Enviage

Enviage

L'aliskirène

Comprimé pelliculé

Hypertension

Enviage est indiqué pour le traitement de l'hypertension chez les adultes et les enfants de 6 ans et plus, pour diminuer la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs d'une grande variété de classes pharmacologiques. Il n'y a pas d'essais contrôlés démontrant une réduction des risques avec Enviage.

Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie de la gestion complète du risque cardiovasculaire, y compris, le cas échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, le traitement antithrombotique, le sevrage tabagique, l'exercice et la consommation limitée de sodium. De nombreux patients auront besoin de plus de 1 médicament pour atteindre leurs objectifs de pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir les lignes directrices publiées, telles que celles du Comité National Mixte sur la Prévention, la Détection, l'Évaluation et le Traitement de l'hypertension artérielle (JNC) du Programme National d'Éducation sur l'hypertension Artérielle.

De nombreux médicaments antihypertenseurs, provenant de diverses classes pharmacologiques et ayant différents mécanismes d'action, ont été démontrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, et on peut conclure que c'est la réduction de la pression artérielle, et non une autre propriété pharmacologique des médicaments, qui est en grande partie responsable de ces avantages. Le bénéfice cardiovasculaire le plus important et le plus constant a été une réduction du risque d'accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne un risque cardiovasculaire accru, et l'augmentation du risque absolu par mmHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même de modestes réductions de l'hypertension sévère peuvent fournir des avantages substantiels. La réduction du risque relatif résultant de la réduction de la pression artérielle est similaire dans toutes les populations présentant un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients présentant un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple, les patients diabétiques ou hyperlipidémiques), et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif

Certains antihypertenseurs ont des effets plus faibles sur la pression artérielle (en monothérapie) chez les patients noirs, et de nombreux antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par exemple, sur l'angine de poitrine, l'insuffisance cardiaque ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider le choix du traitement.

L'Hypertension Chez Les Adultes

La dose initiale habituelle recommandée d'Enviage est de 150 mg une fois par jour. Chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée, la dose quotidienne peut être augmentée à 300 mg. Les doses supérieures à 300 mg n'ont pas entraîné d'augmentation de la pression artérielle, mais ont entraîné une augmentation du taux de diarrhée. L'effet antihypertenseur d'une dose donnée est sensiblement atteint (85% à 90%) en 2 semaines.

Hypertension Pédiatrique De 6 À 17 Ans

Enviage est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans.Enviage ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 2 à moins de 6 ans ou chez les enfants pesant moins de 20 kg. Voir le tableau 1 pour la posologie recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans. Tableau 1: Posologie recommandée chez les patients pédiatriques de 6 à 17 ans

Administration De Pellets Oraux Enviage

Pour les patients incapables d'avaler des comprimés, Enviage orale granulés peuvent être utilisés.

Les granulés oraux Enviage sont fournis dans une capsule de distribution. Ne pas avaler les gélules contenant Enviage Oral Pellets. Ne videz pas le contenu de la capsule directement dans la bouche. Ne pas mâcher ou écraser le contenu de la capsule.

Enviage Oral Pellets peut être pris en ouvrant la capsule de distribution, en vidant le contenu dans une cuillère puis en administrant par voie orale, puis avec du lait (laitier ou à base de soja) ou de l'eau immédiatement sans mâcher ni écraser. Assurez-vous qu'aucun granule ne reste dans la capsule de distribution.

Alternativement, Enviage Oral Pellets peut être pris en ouvrant soigneusement la capsule de distribution et prendre le contenu par voie orale immédiatement après mélange avec 1 ou plusieurs cuillères à café de pudding à la vanille (lait ou à base de soja), crème glacée à la vanille (lait ou à base de soja), lait (lait ou à base de soja), ou Les véhicules de dosage sont limités à ceux spécifiés. Il est recommandé de prendre le contenu d'une capsule de dosage avec une cuillère à café de véhicule de dosage, cependant, plus ou moins de véhicule de dosage peut être administré, si désiré. Ne pas mâcher ou écraser le contenu des capsules.

Relation Aux Repas

Les patients doivent établir un schéma de routine pour prendre Enviage en ce qui concerne les repas. Les repas riches en graisses diminuent considérablement l'absorption.

Ne pas utiliser aliskiren avec ARBs ou ACEIs chez les patients diabétiques. Enviage est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants.

Enviage est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Toxicité Pour Le Foetus

L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Potentiel néonatale parmi les effets indésirables hypoplasie crânienne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Enviage dès que possible.

Insuffisance Rénale / Hyperkaliémie / Hypotension Lors De L'Administration D'Enviage En Association Avec L'ARBs Ou L'ACEIs

Enviage est contre-indiqué chez les patients diabétiques sous ARBs ou ACEIs en raison du risque accru d'insuffisance rénale, d'hyperkaliémie et d'hypotension. En général, évitez l'utilisation combinée de l'aliskiren avec des inhibiteurs de l'ECA ou des ARA, en particulier chez les patients dont la clairance de la créatinine (ClCr) est inférieure à 60 mL/min.

Réactions Anaphylactiques Et Angioedème De La Tête Et Du Cou

Des réactions d'hypersensibilité telles que des réactions anaphylactiques et un œdème de quincke du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportées chez des patients traités par Enviage et ont nécessité une hospitalisation et une intubation. Cela peut survenir à tout moment pendant le traitement et est survenu chez des patients avec et sans antécédents d'œdème de quincke avec ACEIs ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées après la commercialisation avec une fréquence inconnue. Si l'angioedème concerne la gorge, la langue, la glotte ou le larynx, ou si le patient a des antécédents de chirurgie des voies respiratoires supérieures, une obstruction des voies respiratoires peut survenir et être fatale. Les patients qui subissent ces effets, même sans détresse respiratoire, nécessitent une observation prolongée et des mesures de surveillance appropriées, car le traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut ne pas être suffisant pour prévenir l'atteinte respiratoire. Administration rapide de solution sous-cutanée d'épinéphrine 1: 1000 (0.3 mL à 0.5 mL) et des mesures pour assurer un brevet des voies respiratoires peuvent être nécessaires

Interrompre immédiatement Enviage chez les patients présentant des réactions anaphylactiques ou un œdème de quincke, et ne pas readminister.

Hypotension

Une hypotension symptomatique peut survenir après l'initiation du traitement par Enviage chez les patients présentant une déplétion volumique marquée, chez les patients présentant une déplétion saline ou en cas d'utilisation combinée d'aliskiren et d'autres agents agissant sur le système réninangiotensine-aldostérone (RAAS). Le volume ou l'épuisement du sel doivent être corrigés avant l'administration d'Enviage, ou le traitement doit commencer sous surveillance médicale étroite.

Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à un traitement ultérieur, qui peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois la pression artérielle stabilisée.

Altération De La Fonction Rénale

Surveiller périodiquement la fonction rénale chez les patients traités par Enviage. Les changements dans la fonction rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë, peuvent être causés par des médicaments qui affectent le RAAS. Patients dont la fonction rénale peut dépendre en partie de l'activité du RAAS (e.g. patients présentant une sténose de l'artère rénale, une insuffisance cardiaque sévère, un infarctus post-myocardique ou une déplétion volumique) ou des patients recevant un ARB, un IEC ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), y compris des inhibiteurs sélectifs de la Cyclooxygénase2 (inhibiteurs de la COX-2), le traitement peut présenter un risque particulier de développer une insuffisance rénale aiguë. Envisager de suspendre ou d'interrompre le traitement chez les patients présentant une diminution cliniquement significative de la fonction rénale

L'hyperkaliémie

Surveiller périodiquement la kaliémie chez les patients recevant Enviage. Les médicaments qui affectent le RAAS peuvent provoquer une hyperkaliémie. Les facteurs de risque pour le développement de l'hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale, le diabète, l'utilisation combinée avec des ARBs ou des ACEIs , des AINS, ou des suppléments de potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium.

Cyclosporine Ou Itraconazole

Lorsque l'aliskiren a été administré avec de la cyclosporine ou de l'itraconazole, les concentrations sanguines d'aliskiren ont été significativement augmentées. Éviter l'utilisation concomitante d'aliskiren avec la cyclosporine ou l'itraconazole.

Informations sur le Conseil des Patients

Conseillez au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS SUR LE PATIENT et Instructions d'utilisation).

Information Pour Les Patients

Grossesse

Informer les patientes en âge de procréer des conséquences de l'exposition à Enviage pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui envisagent de devenir enceintes. Conseillez aux patientes de signaler les grossesses à leur médecin dès que possible.

Lactation

Aviser les femmes qui allaitent que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Enviage.

Réactions Anaphylactiques Et Œdème De Quincke

Aviser les patients de signaler immédiatement tout signe ou symptôme suggérant une réaction allergique sévère (difficulté à respirer ou à avaler, oppression thoracique, urticaire, éruption cutanée générale, gonflement, démangeaisons, étourdissements, vomissements ou douleurs abdominales) ou un œdème de quincke (gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres, de la langue, difficulté à avaler ou à respirer) et de ne plus prendre de médicament avant d'avoir consulté les médecins prescripteurs.

Un œdème de quincke, y compris un œdème laryngé, peut survenir à tout moment pendant le traitement par Enviage.

Hypotension Symptomatique

Informez les patients que des étourdissements peuvent survenir, en particulier pendant les premiers jours du traitement par Enviage, et qu'ils doivent être signalés au médecin prescripteur. Aviser les patients qu'en cas de syncope, Enviage doit être arrêté jusqu'à ce que le médecin ait été consulté.

Avertissez les patients qu'un apport hydrique insuffisant, une transpiration excessive, une diarrhée ou des vomissements peuvent entraîner une chute excessive de la pression artérielle, avec les mêmes conséquences d'étourdissements et de syncopes possibles.

Suppléments de Potassium

Conseillez aux patients recevant Enviage de ne pas utiliser de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium sans consulter le médecin prescripteur.

Relation Aux Repas

Conseillez aux patients d'établir un schéma de routine pour la prise d'Enviage en ce qui concerne les repas. Les repas riches en graisses diminuent considérablement l'absorption.

Administration De Pastilles Orales

Aviser le patient ou le soignant de ne pas avaler de gélules contenant des granulés oraux Enviage. Examiner les instructions d'administration pour les granulés oraux avec le patient ou le soignant.

Toxicologie Non clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Le potentiel cancérogène a été évalué dans une étude de 2 ans chez le rat et une étude de 6 mois chez la souris transgénique (rasH2) avec l'hémifumarate d'aliskiren à des doses orales allant jusqu'à 1500 mg d'aliskiren / kg / jour. Bien qu'il n'y ait pas eu d'augmentation statistiquement significative de l'incidence tumorale associée à l'exposition à l'aliskiren, une hyperplasie épithéliale muqueuse (avec ou sans érosion / ulcération)a été observée dans le tractus gastro-intestinal inférieur à des doses supérieures ou égales à 750 mg / kg / jour chez les deux espèces, avec un adénome colique identifié chez 1 rat et un adénocarcinome caecal identifié. Sur une base d'exposition systémique (ASC0-24hr), 1500 mg / kg / jour chez le rat est d'environ 4 fois et chez la souris d'environ 1.5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) (300 mg d'aliskiren / jour). Une hyperplasie muqueuse dans le caecum ou le côlon de rats a également été observée à des doses de 250 mg / kg / jour (la dose la plus faible testée) ainsi qu'à des doses plus élevées dans des études de 4 et 13 semaines

L'hémifumarate d'Aliskiren a été dépourvu de potentiel génotoxique dans le test de mutation inverse d'Ames avec S. typhimurium et E. coli, le in vitro Essai d'aberration chromosomique de cellules ovariennes de hamster chinois, le in vitro Test de mutation du gène de la cellule du hamster chinois V79 et le in vivo analyse du micronoyau de la moelle osseuse de souris.

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée à des doses allant jusqu'à 250 mg d'aliskiren/kg/jour (8 fois la MRHD de 300 mg Enviage/60 kg sur une base mg/m2.)

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Résumé des Risques

Enviage peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après l'exposition à l'utilisation d'antihypertenseurs au cours du premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine des autres agents antihypertenseurs. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Enviage dès que possible.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de malformation congénitale, de perte ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20%, respectivement.

Considérations Cliniques

Risque Maternel Et / Ou Embryonnaire / Foetal Associé À La Maladie

L'hypertension pendant la grossesse augmente le risque maternel de pré-éclampsie, de diabète gestationnel, d'accouchement prématuré et de complications de l'accouchement (par exemple, besoin de césarienne et hémorragie post-partum). L'hypertension augmente le risque fœtal de restriction de la croissance intra-utérine et de mort intra-utérine. Les femmes enceintes souffrant d'hypertension doivent être surveillées attentivement et prises en charge en conséquence.

Effets Indésirables Fœtaux / Néonatals

L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse peut entraîner les effets suivants: réduction de la fonction rénale fœtale entraînant une anurie et une insuffisance rénale, oligohydramnios, hypoplasie pulmonaire fœtale et déformations squelettiques, y compris hypoplasie du crâne, hypotension et décès. Dans le cas inhabituel où il n'y a pas d'alternative appropriée au traitement avec des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour un patient particulier, informer la mère du risque potentiel pour le fœtus.

Chez les patientes prenant Enviage pendant la grossesse, effectuer des échographies en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de gestation. Les patients et les médecins doivent cependant savoir que les oligohydramnios peuvent ne pas apparaître avant que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observer de près les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à Enviage pour une hypotension, une oligurie et une hyperkaliémie. Si une oligurie ou une hypotension surviennent chez des nouveau-nés ayant des antécédents d'exposition in utero à Enviage, soutenir la pression artérielle et la perfusion rénale. Des transfusions d'échange ou une dialyse peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et remplacer la fonction rénale désordonnée

Données

Les Données Sur Les Animaux

Dans les études de toxicité pour le développement, des rats gravides et des lapins ont reçu de l'hémifumarate d'aliskiren par voie orale au cours de l'organogenèse à des doses allant jusqu'à 20 et 7 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) en fonction de la surface corporelle (mg/m2), respectivement, chez le rat et le lapin. (Animal de l'administration des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour chez le rat et jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le lapin.) Aucune tératogénicité n'a été observée, cependant, le poids fœtal à la naissance a été diminué chez le lapin à des doses 3,2 fois la MRHD en fonction de la surface corporelle (mg/m2). L'aliskiren était présent dans les placentas, le liquide amniotique et les fœtus de lapines gravides.

Lactation

Il n'existe aucune information concernant la présence d'aliskiren dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production laitière. En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves, notamment d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale chez les nourrissons qui allaitent, aviser une femme qui allaite que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par Enviage.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans.

Les effets antihypertenseurs d'Enviage ont été évalués dans deux études cliniques randomisées en double aveugle chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans. La pharmacocinétique d'Enviage a été évaluée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans. Dans ce groupe d'âge,le profil des effets indésirables devrait être similaire à celui des adultes.

Les études précliniques indiquent un potentiel d'augmentation substantielle de l'exposition à l'aliskirène chez les patients pédiatriques. En raison des résultats de ces études,Enviage est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne doit pas être utilisé chez les enfants de 2 à moins de 6 ans.

Aucune donnée n'est disponible chez les patients pédiatriques avec un débit de filtration glomérulaire <30 mL/min/1,73 m2.

Nouveau-Nés Ayant Des Antécédents D'Exposition In Utero À Enviage

En cas d'oligurie ou d'hypotension, dirigez l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Des transfusions d'échange ou une dialyse peuvent être nécessaires pour inverser l'hypotension et/ou se substituer à une fonction rénale désordonnée.

Utilisation Gériatrique

Sur le nombre total de patients recevant de l'aliskiren dans les études cliniques, 1 275 (19%) étaient âgés de 65 ans ou plus et 231 (3,4%) étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas permis d'identifier de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Insuffisance Rénale

La tolérance et l 'efficacité d' Enviage chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère [clairance de la créatinine (ClCr) inférieure à 30 mL / min] n ' ont pas été établies car ces patients ont été exclus des essais cliniques.

Expérience des Essais Cliniques

Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Toxicité Pour Le Fœtus
• Réactions anaphylactiques et Angioedème de la Tête et du Cou
• Hypotension

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

L'Hypertension Chez Les Adultes

Les données décrites ci-dessous reflètent l'évaluation de l'innocuité d'Enviage chez plus de 6 460 patients, dont plus de 1 740 traités pendant plus de 6 mois et plus de 1 250 patients pendant plus de 1 an. Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, l'arrêt du traitement en raison d'un événement indésirable clinique, y compris une hypertension non contrôlée, est survenu chez 2,2% des patients traités par Enviage contre 3,5% des patients sous placebo. Ces données ne comprennent pas les informations de l'étude ALTITUDE qui a évalué l'utilisation de l'aliskiren en association avec des ARBs ou des ACEIs.

L'œdème de quincke

Deux cas d'œdème de quincke avec symptômes respiratoires ont été rapportés lors de l'utilisation d'Enviage dans les études cliniques. Deux autres cas d'œdème périorbitaire sans symptômes respiratoires ont été signalés comme un possible œdème de quincke et ont entraîné l'arrêt du traitement. Le taux de ces cas d'œdème de quincke dans les études terminées était de 0,06%.

En outre, 26 autres cas d'œdème touchant le visage, les mains ou tout le corps ont été rapportés avec l'utilisation d'Enviage, dont 4 ayant entraîné l'arrêt du traitement.

Dans les études contrôlées versus placebo, cependant, l'incidence d'œdème impliquant le visage, les mains ou le corps entier était de 0,4% avec Enviage par rapport à 0,5% avec le placebo. Dans une étude de contrôle actif à long terme avec les bras Enviage et hydrochlorothiazide (HCTZ), l'incidence d'œdème touchant le visage, la main ou le corps entier était de 0,4% dans les deux bras de traitement.

Le système digestif

Enviage produit des effets indésirables gastro-intestinaux (IG) liés à la dose. La diarrhée a été rapportée par 2.3% des patients à 300 mg, contre 1.2% chez les patients sous placebo. Chez les femmes et les personnes âgées (65 ans et plus), des augmentations des taux de diarrhée étaient évidentes à partir d'une dose de 150 mg par jour, avec des taux de 150 mg pour ces sous-groupes comparables à ceux observés à 300 mg pour les hommes ou les patients plus jeunes (tous les taux environ 2.0% à 2.3%). Les autres symptômes gastro-intestinaux comprenaient des douleurs abdominales, une dyspepsie et un reflux gastro-œsophagien, bien que les taux accrus de douleurs abdominales et de dyspepsie n'aient été distingués du placebo qu'à 600 mg par jour. La diarrhée et d'autres symptômes gastro intestinaux étaient généralement bénins et menaient rarement à l'arrêt du traitement

Toux

Enviage a été associé à une légère augmentation de la toux dans les études contrôlées versus placebo (1,1% pour toute utilisation d'Enviage contre 0,6% pour le placebo). Dans les essais contrôlés actifs avec les bras inhibiteurs de l'ECA (ramipril, lisinopril), les taux de toux pour les bras Enviage étaient d'environ un tiers à la moitié des taux dans les bras inhibiteurs de l'ECA.

Saisie

Des épisodes uniques de crises tonico-cloniques avec perte de conscience ont été rapportés chez 2 patients traités par Enviage dans les essais cliniques. Un de ces patients avait des causes prédisposantes pour les crises et avait un électroencéphalogramme négatif (EEG) et une imagerie cérébrale après les crises (pour l'autre patient, les résultats d'EEG et d'imagerie n'ont pas été rapportés). Enviage a été arrêté et il n'y a pas eu de nouveau recours.

Les autres effets indésirables avec une augmentation des taux d'Enviage par rapport au placebo comprenaient une éruption cutanée (1% versus 0,3%), une élévation de l'acide urique (0,4% versus 0,1%), la goutte (0,2% versus 0,1%) et des calculs rénaux (0,2% versus 0%).

L'effet de l'Aliskiren sur les intervalles ECG a été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, placebo et contrôlée par un actif (moxifloxacine), à doses répétées de 7 jours avec surveillance Holter et 12 ECG de plomb tout au long de l'intervalle interdosing. Aucun effet de l'aliskiren sur l'intervalle QT n'a été observé.

Hypertension Pédiatrique

L'innocuité de l'aliskiren a été évaluée chez 267 patients hypertendus pédiatriques âgés de 6 à 17 ans, dont 208 patients traités pendant 52 semaines. Ces études n'ont révélé aucune imprévue des réactions indésirables. Les réactions indésirables chez les patients pédiatriques de 6 ans et plus devraient être similaires à ceux observés chez les adultes.

Résultats de Laboratoire Clinique

Dans les essais cliniques contrôlés, des modifications cliniquement pertinentes des paramètres de laboratoire standard ont rarement été associées à l'administration d'Enviage chez des patients hypertendus non traités de manière concomitante par un ARB ou un IEC. Dans les études à doses multiples chez les patients hypertendus, Enviage n'a eu aucun effet cliniquement important sur le cholestérol total, les HDL, les triglycérides à jeun ou le glucose à jeun.

Azote Uréique Sanguin, Créatinine

Chez les patients hypertendus non traités de manière concomitante par un ARB ou un IEC, des augmentations mineures de l'azote uréique sanguin (BUN) ou de la créatinine sérique ont été observées chez moins de 7% des patients traités par Enviage seul contre 6% sous placebo.

Hémoglobine Et Hématocrite

Petites diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite (diminutions moyennes d'environ 0.08 g / dL et 0.16% en volume, respectivement, pour tous les aliskiren en monothérapie) ont été observés. Les diminutions étaient liées à la dose et étaient de 0.24 g / dL et 0.79 pour cent du volume pour 600 mg par jour. Cet effet est également observé avec d'autres agents agissant sur le système rénine-angiotensine, tels que les inhibiteurs de l'angiotensine et les ARA, et peut être médié par une réduction de l'angiotensine II qui stimule la production d'érythropoïétine via le récepteur AT1. Ces diminutions ont conduit à de légères augmentations des taux d'anémie avec l'aliskiren par rapport au placebo (0.1% pour toute utilisation d'aliskiren, 0.3% pour l'aliskirène 600 mg par jour, contre 0% pour le placebo). Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'une anémie

Le Taux De Potassium Sérique

Chez les patients hypertendus non traités de manière concomitante par un ARB ou un IEC, les augmentations de la kaliémie supérieures à 5,5 mEq/L ont été peu fréquentes (0,9% par rapport à 0,6% avec le placebo).

L'Acide Urique Sérique

L'aliskiren en monothérapie a produit de faibles augmentations médianes des taux sériques d'acide urique (environ 6 micromol/L) tandis que l'HCTZ a produit des augmentations plus importantes (environ 30 micromol/L). L 'association de l' aliskiren avec l 'HCTZ semble être additive (augmentation d' environ 40 micromols/L). L'augmentation de l'acide urique semble entraîner une légère augmentation des EI liés à l'acide urique: augmentation de l'acide urique (0,4% contre 0,1%), goutte (0,2% contre. 0,1%), et des calculs rénaux (0,2% versus 0%).

La Créatine Kinase

Des augmentations de la créatine kinase supérieures à 300% ont été enregistrées chez environ 1% des patients traités par aliskiren en monothérapie contre 0,5% des patients sous placebo. Cinq cas d'augmentation de la créatine kinase, 3 ayant entraîné l'arrêt du traitement et 1 ayant été diagnostiqués comme une rhabdomyolyse subclinique, et un autre comme une myosite, ont été rapportés comme effets indésirables avec l'utilisation d'aliskiren dans les essais cliniques. Aucun cas n'a été associé à un dysfonctionnement rénal.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation de l'aliskiren. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement dans une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au médicament.

Hypersensibilité: réactions anaphylactiques et œdème de quincke nécessitant une prise en charge des voies respiratoires et une hospitalisation

Urticaire

Œdème périphérique

Augmentation des enzymes hépatiques avec symptômes cliniques de dysfonctionnement hépatique

Effets indésirables cutanés graves, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique

Le prurit

Érythème

L'hyponatrémie

Des Nausées, Des Vomissements

On dispose de données limitées sur le surdosage chez l'homme. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait l'hypotension. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré.

L'aliskiren est mal dialysé. Par conséquent, l'hémodialyse n'est pas adéquate pour traiter la surexposition à l'aliskiren.

Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, l'ARP a été diminuée dans une fourchette de 50% à 80%. Cette réduction de l'ARP n'était pas liée à la dose et n'était pas corrélée avec la réduction de la pression artérielle. Les implications cliniques des différences d'effet sur l'ARP ne sont pas connues.

L'aliskiren est mal absorbé (biodisponibilité d'environ 2,5%) avec une demi-vie d'accumulation approximative de 24 heures. Les taux sanguins à l'état d'équilibre sont atteints en environ 7 à 8 jours.

Absorption Et Distribution

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d ' aliskiren sont atteintes en 1 à 3 heures. Lorsqu'il est pris avec un repas riche en matières grasses, l'ASC et la Cmax moyennes de l'aliskiren sont diminuées de 71% et 85% respectivement. Dans les essais cliniques de l'aliskiren, il a été administré sans nécessiter de relation fixe d'administration aux repas.

Métabolisme Et Élimination

Environ un quart de la dose absorbée apparaît dans l'urine en tant que médicament parent. La quantité de la dose absorbée est métabolisée est inconnue. Basé sur le in vitro études, la principale enzyme responsable du métabolisme de l'aliskiren semble être le CYP3A4. L'aliskiren n'inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A) ni n'induit le CYP3A4.

Transporteur

Dans les études précliniques, la Pgp (MDR1/Mdr1a/1b) était le principal système d'efflux impliqué dans l'absorption et l'élimination intestinales par excrétion biliaire de l'aliskiren. Le potentiel d'interactions médicamenteuses au site Pgp dépendra probablement du degré d'inhibition de ce transporteur.

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