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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 19.03.2022
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Traitement par hyperplasie bénigne de la prostate (HBP)
Duo Gotely® (Dutastéride et chlorhydrate de tamsulosine) des capsules sont indiquées pour le traitement de l'HBP symptomatique chez les hommes à hypertrophie de la prostate.
Restrictions d'application
Les produits contenant du dutastéride, y compris le duo Gotely, ne sont pas approuvés pour prévenir le cancer de la prostate.
la dose recommandée de Gotely Duo est de 1 gélule (0,5 mg de dutastéride et 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine), qui est prise une fois par jour pendant environ 30 minutes après le même repas.
les gélules doivent être avalées entières et non mâchées ni ouvertes. Le contact avec le contenu de la capsule Gotely Duo peut irriter la muqueuse oropharynx.
Gotely Duo est contre-indiqué pour:
- Grossesse. Dans les études de reproduction animale et de toxicité pour le développement, le dutastéride a inhibé le développement des organes génitaux externes du fœtus mâle. Par conséquent, Gotely Duo peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si Gotely Duo est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de Gotely Duo, la patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.
- Femmes en âge de procréer.
- Patients pédiatriques.
- Patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative précédemment démontrée (par ex., réactions cutanées sévères, œdème de Quincke, urticaire, démangeaisons, symptômes respiratoires) au dutastéride, à d'autres inhibiteurs de la 5alpha réductase, à la tamsulosine ou à tout autre composant de Gotely Duo.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
Orthostatische Hypotonie
Wie bei anderen alpha-adrenergen Antagonisten kann bei Patienten, die mit tamsulosinhaltigen Produkten, einschließlich Gotely Duo, behandelt werden, eine orthostatische Hypotonie (haltungshypotonie, Schwindel und Schwindel) auftreten und zu Synkopen führen. Patienten, die eine Behandlung mit Gotely Duo beginnen, sollten gewarnt werden, um Situationen zu vermeiden, in denen eine Synkope zu einer Verletzung führen kann.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
Starke Inhibitoren von CYP3A4
Tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich Gotely Duo, sollten nicht mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Z. B. Ketoconazol) koadministriert werden, da dies die Tamsulosin-Exposition signifikant erhöhen kann.
Moderate Inhibitoren von CYP3A4, Inhibitoren von CYP2D6 Oder eine Kombination von CYP3A4-Und CYP2D6-Inhibitoren
Tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich Gotely Duo, sollten mit Vorsicht angewendet werden, wenn Sie zusammen mit moderaten Inhibitoren von CYP3A4 (Z. B. erythromycin), starken (Z. B. Paroxetin) oder moderaten (Z. B. Terbinafin) Inhibitoren von CYP2D6, einer Kombination von CYP3A4-und CYP2D6-Inhibitoren, oder bei Patienten, von denen bekannt ist, dass Sie schlechte metabolisierer von CYP2D6 sind, angewendet werden, da die tamsulosin-Exposition signifikant erhöht werden kann.
Cimetidin
Vorsicht ist geboten, wenn tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich Gotely Duo, mit Cimetidin koadministriert sind.
Andere Alpha-Adrenerge Antagonisten
Tamsulosin-haltige Produkte, einschließlich Gotely Duo, sollten wegen des erhöhten Risikos einer symptomatischen Hypotonie nicht mit anderen alpha-adrenergen Antagonisten koadministriert werden.
Phosphodiesterase-5 (PDE-5) - Hemmer
Vorsicht ist geboten, wenn alpha-adrenerge-Antagonisten-haltige Produkte, einschließlich Gotely Duo, mit PDE-5-Inhibitoren koadministriert sind. Alpha-adrenerge Antagonisten und PDE-5-Inhibitoren sind beide Vasodilatatoren, die den Blutdruck senken können. Die gleichzeitige Anwendung dieser beiden arzneimittelklassen kann möglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie führen.
Warfarin
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von warfarin und tamsulosinhaltigen Produkten, einschließlich Gotely Duo.
Auswirkungen auf prostataspezifisches Antigen (PSA) und die Verwendung von PSA Bei der Prostatakrebserkennung
Die gleichzeitige Verabreichung von Dutasterid mit tamsulosin führte zu ähnlichen Veränderungen des serum-PSA wie bei der Dutasterid-Monotherapie.
In klinischen Studien reduzierte Dutasterid die PSA-Konzentration im serum innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach der Behandlung um etwa 50% . Diese Abnahme war über den gesamten Bereich der PSA-Werte bei Patienten mit symptomatischer BPH vorhersehbar, obwohl Sie bei Individuen variieren kann. Dutasteridhaltige Behandlung, einschließlich Gotely Duo, kann auch bei Prostatakrebs zu einer Abnahme des serum-PSA führen. Um serielle PSAs bei Männern zu interpretieren, die mit einem Dutasterid-haltigen Produkt, einschließlich Gotely Duo, behandelt wurden, sollte mindestens 3 Monate nach Beginn der Behandlung ein neues PSA-Ausgangsniveau festgelegt und danach regelmäßig überwacht werden. Jeder bestätigte Anstieg vom niedrigsten PSA-Wert während einer Dutasterid-haltigen Behandlung, einschließlich Gotely Duo, kann das Vorhandensein von Prostatakrebs signalisieren und sollte bewertet werden, auch wenn der PSA-Spiegel bei Männern, die keinen 5-alpha-Reduktase-inhibitor einnehmen, immer noch im normalen Bereich liegt. Die Nichteinhaltung von Gotely Duo kann sich auch auf die PSA-Testergebnisse auswirken.
Um einen isolierten PSA-Wert bei einem Mann, der mit Gotely Duo behandelt Wurde, für 3 Monate oder länger zu interpretieren, sollte der PSA-Wert für den Vergleich mit normalen Werten bei unbehandelten Männern verdoppelt werden.
Das free-to-total - PSA-Verhältnis (Prozent freies PSA) bleibt auch unter dem Einfluss von Dutasterid konstant. Wenn Kliniker sich für die Verwendung von prozentfreiem PSA als Hilfsmittel zum Nachweis von Prostatakrebs bei Männern entscheiden, die Gotely Duo erhalten, erscheint keine Anpassung an seinen Wert erforderlich.
Erhöhtes Risiko für Hochgradigen Prostatakrebs
Bei Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit einer vorherigen negativen Biopsie für Prostatakrebs und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2, 5 ng/mL und 10, 0 ng/mL unter Dutasterid in der 4-Jahres-Studie zur Reduktion von Prostatakrebsereignissen durch Dutasterid (REDUCE) gab es eine erhöhte Inzidenz von Gleason-score 8 bis 10 Prostatakrebs im Vergleich zu Männern, die placebo Einnahmen (Dutasterid 1, 0% gegenüber placebo 0, 5%). In einer 7-jährigen placebokontrollierten klinischen Studie mit einem anderen 5-alpha-Reduktase-inhibitor (Finasterid 5 mg, PROSCAR®) wurden ähnliche Ergebnisse für den Gleason-score von 8 bis 10 Prostatakrebs beobachtet (Finasterid 1,8% gegenüber placebo 1,1%).
5-alpha-Reduktase-Hemmer können das Risiko der Entwicklung von hochwertigem Prostatakrebs erhöhen. Ob die Wirkung von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren zur Verringerung des prostatavolumens oder studienbezogene Faktoren die Ergebnisse dieser Studien beeinflussten, wurde nicht nachgewiesen.
Bewertung Für Andere Urologische Erkrankungen
Vor Beginn der Behandlung mit Gotely Duo sollten andere urologische Zustände berücksichtigt werden, die ähnliche Symptome verursachen können. Darüber hinaus können BPH und Prostatakrebs koexistieren.
Exposition Von Frauen–Risiko für Männlichen Fötus
Gotely Duo Kapseln sollten nicht von einer Frau behandelt werden, die Schwanger ist oder Schwanger werden könnte. Dutasterid wird durch die Haut absorbiert und kann zu unbeabsichtigter fetaler Exposition führen. Wenn eine Frau, die Schwanger ist oder Schwanger werden könnte, mit einer undichten Kapsel in Kontakt kommt, sollte die Kontaktfläche sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden.
Priapismus
Priapismus (anhaltende schmerzhafte Erektion des Penis, die nichts mit sexueller Aktivität zu tun hat) wurde (wahrscheinlich weniger als 1 von 50.000) mit der Verwendung von alpha-adrenergen Antagonisten, einschließlich tamsulosin, in Verbindung gebracht, das ein Bestandteil von Gotely Duo ist. Da dieser Zustand bei nicht ordnungsgemäßer Behandlung zu dauerhafter Impotenz führen kann, sollten die Patienten über den ernst der Erkrankung informiert werden.
Blutspende
Männer, die mit einem Dutasterid-haltigen Produkt, einschließlich Gotely Duo, behandelt werden, sollten erst nach Ablauf von mindestens 6 Monaten nach der letzten Dosis Blut Spenden. Der Zweck dieser aufgeschobenen Frist besteht darin, die Verabreichung von Dutasterid an einen schwangeren weiblichen transfusionsempfänger zu verhindern.
Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom
Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS) wurde während einer Katarakt-und glaukomoperation bei einigen Patienten beobachtet, die alpha-adrenerge Antagonisten erhielten oder zuvor behandelt wurden, einschließlich tamsulosin, das Bestandteil von Gotely Duo ist.
Die meisten Berichte wurden bei Patienten, die den alpha-adrenergen Antagonisten, wenn IFI aufgetreten, aber in einigen Fällen, der alpha-adrenergen Antagonisten war vor der Operation gestoppt. In den meisten dieser Fälle wurde der alpha-adrenerge antagonist kürzlich vor der Operation gestoppt (2 bis 14 Tage), aber in einigen Fällen wurde Ifi berichtet, nachdem die Patienten den alpha-adrenergen Antagonisten für einen längeren Zeitraum (5 Wochen bis 9 Monate) ausgeschaltet hatten). IFIS ist eine Variante des kleinen pupillensyndroms und zeichnet sich durch die Kombination einer schlaffen iris aus, die als Reaktion auf intraoperative bewässerungsströme, progressive intraoperative miosis trotz präoperativer Dilatation mit standard-mydriatischen Arzneimitteln und potenzieller Prolaps der iris in Richtung der phakoemulsifikations-Inzisionen. Der patient’s Augenarzt sollte für mögliche änderungen an Ihrer Operationstechnik vorbereitet werden, wie die Verwendung von irishaken, irisdilatatorringe, oder viskoelastische Substanzen.
IFIS kann das Risiko von Augenkomplikationen während und nach der operation erhöhen. Der Vorteil des Abbruchs der alpha-adrenergen antagonistentherapie vor einer Katarakt-oder glaukomoperation wurde nicht nachgewiesen. Der Beginn der Therapie mit tamsulosin bei Patienten, für die eine Katarakt-oder glaukomoperation geplant ist, wird nicht empfohlen.
Sulfaallergie
Bei Patienten mit sulfaallergie wurde selten eine allergische Reaktion auf tamsulosin berichtet. Wenn ein patient eine schwere oder lebensbedrohliche sulfa-Allergie meldet, ist bei der Verabreichung von tamsulosinhaltigen Produkten, einschließlich Gotely Duo, Vorsicht geboten.
Wirkung auf Sameneigenschaften
Dutasterid
Die Auswirkungen von Dutasterid 0.5 mg / Tag auf sameneigenschaften wurden bei normalen Freiwilligen im Alter von 18 bis 52 Jahren (n = 27 Dutasterid, n = 23 placebo) während der 52-wöchigen Behandlung und der 24-wöchigen Nachbehandlung untersucht. Nach 52 Wochen Betrug die Durchschnittliche prozentuale Abnahme der gesamten Spermienzahl, des samenvolumens und der Spermienmotilität gegenüber dem Ausgangswert in der Dutasterid-Gruppe 23%, 26% bzw.. Spermienkonzentration und spermienmorphologie blieben unberührt. Nach 24 Wochen Nachbeobachtung blieb die Durchschnittliche prozentuale Veränderung der gesamten Spermienzahl in der dutasteridgruppe 23% niedriger als der Ausgangswert. Während die Mittelwerte für alle Samenparameter zu allen Zeitpunkten innerhalb der normalen Bereiche blieben und die vordefinierten Kriterien für eine klinisch signifikante Veränderung (30%) nicht erfüllten, Wiesen 2 Probanden in der Dutasterid-Gruppe nach 52 Wochen eine Abnahme der Spermienzahl um mehr als 90% gegenüber dem Ausgangswert auf, wobei die 24-wöchige Nachbeobachtung teilweise wiederhergestellt wurde. Die klinische Bedeutung von Dutasterid’s Wirkung auf Samen Eigenschaften für einen einzelnen Patienten’s Fruchtbarkeit ist nicht bekannt.
Tamsulosin
Die Auswirkungen von tamsulosinhydrochlorid auf die Spermienzahl oder spermienfunktion wurden nicht untersucht.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (PATIENTENINFORMATION ).
Orthostatische Hypotonie
Informieren Sie die Patienten über das mögliche auftreten von Symptomen im Zusammenhang mit orthostatischer Hypotonie wie Schwindel und Schwindel sowie über das potenzielle Risiko einer Synkope bei der Einnahme von Gotely Duo. Vorsicht Patienten, die eine Behandlung mit Gotely Duo beginnen, um Situationen zu vermeiden, in denen Verletzungen auftreten können, wenn eine Synkope Auftritt (Z. B. fahren, bedienen von Maschinen, ausführen gefährlicher Aufgaben). Raten Sie den Patienten, sich bei den ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie hinzusetzen oder hinzulegen.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Informieren Sie Patienten, dass Gotely Duo nicht in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden sollte.
PSA-Überwachung
Informieren Sie Patienten, dass Gotely Duo den PSA-Spiegel im serum innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach der Therapie um etwa 50% senkt, obwohl dies für jeden einzelnen variieren kann. Bei Patienten, die sich einem PSA-screening Unterziehen, kann ein Anstieg des PSA-Spiegels während der Behandlung mit Gotely Duo auf Prostatakrebs hindeuten und sollte von einem Arzt untersucht werden.
Risiko für Hochgradigen Prostatakrebs
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Männern, die mit 5alpha-Reduktase-Hemmern behandelt wurden (die für die BPH-Behandlung indiziert sind), einschließlich Dutasterid, das Bestandteil von Gotely Duo ist, ein Anstieg von hochwertigem Prostatakrebs im Vergleich zu denen, die mit placebo behandelt wurden, zu verzeichnen war in Studien, in denen die Verwendung dieser Arzneimittel zur Verringerung des prostatakrebsrisikos untersucht wurde.
Exposition Von Frauen–Risiko für Männlichen Fötus
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Gotely Duo-Kapseln nicht von einer schwangeren oder schwangeren Frau behandelt werden sollten, da Dutasterid möglicherweise absorbiert wird und ein potenzielles Risiko für einen sich entwickelnden männlichen Fötus besteht. Dutasterid wird durch die Haut absorbiert und kann zu unbeabsichtigter fetaler Exposition führen. Wenn eine schwangere Frau oder Frau im gebärfähigen Alter mit undichten Gotely Duo-Kapseln in Kontakt kommt, sollte die Kontaktfläche sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden.
Gebrauchsanweisung
Gotely Duo Kapseln sollten ganz geschluckt und nicht gekaut, zerkleinert oder geöffnet. Gotely Duo Kapseln können sich bei hohen Temperaturen verformen und/oder verfärben. In diesem Fall sollten keine Kapseln verwendet werden.
Priapismus
Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit eines Priapismus infolge der Behandlung mit Gotely Duo oder einem anderen alpha-adrenergen Mittel–antagonist-haltigen Medikamenten. Informieren Sie die Patienten darüber, dass diese Reaktion äußerst selten ist, aber zu einer dauerhaften erektilen Dysfunktion führen kann, wenn Sie nicht sofort ärztlich behandelt wird.
Blutspende
Informieren Sie Männer, die mit Gotely Duo behandelt Wurden, dass Sie erst nach 6 Monaten nach der letzten Dosis Blut Spenden sollten, um zu verhindern, dass schwangere Frauen Dutasterid durch Bluttransfusion erhalten. Die Serumspiegel von Dutasterid sind 4 bis 6 Monate nach behandlungsende nachweisbar.
Intraoperatives Floppy-Iris-Syndrom (IFIS)
Raten Sie Patienten, die eine Katarakt-oder glaukomoperation in Betracht ziehen, Ihrem Augenarzt mitzuteilen, dass Sie Gotely Duo, ein alpha-adrenerges antagonistenhaltiges Produkt, einnehmen oder eingenommen haben.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine nichtklinischen Studien mit Gotely Duo durchgeführt. Die folgenden Informationen basieren auf Studien, die mit Dutasterid oder tamsulosin durchgeführt wurden.
Karzinogenese
Dutasterid
Eine 2-jährige karzinogenitätsstudie wurde an B6C3F1-Mäusen in Dosen von 3, 35, 250 und 500 mg/kg/Tag für Männer und 3, 35 und 250 mg/kg/Tag für Frauen durchgeführt; eine erhöhte Inzidenz von gutartigen hepatozellulären adenomen wurde bei 250 mg/kg/Tag (290-fache MRHD einer 0,5-mg-Tagesdosis) nur bei weiblichen Mäusen festgestellt. Zwei der 3 wichtigsten menschlichen Metaboliten wurden bei Mäusen nachgewiesen. Die Exposition gegenüber diesen Metaboliten bei Mäusen ist entweder geringer als beim Menschen oder nicht bekannt.
In einer 2-jährigen karzinogenitätsstudie an Han-Wistar-Ratten in Dosen von 1.5, 7.5 und 53 mg/kg/Tag bei Männern und 0,.8, 6.3 und 15 mg / kg / Tag bei Frauen gab es einen Anstieg der Leydig-Zell-Adenome in den Hoden bei 135-facher MRHD (53 mg / kg / Tag und mehr). Eine erhöhte Inzidenz von Leydig-zellhyperplasie war bei 52-facher MRHD (männliche rattendosen von 7.5 mg/kg/Tag und mehr). Eine positive Korrelation zwischen proliferativen Veränderungen in den Leydig-Zellen und einem Anstieg des zirkulierenden luteinisierenden Hormonspiegels wurde mit 5-alpha-Reduktase-Hemmern nachgewiesen und steht im Einklang mit einer Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-hodenachse nach 5-alpha-Reduktase-Hemmung. Bei tumorgenen Dosen wurden die luteinisierenden Hormonspiegel bei Ratten um 167 erhöht%. In dieser Studie wurden die wichtigsten menschlichen Metaboliten bei etwa dem 1-bis 3-fachen der erwarteten klinischen Exposition auf Karzinogenität getestet.
Tamsulosin
In einem rattenkarzinogenitätstest wurde kein Anstieg der tumorinzidenz bei Ratten beobachtet, die bis zum 3-fachen der MRHD von 0, 8 mg/Tag verabreicht wurden (basierend auf einer AUC von tierdosen bis zu 43 mg/kg/Tag bei Männern und bis zu 52 mg/kg/Tag bei Frauen), mit Ausnahme eines bescheidenen Anstiegs der Häufigkeit von brustdrüsenfibroadenomen bei weiblichen Ratten, die Dosen von 5, 4 mg/kg oder mehr erhielten.
In einem karzinogenitätstest wurden Mäusen bis zum 8-fachen der MRHD von tamsulosin verabreicht (orale Dosen bis zu 127 mg/kg/Tag bei Männern und 158 mg/kg/Tag bei Frauen). Es gab keine signifikanten tumorbefunde bei männlichen Mäusen. Weibliche Mäuse, die 2 Jahre lang mit den 2 höchsten Dosen von 45 und 158 mg/kg/Tag behandelt wurden, Wiesen statistisch signifikante Erhöhungen der Inzidenz von brustdrüsenfibroadenomen auf (P<0,0001) und die Adenokarzinome.
Die erhöhten Inzidenz von Brustdrüsen-Neoplasmen bei weiblichen Ratten und Mäusen wurden als Sekundär zu tamsulosin-induzierter hyperprolaktinämie angesehen. Es ist nicht bekannt, ob tamsulosin Prolaktin beim Menschen erhöht. Die Relevanz der Befunde von Prolaktin-vermittelten endokrinen Tumoren bei Nagetieren für das menschliche Risiko ist nicht bekannt.
Mutagenese
Dutasterid
Dutasterid wurde in einem bakteriellen Mutagenese-assay (Ames-test), einem chromosomenaberrationstest in chinesischen hamster-eierstockzellen (CHO) und einem Mikronukleus-assay bei Ratten auf genotoxizität getestet. Die Ergebnisse ließen keinen Hinweis auf eine genotoxische Potenzial der muttersubstanz. Zwei wichtige menschliche Metaboliten waren entweder im Ames-test oder in einem abgekürzten Ames-test negativ.
Tamsulosin
Tamsulosin ergab keine Hinweise auf mutagenes Potenzial in vitro im Ames-reverse-mutationstest, im mauslymphom-Thymidinkinase-assay, im außerplanmäßigen DNA-reparatursynthesetest und in chromosomenaberrationstests in CHO-Zellen oder menschlichen Lymphozyten. Es gab keine mutagenen Wirkungen im in vivo sister chromatid exchange und mouse micronucleus assay.
Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Dutasterid
Behandlung von geschlechtsreifen männlichen Ratten mit Dutasterid bei 0.1-bis 110-fache der MRHD (tierdosen von 0.05, 10, 50 und 500 mg / kg / Tag für bis zu 31 Wochen) führte zu Dosis-und zeitabhängigen Abnahme der Fruchtbarkeit; reduzierte cauda epididymal (absolute) Spermienzahl, aber nicht Spermienkonzentration (bei 50 und 500 mg / kg / Tag); reduziertes Gewicht der Nebenhoden, Prostata und samenbläschen; und mikroskopische Veränderungen in den männlichen Fortpflanzungsorganen. Die fruchtbarkeitseffekte wurden in Woche 6 der Genesung in allen Dosen Umgekehrt, und die Spermienzahl war am Ende einer 14-wöchigen Erholungsphase normal. Die 5-alpha-Reduktase.Verwandte Veränderungen bestanden aus einer zytoplasmatischen vakuolation des tubulären Epithels in den Nebenhoden und einem verringerten zytoplasmatischen epithelgehalt, was mit einer verminderten sekretorischen Aktivität in der Prostata und den samenbläschen übereinstimmte. Die mikroskopischen Veränderungen waren in der Erholungswoche 14 in der niedrigdosierten Gruppe nicht mehr vorhanden und wurden in den verbleibenden Behandlungsgruppen teilweise wiederhergestellt. Niedrige Konzentrationen von Dutasterid (0.6 bis 17 ng / mL) wurden im serum unbehandelter weiblicher Ratten nachgewiesen, die 29 bis 30 Wochen lang mit 10, 50 oder 500 mg/kg/Tag an Männchen gepaart wurden.
In einer fertilitätsstudie an weiblichen Ratten führte die orale Verabreichung von Dutasterid in Dosen von 0,05, 2,5, 12,5 und 30 mg/kg/Tag zu einer verringerten Wurfgröße, einer erhöhten embryoresorption und Feminisierung männlicher Föten (verringerter anogenitalabstand) bei 2-bis 10-facher MRHD (tierdosen von 2,5 mg/kg/Tag oder mehr). Das Körpergewicht des Fötus wurde ebenfalls bei weniger als 0,02-facher MRHD bei Ratten (0,5 mg/kg/Tag) reduziert.
Tamsulosin
Studien an weiblichen Ratten zeigten eine signifikante Verringerung der Fertilität nach Einzel-oder mehrfachdosierung mit 300 mg/kg/Tag des R-isomers bzw. der racemischen Mischung aus tamsulosinhydrochlorid. Bei weiblichen Ratten wurde die Verringerung der Fertilität nach Einzeldosen als mit Beeinträchtigungen der Befruchtung verbunden angesehen. Eine mehrfachdosierung mit 10 oder 100 mg/kg / Tag der racemischen Mischung veränderte die Fruchtbarkeit bei weiblichen Ratten nicht signifikant.
Schätzungen der expositionsvielfachen, die Tierstudien mit der MRHD für Dutasterid vergleichen, basieren auf der klinischen serumkonzentration im steady state.
Schätzungen der expositionsvielfachen, die Tierversuche mit der MRHD für tamsulosin vergleichen, basieren auf AUC.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie X. es Gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen mit Gotely Duo oder seinen einzelnen Bestandteilen.
Dutasterid
Dutasterid ist kontraindiziert für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter und während der Schwangerschaft. Dutasterid ist ein 5-alpha-Reduktase-inhibitor, der die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT) verhindert, ein Hormon, das für die normale Entwicklung männlicher Genitalien notwendig ist. In tiervermehrungs-und entwicklungstoxizitätsstudien hemmte Dutasterid die normale Entwicklung äußerer Genitalien bei männlichen Föten. Daher kann Dutasterid bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Wenn Dutasterid während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der patient während der Einnahme von Dutasterid Schwanger wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Anomalien in den Genitalien männlicher Föten sind eine erwartete physiologische Folge der Hemmung der Umwandlung von Testosteron in DHT durch 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren. Diese Ergebnisse ähneln Beobachtungen bei männlichen Säuglingen mit genetischem 5-alpha-Reduktase-Mangel. Dutasterid wird durch die Haut absorbiert. Um eine mögliche Exposition des Fötus zu vermeiden, sollten Frauen, die Schwanger sind oder Schwanger werden könnten, keine Dutasterid-haltigen Kapseln, einschließlich Gotely Duo-Kapseln, einnehmen. Wenn Kontakt mit undichten Kapseln hergestellt wird, sollte die Kontaktfläche sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden. Dutasterid wird in Samen abgesondert. Die höchste gemessene samenkonzentration von Dutasterid bei behandelten Männern Betrug 14 ng / mL. Unter der Annahme der Exposition einer 50-kg-Frau gegenüber 5 mL Sperma und 100% absorption, die Frau’s Dutasterid Konzentration wäre über 0.0175 ng/mL. Diese Konzentration ist mehr als 100 mal geringer als Konzentrationen, die in Tierversuchen Anomalien männlicher Genitalien hervorrufen. Dutasterid ist stark proteingebunden in menschlichem Samen (mehr als 96%), was die Menge an Dutasterid reduzieren kann, die für die vaginale absorption verfügbar ist.
In einer embryo-fetalen entwicklungsstudie an weiblichen Ratten, orale Verabreichung von Dutasterid in Dosen 10 mal weniger als die empfohlene maximale menschliche Dosis (MRHD) von 0.5 mg täglich führten zu Anomalien der männlichen Genitalien im Fötus (verringerter anogenitalabstand bei 0.05 mg / kg / Tag), brustwarzenentwicklung, hypospadien und ausgedehnte präputialdrüsen bei männlichen Nachkommen (bei allen Dosen von 0.05, 2.5, 12.5 und 30 mg/kg/Tag). Ein Anstieg der Totgeborenen Welpen wurde beim 111-fachen der MRHD beobachtet, und ein verringertes Körpergewicht des Fötus wurde bei Dosen von etwa dem 15-fachen der MRHD (tierdosis von 2) beobachtet.5 mg/kg/Tag). Erhöhte Inzidenz von skelettvariationen, die als Verzögerungen bei der Ossifikation im Zusammenhang mit reduziertem Körpergewicht angesehen werden, wurden bei Dosen mit etwa dem 56-fachen der MRHD (tierdosis von 12.5 mg/kg/Tag).
In einer Kaninchen-embryo-fetalen Studie wurden Dosen 28-bis 93-Fach der MRHD (tierdosen von 30, 100 und 200 mg/kg/Tag) oral während der Periode der hauptorganogenese (schwangerschaftstage 7 bis 29) verabreicht, um die späte Periode der äußeren Genitalien zu umfassen Entwicklung. Die histologische Auswertung der genitalpapille von Föten ergab Hinweise auf eine Feminisierung des männlichen Fötus in allen Dosen. Eine zweite embryo-fetale Studie an Kaninchen bei 0,3-bis 53-facher klinischer Exposition (tierdosen von 0,05, 0,4, 3,0 und 30 mg/kg/Tag) ergab ebenfalls Hinweise auf eine Feminisierung der Genitalien bei männlichen Föten in allen Dosen.
In einer oralen Prä-und postnatalen entwicklungsstudie an Ratten, Dutasterid-Dosen von 0.05, 2.5, 12.5, oder 30 mg/kg/Tag verabreicht wurden. Eindeutige Beweise für die Feminisierung der Genitalien (i.e., verringerte anogenitalentfernung, erhöhte Inzidenz von hypospadien, brustwarzenentwicklung) männlicher Nachkommen traten bei 14-bis 90-facher MRHD auf (tierdosen von 2.5 mg/kg/Tag oder mehr). Bei 0.05-fache der erwarteten klinischen Exposition (tierdosis von 0.05 mg / kg / Tag), der Nachweis einer Feminisierung war auf eine geringe, aber statistisch signifikante Abnahme des anogenitalabstands beschränkt. Tierische Dosen von 2.5 bis 30 mg / kg / Tag führten zu einer verlängerten Schwangerschaft bei den elterlichen Weibchen und einer Verringerung der Zeit bis zur vaginalen Durchgängigkeit bei weiblichen Nachkommen und einer Abnahme des Prostata - und samenbläschengewichts bei männlichen Nachkommen. Auswirkungen auf die erschreckende Reaktion von Neugeborenen wurden bei Dosen größer oder gleich 12 festgestellt.5 mg/kg/Tag. Erhöhte Totgeburten wurden bei 30 mg/kg/Tag festgestellt.
In einer embryo-fetalen entwicklungsstudie wurden schwangere Rhesusaffen intravenös einem Dutasterid-Blutspiegel ausgesetzt, der mit der dutasteridkonzentration im menschlichen Samen vergleichbar war. Dutasterid wurde an trächtigkeitstagen 20 bis 100 in Dosen von 400, 780, 1,325 oder 2,010 ng/Tag (12 Affen/Gruppe) verabreicht). Die Entwicklung männlicher äußerer Genitalien von affennachwuchs wurde nicht beeinträchtigt. Bei der höchsten an Affen getesteten Dosis wurde eine Verringerung des Gewichts der fetalen Nebennieren, eine Verringerung des Gewichts der fetalen Prostata und eine Erhöhung des Gewichts der fetalen Eierstöcke und Hoden beobachtet. Basierend auf der höchsten gemessenen samenkonzentration von Dutasterid bei behandelten Männern (14 ng/mL) stellen diese Dosen 0 dar.8-bis 16-fache der potenziellen maximalen Exposition einer 50 kg schweren menschlichen Frau gegenüber 5 mL Samen täglich von einem mit Dutasterid behandelten Mann, unter der Annahme einer 100% igen absorption. (Diese Berechnungen basieren auf Blutspiegeln des Arzneimittels, die bei 32-bis 186-fachen der Tagesdosen erreicht werden, die schwangeren Affen auf ng/kg-basis verabreicht werden). Dutasterid ist stark an Proteine im menschlichen Samen gebunden (mehr als 96%), wodurch möglicherweise die Menge an Dutasterid reduziert wird, die für die vaginale absorption verfügbar ist. Es ist nicht bekannt, ob Kaninchen oder Rhesusaffen einen der wichtigsten menschlichen Metaboliten produzieren.
Schätzungen der expositionsvielfachen, die Tierstudien mit der MRHD für Dutasterid vergleichen, basieren auf der klinischen serumkonzentration im steady state.
Tamsulosin
Die Verabreichung von tamsulosin an schwangere weibliche Ratten in dosisstufen bis zum etwa 50-fachen der therapeutischen AUC-Exposition des Menschen (tierdosis von 300 mg/kg/Tag) ergab keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Die Verabreichung von tamsulosinhydrochlorid an schwangere Kaninchen in Dosierungen von bis zu 50 mg / kg / Tag ergab keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Aufgrund der Wirkung von Dutasterid auf den Fötus ist Gotely Duo jedoch für schwangere kontraindiziert. Schätzungen der expositionsvielfachen, die Tierversuche mit der MRHD für tamsulosin vergleichen, basieren auf AUC.
Stillende Mütter
Gotely Duo ist kontraindiziert für Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich stillender Frauen. Es ist nicht bekannt, ob Dutasterid oder tamsulosin in die Muttermilch ausgeschieden wird.
Pädiatrische Anwendung
Gotely Duo ist für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten kontraindiziert. Sicherheit und Wirksamkeit von Gotely Duo bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Von 1,610 männlichen Probanden, die in der Kampfstudie mit coadministriertem Dutasterid und tamsulosin behandelt wurden, waren 58% der eingeschriebenen Probanden 65 Jahre und älter und 13% der eingeschriebenen Probanden 75 Jahre und älter. Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Nierenfunktionsstörung
Die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid und tamsulosin wurde mit Gotely Duo nicht untersucht. Da bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung für Dutasterid oder tamsulosin erforderlich ist (10≤ CLcr < 30 mL / min/1,73 m2) ist bei Gotely Duo bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CLcr<10 mL/min/1.73 m2) wurden nicht untersucht.
Leberfunktionsstörung
Die Wirkung einer leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid und tamsulosin wurde mit Gotely Duo nicht untersucht. Der folgende text gibt die für die einzelnen Komponenten verfügbaren Informationen wieder.
Dutasterid
Die Wirkung einer leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde nicht untersucht. Da Dutasterid weitgehend metabolisiert wird, könnte die Exposition bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen höher sein. In einer klinischen Studie, in der 60 Probanden 24 Wochen lang täglich 5 mg (das Zehnfache der therapeutischen Dosis) erhielten, wurden jedoch keine zusätzlichen unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu denen beobachtet, die bei der therapeutischen Dosis von 0, 5 mg beobachtet wurden.
Tamsulosin
Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung benötigen keine Anpassung der tamsulosin-Dosierung. Tamsulosin wurde nicht bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung untersucht.
Expérience des études cliniques
L'efficacité clinique et l'innocuité du dutastéride et de la tamsulosine co-administrés, qui sont des composants individuels de Gotely Duo, ont été examinées dans une étude de groupe parallèle multicentrique, randomisée, en double aveugle (la combinaison avec un traitement alpha-bloquant ou CombAT, étude)). Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux de l'essai clinique d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
- Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientes recevant du dutastéride et de la tamsulosine co-administrés étaient l'impuissance, la diminution de la libido, les troubles mammaires (y compris l'élargissement et la sensibilité du sein), les troubles de l'éjaculation et les étourdissements. Les troubles de l'éjaculation étaient significativement plus fréquents chez les patients recevant un traitement de co-administration (11%) que chez les patients recevant dutastéride (2%) ou de la tamsulosine (4%) en monothérapie.
- La privation d'études en raison d'effets secondaires s'est produite chez 6% des sujets qui ont reçu du dutastéride et de la tamsulosine en même temps, et chez 4% des sujets qui ont reçu du dutastéride ou de la tamsulosine en monothérapie. L'effet secondaire le plus courant chez tous les patients à faible traitement qui a conduit à un retrait de test était la dysfonction érectile (1% à 1,5%).
Dans l'étude CombAT, plus de 4 800 sujets masculins atteints d'HB ont reçu au hasard 0,5 mg de dutastéride, 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine ou un traitement de co-administration (0,5 mg de dutastéride et 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine) une fois par jour dans une double étude de 4 ans. Au total, 1 623 sujets ont reçu une monothérapie au dutastéride; 1 611 sujets ont reçu une monothérapie à la tamsulosine; et 1 610 sujets ont reçu un traitement de co-administration. La population avait entre 49 et 88 ans (âge moyen: 66 ans) et 88% était blanche. Le tableau 1 résume les effets indésirables rapportés chez au moins 1% des patients recevant un traitement de co-administration et avec une incidence plus élevée que chez les patients recevant du dutastéride ou de la tamsulosine en monothérapie.
Tableau 1.max.8% 1,6% 1,0% 0,5% <0,1% Dutastéride 1,0% 0,5% 0,5% 0,2% 0,3% Tamsulosine 2,2% 0,5% 0,5% 0,2% 0,3% Impuissancec, d Co-administration 5,4% 1,1% 1,8% 0,9% 0,4% Dutastéride 4,0% 1,1% 1,6% 0,6% 0,3% Tamsulosine 2,6% 0,8% 1,0% 0,6% 1,1% Libido réduitec e Co-administration 4,5% 0,9% 0,8% 0,2% 0,0% Dutastéride 3,1% 0,7% 1,0% 0,2% 0,0% Tamsulosine 2,0% 0,6% 0,7% 0,2% <0,1% Maladies mammairesf Co-administration 1,1% 1,1% 0,8% 0,9% 0,6% Dutastéride 0,9% 0,9% 1,2% 0,5% 0,7% Tamsulosine 0,4% 0,4% 0,4% 0,2% 0,0% <Co-administration 1,1% 0 a Co-administration = AVODART® 0,5 mg une fois par jour plus tamsulosine 0,4 mg une fois par jour.
b Comprend l'anorgasmie, l'éjaculation rétrograde, le volume de sperme réduit, l'orgasme diminué, l'orgasme anormal, l'éjaculation retardée, l'échec de l'éjaculation, l'échec de l'éjaculation et l'éjaculation précoce.
c Ces effets secondaires sexuels sont associés au traitement au dutastéride (y compris la monothérapie et la combinaison avec la tamsulosine). Ces effets secondaires peuvent persister après l'arrêt du traitement. Le rôle du dutastéride dans cette persistance est inconnu.
d Comprend la dysfonction érectile et le trouble de l'excitation sexuelle.
e Comprend une diminution de la libido, un trouble de la libido, une perte de libido, une dysfonction sexuelle et une sexualité masculine
Dysfonctionnement.
f comprend l'élargissement du sein, la gynécomastie, l'enflure mammaire, les douleurs thoraciques, la tension thoracique, les douleurs à la verrue thoracique et l'enflure du moût thoracique.
Insuffisance cardiaque
De plus, après 4 ans de traitement, l'incidence de l'insuffisance cardiaque à terme composé dans le groupe de co-administration (12/1, 610; 0,7%) était plus élevée que dans les deux groupes de monothérapie: Dutastéride, 2/1, 623 (0,1% ) et tamsulosine, 9/1 611) (0,6%. L'insuffisance cardiaque composée a également été examinée dans une étude distincte contrôlée par placebo de 4 ans qui a examiné le dutastéride chez les hommes à risque de développer un cancer de la prostate. L'incidence de l'insuffisance cardiaque chez les patients recevant un revenu de dutastéride, fraude 0,6% (26 / 4,105) contre 0,4% (15/4,126) chez les sujets sous placebo. La majorité des sujets atteints d'insuffisance cardiaque présentaient des comorbidités dans les deux études, qui étaient associées à un risque accru d'insuffisance cardiaque. Par conséquent, la signification clinique des déséquilibres numériques de l'insuffisance cardiaque est inconnue. Aucune relation causale entre le dutastéride seul ou avec la tamsulosine et l'insuffisance cardiaque n'a été trouvée. Aucun déséquilibre dans l'incidence des événements cardiovasculaires globaux n'a été observé dans les deux études.
En savoir plus sur les effets secondaires dans les études contrôlées contre placebo avec des conséquences en monothérapie au du dutastéride ou à la tamsulosine.
Dutastéride
Traitement à long terme (jusqu'à 4 ans)
cancer de la prostate de haute qualité: l'étude REDUCE était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, dans laquelle 8 231 hommes âgés de 50 à 75 ans avec un PSA sérique de 2,5 ng / ml à 10 ng / ml et une biopsie négative de la prostate au cours des 6 derniers mois . Les sujets ont reçu un placebo randomisé (n = 4 126) ou 0, 0,5 mg de dutastéride quotidien (n = 4 105) pendant 4 ans maximum. L'âge moyen de la fraude 63 ans et 91% était blanc. Les sujets ont subi ou avaient prévu des biopsies de la prostate en 2 et 4 ans de traitement!!«Biopsies à l'usage du but» à des moments imprévus lorsque cela est cliniquement indiqué. Il y avait une incidence plus élevée de cancer de la prostate de 8 à 10 points Gleason chez les hommes qui ont reçu du dutastéride (1,0%) par rapport aux hommes sous placebo (0,5%). Dans un essai clinique contrôlé par placebo de 7 ans avec un autre inhibiteur de la 5-alpha réductase (finastéride 5 mg, PROSCAR), des résultats similaires ont été observés pour Gleason avec un score de 8 à 10 dans le cancer de la prostate (finastéride 1,8% contre placebo 1,1%).
L'utilisation clinique n'a pas été démontrée chez les patients atteints d'un cancer de la prostate traités par le dutastéride.
Troubles de la reproduction et du sein
Dans les 3 études centrales sur l'HB contrôlées contre placebo avec du dutastéride, d'une durée de 4 ans chacune, il n'y avait aucune preuve d'augmentation des effets secondaires sexuels (impuissance, diminution de la libido et du trouble de l'éjaculation) ou de troubles mammaires avec une durée de traitement accrue. Parmi ces 3 études, il y a eu 1 cas de cancer du sein dans le groupe du dutastéride et 1 cas dans le groupe placebo. Aucun cas de cancer du sein n'a été signalé dans aucun groupe de traitement dans l'étude de combat de 4 ans ou l'étude REDUCE de 4 ans.
La relation entre l'utilisation à long terme du dutastéride et la néoplasie mammaire masculine est actuellement inconnue.
Tamsulosine
Selon les informations sur la prescription de tamsulosine, des effets indésirables sont survenus chez au moins 2% des patients ayant reçu 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine lors de deux tentatives de traitement de 13 semaines avec la monothérapie à la tamsulosine et avec une incidence plus élevée que chez les patients ayant reçu un placebo: infection, asthénie, maux de dos , douleur thoracique, somnolence, insomnie, insomnie, rhinite.
Signes et symptômes de l'orthostase
Selon les informations sur la prescription de tamsulosine, dans les études cliniques avec la monothérapie à la tamsulosine, un résultat de test orthostatique positif a été observé chez 16% (81/502) des sujets ayant reçu 0,4 mg de chlorhydrate de tamsulosine 11% (54/493) des sujets ayant reçu un placebo. Étant donné que l'orthostase a été détectée plus fréquemment chez les sujets traités par la tamsulosine que chez les receveurs de placebo, il existe un risque potentiel de syncope.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation des composants individuels de Gotely Duo après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Ces réactions ont été sélectionnées pour inclusion en raison d'une combinaison de votre fréquence sévère de déclaration ou d'une relation causale potentielle avec l'exposition au médicament.
Dutastéride
Troubles du système immunitaire : réactions d'hypersensibilité, y compris éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème localisé, réactions cutanées sévères et œdème de Quincke.
Néoplasmes: Cancer du sein masculin.
Troubles psychiatriques : Humeur dépressive.
Système reproducteur et troubles mammaires: Douleur testiculaire et gonflement des testicules.
Tamsulosine
Troubles du système immunitaire : Des réactions d'hypersensibilité, notamment des éruptions cutanées, de l'urticaire, du prurit, un œdème de Quincke et des maladies respiratoires, ont été rapportées avec des échos positifs dans certains cas.
Maladie cardiaque : Palpitations, dyspnée, fibrillation auriculaire, arythmie et tachycardie.
Maladies cutanées : La desquamation cutanée, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, l'érythème polymorphe, la dermatite exfoliative.
Affections gastro-intestinales: Constipation, vomissements, bouche sèche.
Système reproducteur et troubles mammaires: Priapisme. Tractus respiratoire: saignements de nez.
Troubles vasculaires : Hypotension.
Troubles ophtalmologiques: Voir vision floue, déficience visuelle. Pendant la chirurgie de la cataracte et du glaucome, une variante du syndrome de la petite pupille, appelé syndrome de l'iris disquette intraopératoire (IFIS), est associée à un traitement alpha-adrénergique-antagoniste.
Aucune donnée n'est disponible concernant le surdosage avec Gotely Duo. Le texte suivant reflète les informations disponibles pour les composants individuels.
Dutastéride
Dans les études volontaires, des doses uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg (80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées sur une période de 7 jours sans problèmes de sécurité importants. Dans une étude clinique, 60 sujets ont reçu des doses quotidiennes de 5 mg (10 fois la dose thérapeutique) pendant 6 mois sans effets secondaires supplémentaires aux doses thérapeutiques de 0,5 mg.
Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le dutastéride. Par conséquent, si un surdosage est suspecté, un traitement symptomatique et de soutien doit être administré en tenant compte de la longue demi-vie du dutastéride.
Tamsulosine
Si une surdose de tamsulosine entraîne une hypotension, le soutien du système cardiovasculaire est de première importance. La restauration de la pression artérielle et la normalisation de la fréquence cardiaque peuvent être réalisées par le patient en position couchée. Si cette mesure est inadéquate, l'administration de fluides intraveineux doit être envisagée. Si nécessaire, des vasopresseurs doivent ensuite être utilisés et la fonction rénale surveillée et soutenue si nécessaire. Les données de laboratoire montrent que la tamsulosine est liée à 94% à 99% aux protéines; il est donc peu probable que la dialyse soit utilisée.
Dutastéride
Effet sur 5 alpha-dihydrotestostérone et testostérone
L'effet maximal des doses quotidiennes de dutastéride sur la réduction de la DHT dépend de la dose et est observé dans les 1 à 2 semaines. Après 1 et 2 semaines d'administration quotidienne de 0,5 mg de dutastéride, les concentrations moyennes de DHT dans le sérum ont été augmentées de 85% ou. Chez les patients atteints d'HBP traités avec 0,5 mg de dutastéride / jour pendant 4 ans, la diminution moyenne de la DHT sérique était de 94% après 1 an, 93% après 2 ans et 95% après 3 et 4 ans. L'augmentation moyenne de la fraude à la testostérone sérique était de 19% après 1 et 2 ans, 26% après 3 ans et 22% après 4 ans, mais les niveaux moyen et moyen sont restés dans la plage physiologique.
Chez les patients atteints d'HBP traités par 5 mg / jour de dutastéride ou un placebo jusqu'à 12 semaines avant la résection transurétrale de la prostate, les concentrations moyennes de DHT dans le tissu prostatique dans le groupe du dutastéride étaient significativement plus faibles que dans le placebo (784 ou .lt; 0,001). Les concentrations moyennes de testostérone dans le tissu prostatique étaient significativement plus élevées dans le groupe du dutastéride par rapport au placebo (2 073 ou. 93 pg / g,P<0,001).
Les hommes adultes atteints d'une carence en alpha réductase de type 2-5 génétiquement héréditaire ont également un niveau de DHT réduit. Ces hommes déficients en 5-alpha réductase ont une petite prostate tout au long de la vie et ne développent pas d'HBP. À l'exception des anomalies urogénitales associées à la naissance, aucune autre anomalie clinique liée à une carence en 5-alpha réductase n'a été observée chez ces personnes.Effets sur d'autres hormones
Chez les volontaires sains, 52 semaines de traitement par le dutastéride 0,5 mg / jour (n = 26) n'ont pas entraîné de changement cliniquement significatif des globulines de liaison aux hormones sexuelles, de l'estradiol, de l'hormone lutéinisante, de l'hormone folliculo-stimulante, de la thyroxine (T4 libre. Des augmentations moyennes statistiquement significatives ajustées au départ par rapport au placebo ont été observées pour la testostérone totale après 8 semaines (97). 1 ng / dL, P<0,003) et l'hormone stimulant la thyroïde après 52 semaines (0,4 mcIU / mL, P<0,05). Les variations médianes en pourcentage par rapport à la ligne de base dans le groupe du dutastéride étaient de 17,9% pour la testostérone à 8 semaines et de 12,4% pour l'hormone stimulant la thyroïde après 52 semaines. Après avoir arrêté le dutastéride pendant 24 semaines, les niveaux moyens de testostérone et l'hormone stimulant la thyroïde dans le groupe de sujets avec les données disponibles sont revenus à la ligne de base lors de la visite. Les patients atteints de Bph qui ont été traités par dutastéride dans une grande étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo ont connu une augmentation médiane en pourcentage de l'hormone lutéinisante de 12% après 6 mois et de 19% après 12 et 24 mois.
Autres effets
Le panel lipidique plasmatique et la densité minérale osseuse ont été évalués après 52 semaines de dutastéride 0,5 mg une fois par jour chez des volontaires sains. Il n'y a eu aucun changement dans la densité minérale osseuse, mesurée par une double absorption des rayons X énergétiques par rapport au placebo ou à la ligne de base. De plus, le profil lipidique plasmatique (cholestérol total D.H., lipoprotéines de basse densité, lipoprotéines de haute densité et triglycérides) n'a pas été affecté par le dutastéride. Aucun changement cliniquement significatif des réactions des hormones surrénales à la stimulation de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) n'a été observé dans une sous-population (n = 13) de l'étude volontaire saine d'un an.
Die Pharmakokinetik von Dutasterid und tamsulosin von Gotely Duo ist vergleichbar mit der Pharmakokinetik von Dutasterid und tamsulosin, wenn Sie getrennt verabreicht werden.
Absorption
Die pharmakokinetischen Parameter von Dutasterid und tamsulosin, die nach Verabreichung von Gotely Duo in einer Einzeldosis-randomisierten 3-Perioden-partiellen Crossover-Studie beobachtet wurden, sind in Tabelle 2 unten zusammengefasst.
Tabelle 2. Arithmetische Mittel (SD) Von Serum-Dutasterid und Tamsulosin in pharmakokinetischen Einzeldosis-Parametern unter Fed-Bedingungen
Komponente | N | AUC (0-t) (ng h/mL) | Cmax (ng/mL) | Tmax (h)a | T½ (h) |
Dutasteride | 92 | 39.6 (23.1) | 2.14 (0.77) | 3.00 (1.00-10.00) | |
Tamsulosin | 92 | 187.2 (95.7) | 11.3 (4.44) | 6.00 (2.00-24.00) | 13.5 (3.92)b |
a Median (range). b N = 91. |
Dutasterid
Nach Verabreichung einer einzelnen 0,5-mg-Dosis einer weichen Gelatinekapsel beträgt die Zeit bis zum Höhepunkt der absoluten Bioverfügbarkeit bei 5 gesunden Probanden ungefähr 60% (Bereich: 40% bis 94%).
Tamsulosin
Die Absorption von tamsulosin ist im wesentlichen abgeschlossen (> 90%) nach oraler Verabreichung von 0,4-mg tamsulosinhydrochlorid-Kapseln unter fastenbedingungen. Tamsulosin zeigt lineare Kinetik nach Einzel-und mehrfachdosierung, mit erreichen von steady-state-Konzentrationen bis zum fünften Tag der einmal täglichen Dosierung.
Wirkung von Lebensmitteln
Lebensmittel beeinflussen die Pharmakokinetik von Dutasterid nach Verabreichung von Gotely Duo nicht. Eine mittlere 30% ige Abnahme der tamsulosin-Cmax wurde jedoch beobachtet, wenn Gotely Duo mit Nahrungsmitteln verabreicht wurde, ähnlich wie bei der Verabreichung von tamsulosin-Monotherapie unter fed-versus-Fasten-Bedingungen.
Verteilung
Dutasterid
Pharmakokinetische Daten nach einmaligen und wiederholten oralen Dosen zeigen, dass Dutasterid ein großes Verteilungsvolumen hat (300 bis 500 L). Dutasterid ist stark an plasmaalbumin (99,0%) und alpha-1-säureglykoprotein (AAG, 96,6%) gebunden.
In einer Studie an gesunden Probanden (n = 26), die 12 Monate lang 0, 5 mg Dutasterid/Tag erhielten, betrugen die dutasteridkonzentrationen im Samen durchschnittlich 3, 4 ng/mL (Bereich: 0, 4 bis 14 ng/mL) nach 12 Monaten und erreichten ähnlich wie im serum nach 6 Monaten steady-state-Konzentrationen. Im Durchschnitt wurden nach 12 Monaten 11, 5% der Serum-Dutasterid-Konzentrationen in Samen aufgeteilt.
Tamsulosin
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von tamsulosin im stationären Zustand nach intravenöser Verabreichung an 10 gesunde männliche Erwachsene Betrug 16 L, was auf eine Verteilung in extrazelluläre Flüssigkeiten im Körper hindeutet.
Tamsulosin ist weitgehend an humane Plasmaproteine (94% bis 99%), hauptsächlich AAG, mit linearer Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich (20 bis 600 ng/mL) gebunden. Die Ergebnisse von 2-Wege in vitro - Studien zeigen, dass die Bindung von tamsulosin an menschliche Plasmaproteine nicht durch Amitriptylin, diclofenac, glyburid, simvastatin Plus simvastatin-hydroxysäuremetabolit, warfarin, diazepam oder propranolol beeinflusst wird. Ebenso hatte tamsulosin keinen Einfluss auf das Ausmaß der Bindung dieser Medikamente.
Stoffwechsel
Dutasterid
Dutasterid wird beim Menschen weitgehend metabolisiert. in vitro Studien zeigten, dass Dutasterid durch die CYP3A4-und CYP3A5-Isoenzyme metabolisiert wird. Beide Isoenzyme produzierten die 4’ - hydroxydutasterid, 6-hydroxydutasterid, und die 6,4’ - dihydroxydutasterid Metaboliten. Zusätzlich wurde der 15-hydroxydutasteridmetabolit durch CYP3A4 gebildet. Dutasterid wird nicht metabolisiert in vitro durch humane Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. Im menschlichen serum nach der Dosierung in den stationären Zustand, unverändertes Dutasterid, 3 hauptmetaboliten (4’ - hydroxydutasterid, 1,2-dihydrodutasterid, und 6-hydroxydutasterid), und 2 kleinere Metaboliten (6,4’ - dihydroxydutasterid und 15-hydroxydutasterid), wie durch massenspektrometrische Reaktion beurteilt, wurden nachgewiesen. Die absolute Stereochemie der hydroxylzusätze in den Positionen 6 und 15 ist nicht bekannt. In vitro, die 4’ - hydroxydutasterid und 1,2-dihydrodutasterid Metaboliten sind viel weniger potent als Dutasterid gegen beide Isoformen der menschlichen 5 & alpha; - Reduktase. Die Aktivität von 6 & beta; - hydroxydutasterid ist vergleichbar mit der von Dutasterid.
Tamsulosin
Es gibt keine Enantiomere biokonversion von tamsulosin [R ( -) isomer] zum S (+) isomer beim Menschen. Tamsulosin wird weitgehend durch Cytochrom P450-Enzyme in der Leber metabolisiert und weniger als 10% der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Das pharmakokinetische Profil der Metaboliten beim Menschen wurde jedoch nicht nachgewiesen. in vitro Studien zeigen, dass CYP3A4 und CYP2D6 am Metabolismus von tamsulosin sowie an einer geringfügigen Beteiligung anderer CYP-Isoenzyme beteiligt sind. Die Hemmung Hepatischer arzneimittelmetabolisierender Enzyme kann zu einer erhöhten Exposition gegenüber tamsulosin führen. Die Metaboliten von tamsulosin unterliegen vor der renalen Ausscheidung einer ausgedehnten Konjugation zu glucuronid oder Sulfat.
Inkubationen mit menschlichen lebermikrosomen zeigten keine Hinweise auf klinisch signifikante metabolische Wechselwirkungen zwischen tamsulosin und Amitriptylin, albuterol, glyburid und Finasterid. Jedoch, Ergebnisse der in vitro Prüfung der tamsulosin Wechselwirkungen mit diclofenac und warfarin waren grenzwertig.
Ausscheidung
Dutasterid
Dutasterid und seine Metaboliten wurden hauptsächlich im Kot ausgeschieden. In Prozent der Dosis gab es ungefähr 5% unverändertes Dutasterid (ungefähr 1% bis ungefähr 15%) und 40% als Dutasterid-Verwandte Metaboliten (ungefähr 2% bis ungefähr 90%). Nur Spuren von unverändertem Dutasterid wurden im Urin gefunden (<1%). Daher Betrug die Dosis im Durchschnitt ungefähr 55% (Bereich: 5% bis 97%). Die Terminale eliminationshalbwertszeit von Dutasterid beträgt etwa 5 Wochen im steady state. Die Durchschnittliche steady-state-serum-Dutasterid-Konzentration Betrug 40 ng / mL nach 0.5 mg/Tag für 1 Jahr. Nach täglicher Dosierung erreichen die Dutasterid-serumkonzentrationen nach 1 Monat 65% der steady-state-Konzentration und nach 3 Monaten etwa 90% . Aufgrund der langen Halbwertszeit von Dutasterid bleiben serumkonzentrationen nachweisbar (größer als 0.1 ng / mL) für bis zu 4 bis 6 Monate nach absetzen der Behandlung.
Tamsulosin
Bei Verabreichung der radioaktiv markierten Tamsulosin-Dosis an 4 gesunde Probanden wurden 97% der verabreichten Radioaktivität wiederhergestellt, wobei Urin (76%) den primären ausscheidungsweg im Vergleich zu Kot (21%) über 168 Stunden darstellte.
Nach intravenöser oder oraler Verabreichung einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung liegt die eliminationshalbwertszeit von tamsulosin im plasma zwischen 5 und 7 Stunden. Aufgrund der resorptionsratengesteuerten Pharmakokinetik mit tamsulosinhydrochlorid-Kapseln beträgt die scheinbare Halbwertszeit von tamsulosin bei gesunden Probanden etwa 9 bis 13 Stunden und bei der zielpopulation 14 bis 15 Stunden.
Tamsulosin unterliegt einer restriktiven clearance beim Menschen mit einer relativ geringen systemischen clearance (2, 88 L/h).