérol, le glyburide et le finastéride. Cependant, les résultats de l' in vitro les tests de l'interaction de la tamsulosine avec le diclofénac et la warfarine étaient équivoques.
Excrétion
Dutasteride
Le dutastéride et ses métabolites ont été excrétés principalement dans les fèces. En pourcentage de la dose, il y avait environ 5% de dutastéride inchangé (environ 1% à environ 15%) et 40% sous forme de métabolites liés au dutastéride (environ 2% à environ 90%). Seules des traces de dutastéride inchangé ont été trouvées dans l'urine (<1%). Par conséquent, en moyenne, la dose non comptabilisée était d'environ 55% (plage: 5% à 97%). La demi-vie d'élimination terminale du dutastéride est d'environ 5 semaines à l'état d'équilibre. La concentration sérique moyenne de dutastéride à l'état d'équilibre était de 40 ng/mL après 0.5 mg/jour pendant 1 an. Après administration quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65% de la concentration à l'état d'équilibre après 1 mois et environ 90% après 3 mois. En raison de la longue demi-vie du dutastéride, les concentrations sériques restent détectables (supérieures à 0.1 ng/mL) pendant 4 à 6 mois après l'arrêt du traitement
La tamsulosine
Lors de l'administration de la dose radiomarquée de tamsulosine à 4 volontaires sains, 97% de la radioactivité administrée a été récupérée, l'urine (76%) représentant la principale voie d'excrétion par rapport aux fèces (21%) pendant 168 heures.
Après administration intraveineuse ou orale d'une formulation à libération immédiate, la demi-vie d'élimination de la tamsulosine dans le plasma varie de 5 à 7 heures. En raison de la pharmacocinétique contrôlée par le taux d'absorption des gélules de chlorhydrate de tamsulosine, la demi-vie apparente de la tamsulosine est d'environ 9 à 13 heures chez les volontaires sains et de 14 à 15 heures chez la population cible.
La tamsulosine subit une clairance restrictive chez l'homme, avec une clairance systémique relativement faible (2,88 L/h).