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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 20.03.2022
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Sauvetage au lévofolinate de calcium
Le lévofolinate de calcium est utilisé pour réduire la toxicité et contrer les effets des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate dans le traitement cytotoxique. Cette méthode est appelée sauvetage au lévofolinate de calcium.
Amélioration avancée du cancer du côlon de la cytotoxicité au 5-fluorouracile (5-FU)
Le lévofolinate de calcium augmente les effets de dégradation de la thymine du 5-FU, ce qui entraîne une augmentation de l'activité cytotoxique. Les schémas combinés de 5-fluorouracile et de lévofolinate donnent une plus grande efficacité par rapport au 5-FU seul.
Posologie
Sauvetage de lévofolinate de calcium
Adultes, enfants et personnes âgées :
Le traitement de sauvetage au lévofolinate de calcium doit commencer 24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Les régimes posologiques varient en fonction de la dose de méthotrexate administrée. En général, le lévofolinate de calcium doit être à une dose de 7,5 mg (environ 5 mg / m2) administré toutes les 6 heures pour 10 doses par injection intramusculaire, injection intraveineuse de bolus ou perfusion intraveineuse (voir rubrique ci-dessous, informations sur l'utilisation du lévofolinate de calcium avec des liquides de perfusion). Ne pas administrer de lévofolinate de calcium intrathécal.
Si le méthotrexate est suspecté d'être un surdosage, la dose de lévofolinate de calcium doit être d'au moins 50% de la dose offensive de méthotrexate et administrée dans la première heure. Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, pas plus de 160 mg de lévofolinate de calcium par minute doivent être injectés en raison de la teneur en calcium de la solution.
Outre l'administration de lévofolinate de calcium, les mesures visant à assurer l'excrétion immédiate de méthotrexate dans le cadre de la thérapie de sauvetage au lévofolinate de calcium sont importantes. Ces mesures comprennent:
A. Alcalinisation de l'urine de sorte que le pH dans l'urine avant la fusion de la méthotrexatine soit supérieur à 7,0 (pour augmenter la solubilité du méthotrexate et de ses métabolites).
B. Maintien de l'excrétion d'urine de 1800 à 2000 cc / m2 / 24 h en raison de l'augmentation des fluides oraux ou intraveineux les jours 2, 3 et 4 après le traitement par le méthotrexate.
C. La concentration de plasmaméthotrexate, de BRÖTCHEN et de créatinine doit être mesurée aux jours 2, 3 et 4.
Ces mesures doivent se poursuivre jusqu'à ce que le taux plasmatique de méthotrexate soit inférieur à 10-7 molaire (0,1 Î1⁄4M).
Une excrétion retardée de méthotrexate peut survenir chez certains patients. Cela peut être causé par une accumulation de troisième pièce (par ex. avec ascite ou épanchement pleural), insuffisance rénale ou hydratation insuffisante. Dans de telles circonstances, des doses plus élevées de lévofolinate de calcium ou une administration prolongée peuvent être indiquées. Les directives posologiques et d'administration de ces patients sont données dans le tableau 1. Les patients présentant une apparence d'élimination précoce du méthotrexate retardée sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible.
TABLEAU 1 :
Lignes directrices sur la posologie et la gestion du sauvetage au lévofolinate de calcium
| Situation clinique | Constatations | Posologie et durée du lévofolinate |
| Élimination normale du méthotrexate | Émotrexate sérique atteint environ 10 Î1⁄4M 24 heures après l'administration, 1 Î1⁄4M à 48 heures et moins de 0,2 Î1⁄4M à 72 heures. | 7,5 mg IM ou IV toutes les 6 heures pendant 60 heures (10 doses à partir de 24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate). |
| Élimination tardive du méthotrexate | Le taux d'éthotrexate sérique reste supérieur à 0,2 Î1⁄4M après 72 heures et supérieur à 0,05 Î1⁄4M après 96 heures | Continuer avec 7,5 mg IM ou IV Fort toutes les 6 heures jusqu'à ce que le niveau de méthotrexate soit inférieur à 0,05 Î1⁄4M |
| Élimination précoce du méthotrexate retardée et / ou signes de lésions rénales aiguës | Taux sériques d'éthotrexate de 50 Î1⁄4M ou plus après 24 heures ou 5 Î1⁄4M ou plus après 48 heures après l'administration OR; une augmentation de 100% ou plus des taux sériques de créatinine après 24 heures après l'administration de méthotrexate. | 75 mg IV toutes les 3 heures jusqu'à ce que le taux de méthotrexate soit inférieur à 1 Î1⁄4M; puis 7,5 mg IV toutes les 3 heures jusqu'à ce que le niveau de méthotrexate soit inférieur à 0,05 Î1⁄4M |
Cancer du côlon: amélioration de la cytotoxicité 5-FU
Adultes et personnes âgées :
Administration: les 175 mg dans un flacon contenant 17,5 ml de solution injectable de lévofolinate de calcium doivent être utilisés pour administrer les doses élevées de lévofolinate de calcium requises dans les schémas combinés.
Lorsqu'il est utilisé dans des schémas combinés avec du 5-FU, le lévofolinate de calcium ne doit être administré que par voie intraveineuse. Les agents ne doivent pas être mélangés. Chaque flacon de lévofolinate de calcium à 175 mg contient 0,7 mEq (0,35 mmol) de calcium par flacon et il est recommandé d'administrer la solution pendant au moins 3 minutes.
Pour la perfusion intraveineuse, les 175 mg dans 17,5 ml de solution injectable peuvent être dilués avec l'un des liquides de perfusion suivants avant utilisation: chlorure de sodium 0,9%; Glucose 5%; Glucose 10%; Glucose 10% et chlorure de sodium 0,9% injection; Injection de lactatine sodique composée.
Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-FU dans la même perfusion et en raison du risque de dégradation, l'ensemble de dons doit être protégé de la lumière.
Posologie: sur la base des preuves cliniques disponibles, le régime suivant est efficace dans le carcinome colorectal avancé:
Lévofolinate de calcium à une dose de 100 mg / m2 par injection intraveineuse lente suivie de 5-FU dans une dose initiale de 370 mg / m2 par injection intraveineuse. Le lévofolinate ne doit pas être injecté plus rapidement que 3 minutes en raison de la teneur en calcium de la solution. Ce traitement est répété quotidiennement pendant 5 jours consécutifs. Les cours suivants peuvent être administrés après un intervalle sans traitement de 21 à 28 jours.
Pour le régime ci-dessus, un changement de la posologie de 5-FU et de l'intervalle sans traitement peut être nécessaire en fonction de l'état du patient, de la réponse clinique et de la toxicité limitant la dose. Une réduction de la posologie de lévofolinate de calcium n'est pas nécessaire. Le nombre de cycles de répétition utilisés est à la discrétion du médecin.
Sur la base des données disponibles, aucun changement de dosage spécifique n'est recommandé lors de l'utilisation du schéma d'association 5-FU chez les personnes âgées. Cependant, des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de patients âgés ou affaiblis car il existe un risque accru de toxicité sévère avec ce traitement chez ces patients.
Population pédiatrique
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de cette combinaison chez les enfants.
Mode d'administration
Pour usage unique uniquement.
Le lévofolinate de calcium ne doit pas être utilisé pour traiter l'anémie pernicieuse ou toute autre anémie mégaloblastique due à la vitamine B12 - une carence peut être appliquée.
concernant l'utilisation du lévofolinate de calcium avec du méthotrexate ou 5 -) et les résumés des propriétés du produit pour le méthotrexate et les médicaments contenant du 5-FU.
Le lévofolinate de calcium ne doit pas être administré par voie intrathécale. Si l'acide lévofolinique a été administré par voie intrathécale, un décès a été signalé après un surdosage intrathécal de méthotrexate.
général
Le traitement par le lévofolinate de calcium peut masquer l'anémie pernicieuse et d'autres anémies mégaloblastiques à base de vitamine B12 - carence.
Le lévofolinate de calcium ne doit être utilisé qu'avec du 5-FU ou du méthotrexate sous la surveillance directe d'un médecin expérimenté avec des médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
De nombreux médicaments cytotoxiques - inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN - conduisent à une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne doit pas être traitée avec de l'acide folique.
Lévofolinate de calcium / 5-FU
Le lévofolinate de calcium peut améliorer le profil de toxicité du 5-FU, en particulier chez les patients âgés ou affaiblis. Les manifestations les plus courantes sont la leucopénie, la mucite, la stomatite et / ou la diarrhée, qui peuvent limiter la dose.
Le traitement combiné 5-FU / lévofolinate de calcium ne doit pas être initié ou maintenu chez les patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale quelle que soit leur gravité jusqu'à ce que tous ces symptômes aient complètement disparu.
Les patients atteints de diarrhée doivent être étroitement surveillés jusqu'à disparition complète des symptômes, car une aggravation clinique rapide peut entraîner la mort. En cas de diarrhée et / ou de stomatite, il est conseillé de réduire la dose de 5-FU. Les personnes âgées et les patients présentant de faibles performances physiques en raison de leur maladie sont particulièrement sensibles à ces toxicités. Par conséquent, des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de ces patients.
Chez les patients âgés et les patients ayant subi une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer par une dose réduite de 5-FU
Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-FU dans la même injection ou perfusion IV.
Lévofolinate de calcium / méthotrexate
Un surdosage accidentel avec un agoniste folate tel que le méthotrexate doit être traité rapidement comme une urgence médicale. À mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de lévofolinate de calcium augmente, l'efficacité du lévofolinate de calcium dans la lutte contre la toxicité diminue.
Le lévofolinate de calcium n'a aucun effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité, qui résulte de la précipitation du méthotrexate et / ou des métabolites dans le rein. Les patients présentant une apparence d'élimination précoce retardée du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate. La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate peut être associée à une excrétion retardée de méthotrexate et peut augmenter le besoin de doses plus élevées ou d'une utilisation prolongée de lévofolinate de calcium.
La possibilité que le patient prenne d'autres médicaments qui interagissent avec le méthotrexate (par ex. les médicaments qui peuvent affecter l'élimination du méthotrexate ou la liaison à l'albumine sérique) doivent toujours être pris en compte lorsque des anomalies biologiques ou des toxicités cliniques sont observées.
Des doses excessives de lévofolinate de calcium doivent être évitées car cela peut affecter l'activité antitumorale du méthotrexate, en particulier dans les tumeurs du SNC où le lévofolinate de calcium s'accumule après des cycles répétés.
La résistance au méthotrexate due à un transport membranaire réduit implique également une résistance à l'acide folinique, car les deux médicaments ont le même système de transport.
rien ne prouve que le lévofolinate de calcium affecte l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés sous la fréquence de rubrique (nombre de patients susceptibles de répondre) en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (> 1/10); Fréquent (> 1/100, <1/10); peu fréquent (> 1/1000, <1/100); rare (> 1/10, 1. 000); inconnu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Troubles du système immunitaire :
| Très rare: | Anaphylactoïdes / réactions anaphylactiques (y compris choc) |
| Fréquence indéterminée: | Réactions allergiques, urticaire |
Affections du système nerveux:
| Rarement: | Saisies et syncope |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
| Fréquence indéterminée: | Fièvre |
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (RTE), dont certains étaient mortels, ont été rapportés chez des patients qui ont reçu du lévofolinate de calcium en association avec d'autres substances actives connues pour être associées à ces troubles. Un rôle contributif du lévofolinate de calcium dans ces cas ne peut être exclu.
Selon le traitement utilisé, le lévofolinate de calcium peut augmenter les toxicités induites par le 5-FU. Effets indésirables supplémentaires en combinaison avec 5-FU:
Affections gastro-intestinales:
| Très fréquent: | Nausées, vomissements, diarrhée |
Métabolisme et troubles nutritionnels :
| Fréquence indéterminée: | Hyperammoniémie |
Affections hématologiques et du système lymphatique:
| Très fréquent: | insuffisance médullaire, y compris les cas mortels |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
| Très fréquent: | Mucosite, y compris stomatite et chélite. Des décès sont survenus à la suite d'une mucite. |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
| Ensemble: | Érythrodysesthésie Palmer-Plantaire |
Des décès sont survenus à la suite d'une toxicité gastro-intestinale (principalement mucite et diarrhée) et d'une myélosuppression.
Notification des effets secondaires suspectés
Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés via le système de la carte jaune à l'adresse www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Aucune conséquence n'a été rapportée chez les patients qui ont reçu beaucoup plus de lévofolinate de calcium que la dose recommandée. Cependant, des quantités excessives de lévofolinate de calcium peuvent nier les effets chimiothérapeutiques des antagonistes de l'acide folique.
En cas de surdosage de l'association du 5-FU avec du lévofolinate de calcium, les instructions de surdosage pour le 5-FU doivent être suivies.
Classe pharmacothérapeutique: détoxifiant pour le traitement antinéoplasique Code ATC: V03AF04
Le lévofolinate est l'isomère pharmacologiquement actif de l'acide 5-formyltétrahydrofolique. La lévofolinate ne nécessite pas de réduction par l'enzyme dihydrofolate réductase pour participer aux réactions dans lesquelles le folate est utilisé comme source de "moi carbone". Le lévofolinate est transporté activement et passivement via les membranes cellulaires.
L'administration de lévofolinate peut "économiser" les cellules normales et ainsi empêcher la toxicité des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate, qui agissent en inhibant la dihydrofolate réductase. Le lévofolinate peut augmenter les effets thérapeutiques et toxiques des fluoropyrimidines utilisées dans la thérapie contre le cancer tels que le 5-fluorouracile. Le 5-fluorouracile est métabolisé en 5-fluoro-2'-désoxyuridine-5'-monophosphate (FDUMP), qui se lie à la thymidylate synthase et l'inhibe. Le lévofolinate est facilement converti en un autre folate réduit, le 5,10-méthylentétrahydrofolate, qui stabilise la liaison du FDUMP à la thymidylate synthase et augmente ainsi l'inhibition de cette enzyme.
Le lévofolinate est également efficace dans le traitement de l'anémie mégaloblastique due au manque de folate.
Si le lévofolinate est injecté par voie intraveineuse, il est 100% biodisponible.
La pharmacocinétique du lévofolinate après administration intraveineuse d'une dose de 15 mg a été étudiée chez des volontaires sains. Après administration intraveineuse rapide, les concentrations sériques totales de tétrahydrofolate (Thr total) ont atteint un pic moyen de 1722 ng / ml. Les concentrations sériques de levo-5-méthyl-THF ont atteint un pic moyen de 275 ng / ml et le délai moyen pour purger la fraude était de 0,9 heure. La demi-vie moyenne pour la fraude totale au THF et au levo-5-méthyl-THF 5.1 et.
La distribution et les taux plasmatiques de lévofolinate après administration intramusculaire n'ont pas été établis.
La distribution dans les tissus et les fluides corporels et la liaison aux protéines n'ont pas été déterminées.
in vivo levofolinate est converti en acide levo-5-méthyltétrahydrofolique (levo-5-méthyl-THF), la principale forme circulante du folate réduit actif. Le lévofolinate et le levo-5-méthyl-THF sont polyglutamisés par voie intracellulaire par l'enzyme folylpolyglutamate synthétase. Les folylpolyglutamates sont actifs et participent à la biochimie en raison de parties qui nécessitent une réduction du folate.
Le lévofolinate et le levo-5-méthyl-THF sont excrétés par voie rénale.
En raison du manque inhérent de lévofolinatoxicité, l'influence de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la disposition du lévofolinate n'a pas été étudiée.
les données précliniques ne soulèvent aucune inquiétude concernant les applications cliniques spécifiées.
Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-FU dans la même injection ou perfusion intraveineuse.
en plus du 5-FU, des incompatibilités entre les formes injectables de lévofolinate de calcium et les formes injectables de dropéridol, de foscarnet et de méthotrexate ont également été signalées.
Pour la perfusion intraveineuse, les 175 mg dans 17,5 ml de solution injectable peuvent être dilués avec l'un des liquides de perfusion suivants avant utilisation: chlorure de sodium 0,9%; Glucose 5%; Glucose 10%; Glucose 10% et chlorure de sodium 0,9% injection; Injection de lactatine sodique composée.
Si la solution injectable de Folivoran est diluée avec les liquides de perfusion recommandés, les solutions résultantes sont destinées à une utilisation immédiate, mais peuvent être conservées jusqu'à 24 heures dans des conditions réfrigérées (2 - 8 ° C). En raison du risque de dégradation, les solutions reconstituées doivent être protégées de la lumière avant utilisation si nécessaire.
Avant l'administration, le lévofolinate de calcium doit être examiné visuellement. La solution injectable ou pour perfusion doit être une solution limpide et jaunâtre. Si l'apparence est trouble ou si des particules sont observées, la solution doit être jetée. La solution injectable ou de perfusion de lévofolinate de calcium est à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
