Efecient

Efécient est indiqué pour le traitement de l'anémie ferriprive chez les patients adultes et chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus atteints d'insuffisance rénale chronique recevant une hémodialyse qui reçoivent un traitement supplémentaire par l'époétine.

La posologie d'Efécient est exprimée en mg de fer élémentaire. Chaque flacon stérile à usage unique de 5 ml contient 62,5 mg de fer élémentaire (12,5 mg / ml).

Ne mélangez pas Efecient avec d'autres médicaments, ni n'ajoutez à des solutions de nutrition parentérale pour perfusion intraveineuse. La compatibilité d'Efecient avec les véhicules à perfusion intraveineuse autres que le chlorure de sodium à 0,9% n'a pas été évaluée. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche de particules et de décoloration avant l'administration, chaque fois que la solution et le récipient le permettent. S'il est dilué, utiliser immédiatement.

Un traitement efficace peut être répété si une carence en fer se reproduit.

Posologie et administration des adultes

La posologie recommandée d'Efécient pour le traitement de repuisement de la carence en fer chez les patients hémodialysés est de 10 ml d'Efécient (125 mg de fer élémentaire). Efécient peut être dilué dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% administré par perfusion intraveineuse sur 1 heure par séance de dialyse. Efécient peut également être administré non dilué sous forme d'injection intraveineuse lente (à un taux allant jusqu'à 12,5 mg / min) par séance de dialyse. Pour le traitement de réplétion, la plupart des patients peuvent nécessiter une dose cumulée de 1000 mg de fer élémentaire administrée sur 8 séances de dialyse. Efécient a été administré lors de séances de dialyse séquentielle par perfusion ou par injection intraveineuse lente pendant la séance de dialyse elle-même.

Les données des rapports spontanés post-commercialisation d'Efécient indiquent que des doses individuelles supérieures à 125 mg peuvent être associées à une incidence et / ou une gravité plus élevée d'événements indésirables.

Posologie et administration pédiatriques

La posologie pédiatrique recommandée d'Efécient pour le traitement de réplétion de la carence en fer chez les patients hémodialysés est de 0,12 ml / kg d'Efécient (1,5 mg / kg de fer élémentaire) dilué dans du chlorure de sodium à 25 ml 0,9% et administré par perfusion intraveineuse sur 1 heure par séance de dialyse. La posologie maximale ne doit pas dépasser 125 mg par dose.

• Hypersensibilité connue au gluconate ferrique de sodium ou à l'un de ses composants.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris des réactions de type anaphylactique, dont certaines ont été mortelles et mortelles, ont été rapportées chez des patients recevant Efecient dans l'expérience post-commercialisation. Les patients peuvent présenter un choc, une hypotension cliniquement significative, une perte de conscience ou un effondrement. Surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes d'hypersensibilité pendant et après l'administration d'Efécient pendant au moins 30 minutes et jusqu'à ce qu'ils soient cliniquement stables après la fin de la perfusion. Administrer Efécient uniquement lorsque du personnel et des thérapies sont immédiatement disponibles pour le traitement de l'anaphylaxie et d'autres réactions d'hypersensibilité.

Dans l'étude de sécurité à dose unique, post-commercialisation, un patient a présenté une réaction d'hypersensibilité potentiellement mortelle (diaphorèse, nausées, vomissements, lombalgie sévère, dyspnée et respiration sifflante pendant 20 minutes) après l'administration d'Efécient. Parmi 1 097 patients ayant reçu Efecient dans cette étude, 9 patients (0,8%) ont eu un effet indésirable qui, de l'avis de l'investigateur, a empêché une administration Efecient supplémentaire. Il s'agit notamment d'une réaction mortelle, de six réactions allergiques (prurit x2, bouffées vasomotrices, frissons, dyspnée / douleur thoracique et éruption cutanée) et de deux autres réactions (hypotension et nausées). Deux autres patients ont présenté (0,2%) des réactions allergiques non considérées comme représentant une intolérance au médicament (nausées / malaise et nausées / étourdissements) après l'administration d'Efécient.

Hypotension

Efécient peut provoquer une hypotension cliniquement significative. Une hypotension associée à des étourdissements, du malaise, de la fatigue, une faiblesse ou une douleur intense dans la poitrine, le dos, les flancs ou l'aine a été rapportée. Ces réactions hypotenseurs peuvent être associées ou non à des signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité et disparaissent généralement en une à deux heures. Dans l'étude de sécurité à dose unique, des événements hypotenseurs post-administration ont été observés chez 22/1 097 patients (2%) après l'administration d'Efécient. Une hypotension transitoire peut survenir pendant la dialyse. L'administration d'Efécient peut augmenter l'hypotension causée par la dialyse. Surveiller les patients pour détecter les signes et symptômes d'hypotension pendant et après l'administration d'Efécient.

Surcharge en fer

Un traitement excessif par le fer parentéral peut entraîner un stockage excessif du fer avec la possibilité d'une hémosidérose iatrogène. Les patients recevant Efécient nécessitent une surveillance périodique des paramètres hématologiques et du fer (hémoglobine, hématocrite, ferritine sérique et saturation en transferrine).

Toxicité à l'alcool benzylique

Efecient contient de l'alcool benzylique comme conservateur. L'alcool benzylique a été associé à des événements indésirables graves et à la mort chez des patients pédiatriques. La quantité minimale d'alcool benzylique à laquelle une toxicité peut se produire n'est pas connue. Les nourrissons prématurés et de faible poids à la naissance peuvent être plus susceptibles de développer une toxicité

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité à long terme du gluconate ferrique de sodium chez l'animal n'a été réalisée.

Le gluconate ferrique de sodium n'était pas génotoxique dans le test d'Ames ou le test du micronoyau de rat. Le gluconate ferrique de sodium a produit un effet clastogène dans un In vitro test d'aberration chromosomique dans les cellules ovariennes de hamster chinois.

Aucune étude n'a été menée sur les effets du gluconate ferrique de sodium sur la fertilité.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse B

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec Efecient chez la femme enceinte. Des études de reproduction ont été réalisées chez la souris à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (300 mg / m² / jour) et chez le rat jusqu'à 20 mg / kg / jour (120 mg / m² / jour). Les doses chez la souris et le rat sont de 4 et 1,5 fois la dose humaine de 125 mg / jour (77 mg / m² / jour) sur la base de la surface corporelle et n'ont révélé aucun signe de préjudice au fœtus dû à Efécient. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Efecient contient de l'alcool benzylique comme conservateur. Il n'y a aucun résultat indésirable connu associé à l'exposition fœtale à l'alcool benzylique conservateur par administration de médicaments maternels; cependant, l'alcool benzylique conservateur peut provoquer des événements indésirables graves et la mort lorsqu'il est administré par voie intraveineuse à des nouveau-nés et à des nourrissons.

Mères infirmières

On ne sait pas si Efécient est excrété dans le lait maternel. L'alcool benzylique présent dans le sérum maternel est susceptible de se transformer en lait maternel et peut être absorbé par voie orale par un nourrisson allaité. La prudence s'impose lorsque Efecient est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité d'Efécient ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 15 ans. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans n'ont pas été établies.

Toxicité et pédiatrie de l'alcool benzylique

L'alcool benzylique conservateur a été associé à des événements indésirables graves et à la mort chez des patients pédiatriques. Le «syndrome de halètement» (caractérisé par la dépression du système nerveux central, l'acidose métabolique, les respirations de halètement et les niveaux élevés d'alcool benzylique et de ses métabolites présents dans le sang et l'urine) a été associé à des doses d'alcool benzylique> 99 mg / kg / jour chez les nouveau-nés et les nourrissons de faible poids à la naissance. Des symptômes supplémentaires peuvent inclure une détérioration neurologique progressive, des convulsions, une hémorragie intracrânienne, des anomalies hématologiques, une dégradation de la peau, une insuffisance hépatique et rénale, une hypotension, une bradycardie et un effondrement cardiovasculaire.

Bien que les doses thérapeutiques normales de ce produit fournissent des quantités d'alcool benzylique qui sont sensiblement inférieures à celles rapportées en association avec le «syndrome de halètement», la quantité minimale d'alcool benzylique à laquelle une toxicité peut se produire n'est pas connue. Les nourrissons prématurés et de faible poids à la naissance, ainsi que les patients recevant des doses élevées, peuvent être plus susceptibles de développer une toxicité. Les praticiens qui administrent ce médicament et d'autres médicaments contenant de l'alcool benzylique devraient tenir compte de la charge métabolique quotidienne combinée d'alcool benzylique de tous les crédits.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur Efécient n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Les autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, En général, la sélection des doses pour un patient âgé doit être prudente, commençant généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage, reflétant la fréquence plus élevée de diminution du foie, rénal, ou fonction cardiaque, et de maladie concomitante ou autre thérapie médicamenteuse.

Les effets indésirables graves suivants sont examinés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Hypersensibilité
• Hypotension

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10%) chez les patients adultes étaient des nausées, des vomissements et / ou de la diarrhée, une réaction au site d'injection, une hypotension, des crampes, une hypertension, des étourdissements, des érythrocytes anormaux (par ex., changements dans la morphologie, la couleur ou le nombre de globules rouges), dyspnée, douleur thoracique, crampes aux jambes et douleur. Chez les patients âgés de 6 à 15 ans, les effets indésirables les plus courants (≥ 10%) étaient l'hypotension, les céphalées, l'hypertension, la tachycardie et les vomissements.

Études A et B

Dans les études à doses multiples A et B (total 126 patients adultes), les effets indésirables émergents les plus fréquents après Efécient étaient:

Corps dans son ensemble : réaction au site d'injection (33%), douleur thoracique (10%), douleur (10%), asthénie (7%), maux de tête (7%), fatigue (6%), fièvre (5%), malaise, infection, abcès, frissons, carcinome, syndrome pseudo-grippal, septicémie, étourdissements, faiblesse.

Système nerveux: crampes (25%), étourdissements (13%), paresthésies (6%), agitation, somnolence, diminution du niveau de conscience.

Système respiratoire: dyspnée (11%), toux (6%), infections des voies respiratoires supérieures (6%), rhinite, pneumonie.

Système cardiovasculaire: hypotension (29%), hypertension (13%), syncope (6%), tachycardie (5%), bradycardie, vasodilatation, angine de poitrine, infarctus du myocarde, œdème pulmonaire.

Système gastro-intestinal: nausées, vomissements et / ou diarrhée (35%), anorexie, douleurs abdominales (6%), troubles rectaux, dyspepsie, éructation, flatulences, troubles gastro-intestinaux, melène.

Système musculo-squelettique: crampes aux jambes (10%), myalgie, arthralgie, maux de dos, douleurs au bras.

Peau et appendices: prurit (6%), éruption cutanée, transpiration accrue.

Système génito-urinaire: infection des voies urinaires et ménorrahagie.

Sens spéciaux: conjonctivite, roulement des yeux, yeux larmoyants, paupières gonflées, arcus senilis, rougeur de l'œil, diplopie et surdité.

Troubles métaboliques et nutritionnels: hyperkaliémie (6%), œdème généralisé (5%), œdème des jambes, œdème périphérique, hypoglycémie, œdème, hypervolémie, hypokaliémie.

Système hématologique: érythrocytes anormaux (11%) (changements de morphologie, de couleur ou de nombre de globules rouges), anémie, leucocytose, lymphadénopathie.

Étude C - pédiatrique

Patients pédiatriques: Dans un essai clinique de 66 patients atteints d'hémodialyse pédiatrique déficients en fer, 6 à 15 ans, inclusif, qui recevaient un schéma posologique stable d'érythropoïétine, les effets indésirables les plus courants, survenant dans ≥ 5%, quelle que soit la posologie du traitement, étaient: l'hypotension (35%) mal de crâne (24%) hypertension (23%) tachycardie (17%) vomissements (11%) fièvre (9%) nausée (9%) douleur abdominale (9%) pharyngite (9%) diarrhée (8%) infection (8%) rhinite (6%) et thrombose (6%). Plus de patients dans le groupe de dose plus élevé (3,0 mg / kg) que dans le groupe de dose inférieur (1,5 mg / kg) ont connu les événements indésirables suivants: hypotension (41% contre. 28%), tachycardie (21% contre. 13%), fièvre (15% contre. 3%), maux de tête (29% contre. 19%), douleurs abdominales (15% contre. 3%), nausées (12% contre. 6%), vomissements (12% contre. 9%), pharyngite (12% contre. 6%) et rhinite (9% contre. 3%).

Expérience post-commercialisation

Dans l'étude de sécurité à dose unique et post-commercialisation, 11% des patients ayant reçu Efecient et 9,4% des patients ayant reçu un placebo ont signalé des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents après Efécient étaient: hypotension (2%), nausées, vomissements et / ou diarrhée (2%), douleur (0,7%), hypertension (0,6%), réaction allergique (0,5%), douleur thoracique (0,5 %), prurit (0,5%) et maux de dos (0,4%). Les événements supplémentaires suivants ont été rapportés chez deux patients ou plus: hypertonie, nervosité, sécheresse de la bouche et hémorragie.

Dans l'étude de surveillance à doses multiples en ouvert, 28% des patients ont reçu un traitement concomitant par inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEi). Les incidences de l'intolérance au médicament ou des événements allergiques suspectés après la première dose d'administration d'Efécient étaient de 1,6% chez les patients avec une utilisation concomitante d'ACEi, contre 0,7% chez les patients sans utilisation concomitante d'ACEi. Le patient présentant un événement mettant la vie en danger n'était pas sous traitement ACEi. Un patient a eu des bouffées vasomotrices sur le visage immédiatement après une exposition à Efécient. Aucune hypotension ne s'est produite et l'événement s'est résolu rapidement et spontanément sans intervention autre que le retrait de drogue.

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés avec l'utilisation d'Efecient à partir de rapports spontanés post-commercialisation: réactions de type anaphylactique, choc, perte de conscience, convulsion, décoloration de la peau, pâleur, phlébite, dysgueusie et hypoesthésie.

Des doses individuelles supérieures à 125 mg peuvent être associées à une incidence et / ou une gravité plus élevée d'événements indésirables sur la base des informations provenant de rapports spontanés post-commercialisation. Ces événements indésirables comprenaient une hypotension, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la diarrhée, des étourdissements, une dyspnée, une urticaire, des douleurs thoraciques, une paresthésie et un gonflement périphérique.

Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Le complexe de fer Efécient n'est pas dialyable.

Aucune donnée n'est disponible concernant le surdosage d'Efecient chez l'homme. Des doses excessives d'Efécient peuvent entraîner une accumulation de fer dans les sites de stockage pouvant entraîner une hémosidérose. N'administrez pas Efecient aux patients avec une surcharge en fer.

Des doses individuelles supérieures à 125 mg peuvent être associées à une incidence et / ou une gravité plus élevée d'événements indésirables.

Efécient à des doses élémentaires de fer de 125 mg / kg, 78,8 mg / kg, 62,5 mg / kg et 250 mg / kg a causé des décès chez la souris, le rat, le lapin et le chien respectivement. Les principaux symptômes de la toxicité aiguë étaient une diminution de l'activité, une stupéfaction, une ataxie, une augmentation de la fréquence respiratoire, des tremblements et des convulsions.

Des études de pharmacocinétique intraveineuse séquentielle à dose unique ont été réalisées sur 14 volontaires sains et déficients en fer. Les critères d'entrée comprenaient l'hémoglobine ≥ 10,5 gm / dL et la saturation en transferrine ≤ 15% (TSAT) ou la valeur de ferritine sérique ≤ 20 ng / mL. Au premier stade, chaque sujet a été randomisé 1: 1 à injection d'éfémients non diluée de 125 mg / h ou 62. Cinq jours après la première étape, chaque sujet a été rérandomisé 1: 1 à une injection d'Efécient non diluée de 125 mg / 7 min ou 62,5 mg / 4 min (> 15,5 mg / min).

Les niveaux de médicament maximal (Cmax) ont varié de manière significative par posologie et par taux d'administration avec la Cmax la plus élevée observée dans le schéma dans lequel 125 mg ont été administrés en 7 minutes (19,0 mg / L). La demi-vie d'élimination terminale du fer lié au médicament était d'environ 1 heure. La demi-vie variait selon la dose mais pas par le taux d'administration. Les valeurs de demi-vie étaient de 0,85 et 1,45 heure pour les régimes de 62,5 mg / 4 min et 125 mg / 7 min, respectivement. La clairance totale d'Efécient était de 3,02 à 5,35 L / h. L'ASC du fer lié à Efécient variait selon la dose de 17,5 mg-h / L (62,5 mg) à 35,6 mg-h / L (125 mg). Environ 80% du fer lié au médicament a été livré à la transferrine en tant qu'espèce de fer ionique mononucléaire dans les 24 heures suivant l'administration dans chaque schéma posologique. Aucun mouvement direct du fer d'Efécient vers la transferrine n'a été observé. La saturation moyenne de la transferrine de crête est revenue au niveau de référence près de 40 heures après l'administration de chaque schéma posologique.

Pédiatrie

Des analyses pharmacocinétiques intraveineuses à dose unique ont été effectuées sur 48 patients atteints d'hémodialyse pédiatrique déficiente en fer. Vingt-deux patients ont reçu 1,5 mg / kg d'Efécient et 26 patients ont reçu 3,0 mg / kg d'Efécient (dose maximale 125 mg). Les valeurs moyennes de Cmax, AUC0-∞ et demi-vie d'élimination terminale après une dose de 1,5 mg / kg étaient respectivement de 12,9 mg / L, 95,0 mg · h / L et 2,0 heures. Les valeurs moyennes de Cmax, AUC0-∞ et de demi-vie d'élimination terminale après une dose de 3,0 mg / kg étaient respectivement de 22,8 mg / L, 170,9 mg · h / L et 2,5 heures.

In vitro des expériences ont montré que moins de 1% des espèces de fer d'Efécient peuvent être dialysées à travers des membranes dont la taille des pores correspond à 12 000 à 14 000 daltons sur une période allant jusqu'à 270 minutes. Les études humaines chez les patients rénalement compétents suggèrent l'insignifiance clinique de l'excrétion urinaire.