Cyclo Progynova

Thérapie de remplacement hormonal (THS) pour les symptômes de carence en œstrogènes chez les femmes périménopausées et ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées à haut risque de fractures futures qui sont intolérantes ou contre-indiquées à d'autres médicaments approuvés pour la prévention de l'ostéoporose. (& Précautions spéciales d'utilisation).

Cyclo-Progynova est un produit cyclique HRT.) doit être utilisé. Pour la prévention de l'ostéoporose, Cyclo-Progynova 2mg doit être utilisé.

Pour les femmes ayant encore des règles, le premier comprimé doit être pris le 5e jour de leur période menstruelle. Si les menstruations se sont arrêtées ou sont peu fréquentes ou sporadiques, le premier comprimé peut être pris à tout moment.

Si le patient est transféré d'un produit de THS continu, le patient peut démarrer Cyclo-Progynova n'importe quel jour pratique. Pour ceux qui passent d'un produit cyclique ou séquentiel, Cyclo-Progynova doit être démarré après la fin du schéma précédent.

Si un comprimé est manqué, il doit être pris dès que possible, sauf s'il a plus de 12 heures de retard. Dans ce cas, le comprimé manqué doit être laissé dans l'emballage et le comprimé suivant doit être pris au bon moment. Manquer une dose peut entraîner des saignements ou des taches révolutionnaires.

Sauf s'il existe un diagnostic antérieur d'endométriose, il n'est pas recommandé d'accorder un THS contenant du progestatif aux femmes hystérectomisées.

Enfants et adolescents

Cyclo-Progynova n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Patients gériatriques

).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Cyclo-Progynova n'a pas été spécifiquement étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. (voir

Patients atteints d'insuffisance rénale

Cyclo-Progynova n'a pas été spécifiquement étudié chez les patients insuffisants rénaux. Les données disponibles ne suggèrent pas un besoin d'ajustement posologique dans cette population de patients.

- Cancer du sein connu, passé ou suspecté;

- Tumeurs malignes dépendantes des œstrogènes connues ou suspectées (par ex. cancer de l'endomètre);

- Saignement génital non diagnostiqué ;

- Hyperplasie endométriale non traitée ;

- Thromboembolie veineuse précédente ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

- Troubles thrombophiles connus;

- Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (par ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde);

- Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie du foie tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale ;

- Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients ;

- Porphyrie.

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, le THS ne doit être initié que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et le THS ne devrait être poursuivi que tant que l'avantage l'emporte sur le risque.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées.

En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l'équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi:

Avant de lancer ou de réinstaller le THS, des antécédents médicaux personnels et familiaux complets doivent être pris.) et avertissements d'utilisation (section 4.4). Pendant le traitement, des examens périodiques sont recommandés d'une fréquence et d'une nature adaptées à la femme individuelle. Les femmes doivent être informées des changements dans leurs seins à signaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir «cancer du sein» ci-dessous). Les investigations, y compris les outils d'imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être effectuées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, modifiées en fonction des besoins cliniques de la personne.

Avant de commencer le traitement, la grossesse doit être exclue. Si des saignements de sevrage ne se produisent pas à des intervalles d'environ 28 jours, la possibilité d'une grossesse doit être envisagée chez les femmes péri-ménopausées.

Le patient peut subir une perte de sang après avoir terminé chaque paquet.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des conditions suivantes est présente, s'est produite précédemment et / ou a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de tenir compte du fait que ces conditions peuvent réapparaître ou peuvent s'aggraver pendant le traitement par Cyclo-Progynova 2mg, notamment:

- léiomyome (fibroids utérin) ou endométriose

- facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

- facteurs de risque de tumeurs dépendantes des œstrogènes, par ex. Hérédité du 1er degré pour le cancer du sein

- hypertension

- troubles hépatiques (par ex. adénome du foie)

- diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

- cholélithiase

- migraine ou maux de tête sévères

- lupus érythémateux disséminé

- Chorée mineure

- des antécédents d'hyperplasie de l'endomètre (voir ci-dessous)

- épilepsie

- asthme

- otosclérose

- œdème de Quincke héréditaire

Une surveillance médicale étroite (y compris une mesure périodique des niveaux de prolactine) est nécessaire si le patient souffre de prolactinome.

Raisons du retrait immédiat de la thérapie

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d'une contre-indication et dans les situations suivantes:

- augmentation significative de la pression artérielle

- grossesse

- jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique.

- des maux de tête migrains surviennent pour la première fois

Hyperplasie de l'endomètre

Chez les femmes atteintes d'utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre est augmenté lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L'augmentation signalée du risque de cancer de l'endomètre chez les utilisateurs d'oestrogène uniquement varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisateurs, selon la durée du traitement et la dose d'oestrogène. Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

L'ajout d'un progestatif pendant 10 jours par cycle chez les femmes non hystérectomisées réduit, mais n'élimine pas, ce risque.

Des saignements et des taches révolutionnaires peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement, mais si cela se produit après un certain temps de traitement ou se poursuit après l'arrêt du traitement, la raison doit être étudiée. Cela peut inclure une biopsie de l'endomètre pour exclure la malignité de l'endomètre.

Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogénprogestatif combiné et peut-être aussi un THS uniquement œstrogène, qui dépend de la durée de prise de THS

Thérapie combinée œstrogène-progestatif

L'essai randomisé contrôlé par placebo (étude Women's Health Initiative) et les études épidémiologiques sont cohérentes pour trouver un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné pour le THS qui devient apparent après environ 3 ans.

Thérapie œstrogène uniquement

L'essai WHI n'a révélé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant du THS uniquement œstrogène. Les études observationnelles ont principalement signalé une légère augmentation du risque de diagnostic du cancer du sein qui est sensiblement inférieure à celle observée chez les utilisateurs de combinaisons œstrogène-progestatif.

Le risque excessif devient apparent en quelques années d'utilisation mais revient au niveau de référence quelques années (au plus cinq) après l'arrêt du traitement.

Le THS, en particulier le traitement combiné œstrogène-progestatif, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer de l'ovaire

Le cancer de l'ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les preuves épidémiologiques d'une méta-analyse importante suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un THS œstrogène uniquement ou combiné œstrogène-progestatif, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l'utilisation et diminue avec le temps après l'arrêt.

Certaines autres études, y compris l'essai WHI, suggèrent que l'utilisation à long terme des THS combinés peut être associée à un risque similaire, ou légèrement inférieur.

Thromboembolie veineuse (VTE)

Le THS est associé à un risque de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.).

Les patients présentant des états thrombophiles connus présentent un risque accru de TEV et le THS peut augmenter ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patients.

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV comprennent l'utilisation d'œstrogènes, la vieillesse, la chirurgie majeure, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC> 30 kg / m2) la grossesse / la période post-partum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV

Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, il est recommandé d'arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines plus tôt. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n'est pas complètement mobilisée.

Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais ayant un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, un dépistage peut être offert après un conseil minutieux concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage).

Si un défaut thrombophile est identifié, qui sépare la thrombose chez les membres de la famille ou si le défaut est `` sévère '' (par ex. carences en antithrombine, en protéines S ou en protéines C ou une combinaison de défauts) Le THS est contre-indiqué.

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique nécessitent un examen attentif du risque-avantages de l'utilisation du THS

Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être informés de contacter leur médecin immédiatement lorsqu'ils sont conscients d'un symptôme thromboembolique potentiel (par ex. gonflement douloureux des jambes, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée)

Maladie artérielle coronaire (CAD)

Il n'y a aucune preuve d'essais contrôlés randomisés de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existant qui ont reçu un traitement combiné œstrogène-progestatif ou œstrogène uniquement

Thérapie combinée œstrogène-progestatif

Le risque relatif de CAD lors de l'utilisation du THS combiné œstrogène + progestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de la CAO dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de CAO dus à l'utilisation d'oestrogène + progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec l'âge plus avancé.

Oestrogène uniquement

Les données contrôlées randomisées n'ont trouvé aucun risque accru de CAD chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement uniquement aux œstrogènes.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Le traitement combiné œstrogène-progestatif et œstrogène uniquement est associé à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps depuis la ménopause. Cependant, comme le risque de base d'AVC dépend fortement de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l'âge.

Tumeur du foie

Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes, et encore plus rarement, malignes ont été observées après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans les produits THS. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné une hémorragie intra-abdominale mortelle. Une tumeur hépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale supérieure, d'hypertrophie du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale.

Autres conditions

Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique et, par conséquent, les patients présentant une dysfonction cardiaque ou rénale doivent être soigneusement observés. Les patients présentant une insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillés car le niveau d'ingrédients actifs circulants de Cyclo-Progynova devrait augmenter.

Les femmes souffrant d'hypertriglycéridémie préexistante doivent être suivies de près pendant le remplacement des œstrogènes ou le remplacement des hormones, car de rares cas d'augmentation importante des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec un traitement aux œstrogènes dans cette condition.

Les œstrogènes augmentent la globuline de liaison thyroïdienne (TBG), ce qui entraîne une augmentation de l'hormone thyroïdienne totale circulante mesurée par l'iode lié aux protéines (PBI), les niveaux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou les niveaux de T3 (par radio-immunodosage). L'absorption de résine T3 est diminuée, reflétant le TBG élevé. Les concentrations de T4 et de T3 libres sont inchangées. D'autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, c'est-à-dire. globuline de liaison aux corticoïdes (CBG), globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG) conduisant à une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d'hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat d'angiotensinogène / rénine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

L'utilisation du THS n'améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d'un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogène continu uniquement après l'âge de 65 ans.

Cyclo-Progynova ne peut pas être utilisé comme contraceptif.

La contraception hormonale doit être arrêtée au début du traitement par Cyclo-Progynova et il faut conseiller au patient de prendre des précautions contraceptives non hormonales.

Chez les femmes atteintes d'œdème de Quincke héréditaire, les œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes de l'œdème de Quincke.

Lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Aucun connu.

Au cours des premiers mois de traitement, des saignements révolutionnaires, des taches et une sensibilité mammaire ou une hypertrophie peuvent survenir. Ceux-ci sont généralement temporaires et disparaissent normalement après la poursuite du traitement.

Le terme MedDRA le plus approprié (version 8.0) pour décrire une certaine réaction est répertorié.

Les synonymes ou conditions connexes ne sont pas répertoriés, mais doivent également être pris en compte.

).

D'autres réactions ont également été rapportées en association avec le traitement aux œstrogènes / progestatifs:

- Tumeurs œstrogènes bénignes et malignes, par ex. sein * (voir ci-dessous) et cancer de l'endomètre ** (voir ci-dessous)

- Thromboembolie veineuse, c'est-à-dire. la thrombose veineuse des jambes profondes ou pelviennes et l'embolie pulmonaire sont plus fréquentes chez les utilisateurs d'hormonothérapie substitutive que chez les non-utilisateurs.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

- Infarctus du myocarde et AVC

- Maladie de la vésicule biliaire

- Affections cutanées et sous-cutanées: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

- Démence probable

- Chez les femmes atteintes d'œdème de Quincke héréditaire, les œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes de l'œdème de Quincke.

Cancer du sein

* Selon les preuves d'un grand nombre d'études épidémiologiques et d'un essai randomisé contrôlé par placebo, la Women's Health Initiative (WHI), le risque global de cancer du sein augmente avec l'augmentation de la durée d'utilisation du THS chez les utilisateurs actuels ou récents du THS.

Pour le THS uniquement œstrogène, les estimations du risque relatif (RR) d'une réanalyse des données originales de 51 études épidémiologiques (dans lesquelles> 80% de l'utilisation du THS était uniquement un THS œstrogène) et de l'étude épidémiologique Million Women (MWS) sont similaires à 1,35 (IC 95% 1,21-1,49) et 1,30 (9).

Pour le THS combiné œstrogène et progestatif, plusieurs études épidémiologiques ont signalé un risque global plus élevé de cancer du sein qu'avec les œstrogènes seuls. Le MWS l'a signalé, par rapport aux utilisateurs jamais, l'utilisation de divers types de THS combinés œstrogène-progestatif était associée à un risque plus élevé de cancer du sein (RR = 2,00, IC à 95%: 1,88 - 2,12) que l'utilisation d'œstrogènes seuls (RR = 1,30, IC à 95%: 1,21 - 1,40) ou utilisation de la tibolone (RR = 1,45; IC à 95% 1,25-1,68).

L'essai WHI a rapporté une estimation du risque de 1,24 (IC à 95% 1,01 - 1,54) après 5,6 ans d'utilisation du THS combiné œstrogène-progestatif (CEE + MPA) chez tous les utilisateurs par rapport au placebo.

Les risques absolus calculés à partir du MWS et de l'essai WHI sont présentés ci-dessous:

Le MWS a estimé, à partir de l'incidence moyenne connue du cancer du sein dans les pays développés, que:

- Pour les femmes n'utilisant pas de THS, environ 32 personnes sur 1000 devraient recevoir un cancer du sein diagnostiqué entre 50 et 64 ans.

- Pour 1000 utilisateurs actuels ou récents de THS, le nombre de cas supplémentaires au cours de la période correspondante sera

o Pour les utilisateurs d'une thérapie de remplacement uniquement par des œstrogènes entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1,5) pour une utilisation de 5 ans entre 3 et 7 (meilleure estimation = 5) pendant 10 ans d'utilisation.

o Pour les utilisateurs d'oestrogène plus de progestatif combiné HRT, entre 5 et 7 (meilleure estimation = 6) pour une utilisation de 5 ans entre 18 et 20 (meilleure estimation = 19) pendant 10 ans d'utilisation.

L'essai WHI a estimé qu'après 5,6 ans de suivi des femmes âgées de 50 à 79 ans, 8 autres cas de cancer du sein invasif seraient dus au THS combiné œstrogène-progestatif (CEE + AMP) pour 10000 femmes.

Selon les calculs des données d'essai, on estime que:

- Pour 1000 femmes du groupe placebo, environ 16 cas de cancer du sein invasif seraient diagnostiqués dans 5 ans.

- Pour 1000 femmes qui ont utilisé un THS combiné œstrogène + progestatif (CEE + AMP), le nombre de cas supplémentaires serait compris entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pendant 5 ans d'utilisation.

Le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein chez les femmes qui utilisent un THS est globalement similaire pour les femmes qui commencent un THS quel que soit leur âge au début de l'utilisation (entre 45 et 65 ans).'

Cancer de l'endomètre

** Chez les femmes atteintes d'un utérus intact, le risque d'hyperplasie de l'endomètre et de cancer de l'endomètre augmente avec l'augmentation de la durée d'utilisation des œstrogènes non opposés. Selon les données d'études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque est que pour les femmes n'utilisant pas de THS, environ 5 personnes sur 1000 devraient avoir un cancer de l'endomètre diagnostiqué entre 50 et 65 ans. En fonction de la durée du traitement et de la dose d'oestrogène, l'augmentation signalée du risque de cancer de l'endomètre chez les utilisateurs d'oestrogène non opposés varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisateurs. L'ajout d'un progestatif à un traitement uniquement aux œstrogènes réduit considérablement ce risque accru.

Cancer de l'ovaire

L'utilisation de THS œstrogène-progestatif uniquement ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic du cancer de l'ovaire

Une analyse métrique de 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer de l'ovaire chez les femmes utilisant actuellement un THS par rapport aux femmes qui n'ont jamais utilisé de THS (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, cela se traduit par environ 1 cas supplémentaire pour 2000 utilisateurs. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, environ 2 femmes en 2000 recevront un diagnostic de cancer de l'ovaire sur une période de 5 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune à :

www.mhra.gov.uk/yellowcard

Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements, et des saignements de sevrage peuvent survenir chez certaines femmes. Il n'y a pas d'antidotes spécifiques et le traitement doit donc être symptomatique.

L'œstrogène de Cyclo-Progynova est un valérat d'estradiol, un promédicament du 17ßestradiol humain naturel. Le 17 β-estradiol synthétique est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol humain endogène. Il remplace la perte de production d'oestrogène chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause.

Les œstrogènes empêchent la perte osseuse après la ménopause ou l'ovariectomie.

Le norgestrel constituant est un progestatif synthétique.

Comme les œstrogènes favorisent la croissance de l'endomètre, les œstrogènes non opposés augmentent le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer. L'ajout d'un progestatif réduit considérablement le risque induit par les œstrogènes d'hyperplasie de l'endomètre chez les femmes non hystérectomisées.

Avec la composition et le schéma séquentiel de Cyclo-Progynova, y compris une monophase œstrogène pendant 11 jours, une combinaison œstrogène-progestatif pendant 10 jours et un intervalle sans traitement de 7 jours, un cycle menstruel est établi chez les femmes avec un utérus intact, à condition que la préparation soit prise régulièrement.

La thérapie de remplacement hormonal (THS) atténue de nombreux symptômes de carence en estradiol chez la femme ménopausée tels que bouffées de chaleur, transpiration excessive, atrophie urogénitale avec symptômes de sécheresse vaginale et de dyspareunie.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été atteint au troisième cycle après le début du traitement. Dans un essai clinique, 314 sujets ont été recrutés et traités avec 2 mg EV / 0,5 mg NG, 235 sujets ont terminé l'étude. 93,3% des sujets qui ont terminé ont montré une réduction du nombre moyen de bouffées de chaleur par semaine d'au moins 50% après 3 cycles de traitement. 61,1% des sujets n'avaient plus de bouffées de chaleur au cycle 3. Dans un autre essai clinique, un tiers des sujets étaient exempts de symptômes vasomoteurs après un cycle de traitement.

L'indice de Kupperman, lié aux plaintes ménopausées les plus courantes qui sont pondérées en fonction de leur importance, a considérablement diminué par rapport à la ligne de base au cycle 3.

Les données des essais cliniques indiquent que des saignements de sevrage mensuels réguliers sont survenus chez environ 90% des femmes. La durée moyenne des saignements de sevrage était de 3,8 jours. Les saignements de sevrage commencent en moyenne 3,1 jours après la dernière pilule de la phase progestative. Le taux d'aménorrhée (pas de saignement ni de taches) est inférieur à 5%.

La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à une augmentation du renouvellement osseux et à une baisse de la masse osseuse.

L'effet des œstrogènes sur la densité minérale osseuse dépend de la dose. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l'arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un rythme similaire à celui des femmes non traitées.

Les preuves de l'essai WHI et des essais méta-analysés montrent que l'utilisation actuelle du THS, seul ou en combinaison avec un progestatif - administré à des femmes à prédominance saine - réduit le risque de fractures de la hanche, du vertébral et d'autres fractures ostéoporotiques. Le THS peut également prévenir les fractures chez les femmes à faible densité osseuse et / ou à l'ostéoporose établie, mais les preuves en sont limitées.

Estradiol valérer

Absorption

Le valérat d'estradiol est rapidement et complètement absorbé. L'ester stéroïde est clivé en estradiol et en acide valérique pendant l'absorption et le premier passage hépatique. Dans le même temps, l'estradiol subit un métabolisme en estrone, estriol et sulfate d'estrone. Environ 3% seulement de l'estradiol devient biodisponible après administration orale d'estradiol valérat. Les aliments n'affectent pas la biodisponibilité de l'estradiol.

Distribution

Après administration orale unique de 4 mg d'estradiol valéré, les concentrations maximales d'estradiol dans le sérum d'environ 50 à 60 pg / ml (25 à 30 pg / ml lorsqu'il est corrigé pour une dose de 2 mg) sont généralement atteintes entre 4 et 9 heures après l'apport en comprimés. L'estradiol se lie à l'albumine et à la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG). Cependant, la liaison au SHBG est inférieure à celle du lévonorgestrel. La fraction non liée d'estradiol dans le sérum est d'environ 1 à 1,5% et la fraction liée au SHBG est de l'ordre de 30 à 40%.

Le volume apparent de distribution de l'estradiol après administration intraveineuse unique est d'environ 1 l / kg.

Métabolisme

Après le clivage ester du valérat d'estradiol administré de manière exogène, le métabolisme du médicament suit les voies de biotransformation de l'estradiol endogène. L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie mais aussi par voie extra-hépatique, par ex. dans l'intestin, les reins, les muscles squelettiques et les organes cibles. Ces processus impliquent la formation d'estrones, d'œstriols, de catécholestrogènes et de conjugués sulfate et glucuronide de ces composés, qui sont tous nettement moins œstrogéniques ou même non œstrogéniques.

Élimination

La clairance sérique totale de l'estradiol après une administration intraveineuse unique, montre une variabilité élevée dans la plage de 10 à 30 ml / min / kg. Une certaine proportion de métabolites de l'estradiol sont excrétés dans la bile et subissent une circulation dite entérohépatique. En fin de compte, les métabolites de l'estradiol sont principalement excrétés sous forme de sulfates et de glucuronides avec l'urine.

Conditions stables de l'état

Par rapport à la dose unique, des taux sériques d'estradiol environ deux fois plus élevés sont observés après administration multiple. En moyenne, la concentration d'estradiol varie entre 30 (niveaux minimaux) et 60 pg / ml (niveaux maximaux). L'œstrone, en tant que métabolite moins œstrogénique, atteint des concentrations sériques environ 8 fois plus élevées, le sulfate d'estrone atteint des concentrations environ 150 fois plus élevées. Après l'arrêt du traitement par Cyclo-Progynova, les niveaux de prétraitement de l'estradiol et de l'estrone sont atteints en 2-3 jours. Aucune différence distincte dans les niveaux d'oestrogène n'est observée entre la phase de traitement avec le valérat d'estradiol seul ou en association avec le norgestrel.

Norgestrel

Absorption

Après administration orale, le norgestrel est absorbé rapidement et complètement. La composante active du racémate norgestrel est le lévonorgestrel qui devient complètement biodisponible auprès du racémate et représente environ la moitié de la dose de norgestrel.

Distribution

En moyenne, des concentrations maximales de lévonorgestrel dans le sérum de 7 à 8 ng / ml sont déjà atteintes dans les 1 à 1,5 heure après une seule administration de Cyclo Progynova. Par la suite, les taux sériques de lévonorgestrel diminuent biphasiquement avec une demi-vie terminale moyenne de 27 heures et atteignent des concentrations minimales d'environ 1 ng / ml 24 heures après la dose.

Le lévonorgestrel se lie à l'albumine et au SHBG. Environ 1 à 1,5% seulement de la concentration totale de lévonorgestrel dans le sérum n'est pas lié aux protéines. Les fractions relatives de lévonorgestrel gratuit, lié à l'albumine et au SHBG dépendent fortement de la concentration de SHBG dans le sérum. Après induction des protéines de liaison, la fraction liée au SHBG augmente tandis que la fraction non liée et celle liée à l'albumine diminue. À la fin de la monophase œstrogène du cycle de traitement Cyclo-Progynova, la concentration de SHBG atteint les niveaux les plus élevés dans le sérum, qui diminue ensuite aux niveaux les plus bas à la fin de la phase combinée. En conséquence, la fraction libre de lévonorgestrel s'élève à environ 1% au début et à environ 1,5% à la fin de la phase combinée. Les fractions correspondantes de lévonorgestrel lié au SHBG sont respectivement de 70 et 65%.

Biotransformation

Le norgestrel est complètement métabolisé. La biotransformation de la substance active lévonorgestrel suit les voies connues du métabolisme des stéroïdes.

Les métabolites pharmacologiquement actifs ne sont pas connus.

Élimination

Le taux de clairance total du lévonorgestrel du sérum est de 1 ml / min / kg. Avec une demi-vie d'environ 1 jour, environ les mêmes proportions de métabolites du norgestrel sont excrétées avec l'urine et la bile.

Conditions à l'état d'équilibre

Sur la base de la demi-vie d'élimination du lévonorgestrel dans le sérum d'environ 24 heures, une accumulation de la substance active dans le sérum serait attendue. En conséquence, des niveaux résiduels élevés d'environ 1 ng / ml sont observables après administration répétée. Cependant, en raison du changement simultané de la capacité de liaison aux protéines pendant le traitement (diminution de la concentration de SHBG), la zone sous le cours sérique du lévonorgestrel ne diffère pas vraiment entre le début et la fin de la phase de traitement de 10 jours avec la combinaison œstrogène / progestatif. Ainsi, aucune accumulation de lévonorgestrel dans le sérum n'est observée après l'administration multiple de Cyclo-Progynova.

Il n'y a pas de données de sécurité précliniques qui pourraient être pertinentes pour le prescripteur et qui ne sont pas déjà incluses dans d'autres sections pertinentes du RCP

Aucun connu.

Pas d'exigences particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.