Coraxan

Traitement symptomatique de l'angine de poitrine stable chronique.

L'ivabradine est indiquée pour le traitement symptomatique de l'angine de poitrine stable chronique chez les adultes atteints de maladie coronarienne avec un rythme sinusal normal et une fréquence cardiaque> 70 bpm. L'ivabradine est indiquée:

- chez les adultes incapables de tolérer ou avec une contre-indication à l'utilisation de bêta-bloquants

- ou en association avec des bêta-bloquants chez les patients insuffisamment contrôlés avec une dose optimale de bêta-bloquant.

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique

L'ivabradine est indiquée en classe d'insuffisance cardiaque chronique NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque est> 75 bpm, en association avec une thérapie standard, y compris une thérapie bêta-bloquante ou lorsque la thérapie bêta-bloquante est contre-indiquée ou non toléré.

Traitement symptomatique de l'angine de poitrine stable chronique

Le coraxane est indiqué pour le traitement symptomatique de l'angine de poitrine stable chronique chez les adultes atteints de maladie coronarienne avec un rythme sinusal normal et une fréquence cardiaque> 70 bpm. Le coraxane est indiqué:

- chez les adultes incapables de tolérer ou avec une contre-indication à l'utilisation de bêta-bloquants

- ou en association avec des bêta-bloquants chez les patients insuffisamment contrôlés avec une dose optimale de bêta-bloquant.

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique

Le coraxane est indiqué en classe d'insuffisance cardiaque chronique NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque est> 75 bpm, en association avec une thérapie standard, y compris une thérapie bêta-bloquante ou lorsque la thérapie bêta-bloquante est contre-indiquée ou non toléré.

Posologie

Pour les différentes doses, des comprimés pelliculés contenant 5 mg et 7,5 mg d'ivabradine sont disponibles.

Traitement symptomatique de l'angine de poitrine stable chronique

Il est recommandé que la décision d'initier ou de titrer le traitement ait lieu avec la disponibilité de mesures de fréquence cardiaque en série, d'ECG ou de surveillance ambulatoire 24 heures.

La dose initiale d'ivabradine ne doit pas dépasser 5 mg deux fois par jour chez les patients âgés de moins de 75 ans. Après trois à quatre semaines de traitement, si le patient est encore symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque au repos reste supérieure à 60 bpm, la dose peut être augmentée à la dose suivante plus élevée chez les patients recevant 2,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour. La dose d'entretien ne doit pas dépasser 7,5 mg deux fois par jour.

En l'absence d'amélioration des symptômes de l'angine de poitrine dans les 3 mois suivant le début du traitement, le traitement de l'ivabradine doit être interrompu.

De plus, l'arrêt du traitement doit être envisagé s'il n'y a qu'une réponse symptomatique limitée et lorsqu'il n'y a pas de réduction cliniquement pertinente de la fréquence cardiaque au repos dans les trois mois.

Si, pendant le traitement, la fréquence cardiaque diminue en dessous de 50 battements par minute (bpm) au repos ou le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que des étourdissements, fatigue ou hypotension, la dose doit être titrée vers le bas, y compris la dose la plus faible de 2,5 mg deux fois par jour (un demi-comprimé de 5 mg deux fois par jour). Après réduction de la dose, la fréquence cardiaque doit être surveillée. Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes de bradycardie persistent malgré la réduction de la dose.

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique

Le traitement ne doit être initié que chez le patient présentant une insuffisance cardiaque stable. Il est recommandé que le médecin traitant soit expérimenté dans la gestion de l'insuffisance cardiaque chronique.

La dose initiale habituelle recommandée d'ivabradine est de 5 mg deux fois par jour. Après deux semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque au repos est constamment supérieure à 60 bpm ou réduite à 2,5 mg deux fois par jour (un demi-comprimé de 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque au repos est constamment inférieure à 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie tels que des étourdissements, fatigue ou hypotension. Si la fréquence cardiaque se situe entre 50 et 60 bpm, la dose de 5 mg deux fois par jour doit être maintenue.

Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque diminue constamment en dessous de 50 battements par minute (pm) au repos ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la dose doit être titrée vers le bas à la dose suivante plus faible chez les patients recevant 7,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour. Si la fréquence cardiaque augmente constamment au-dessus de 60 battements par minute au repos, la dose peut être augmentée jusqu'à la dose supérieure suivante chez les patients recevant 2,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour.

Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes de bradycardie persistent.

Population spéciale

Personnes âgées

Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, une dose initiale plus faible doit être envisagée pour ces patients (2,5 mg deux fois par jour, c'est-à-dire. un demi-comprimé de 5 mg deux fois par jour) avant la mise sous-titration si nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml / min.

Aucune donnée n'est disponible chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml / min. L'ivabradine doit donc être utilisée avec précaution dans cette population.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de l'ivabradine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, car elle n'a pas été étudiée dans cette population et une forte augmentation de l'exposition systémique est attendue.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de l'ivabradine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Mode d'administration

Les comprimés doivent être pris par voie orale deux fois par jour, c'est-à-dire. une fois le matin et une fois le soir pendant les repas.

Posologie

Pour les différentes doses, des comprimés pelliculés contenant 5 mg et 7,5 mg de coraxane sont disponibles.

Traitement symptomatique de l'angine de poitrine stable chronique

Il est recommandé que la décision d'initier ou de titrer le traitement ait lieu avec la disponibilité de mesures de fréquence cardiaque en série, d'ECG ou de surveillance ambulatoire 24 heures.

La dose initiale de Coraxane ne doit pas dépasser 5 mg deux fois par jour chez les patients âgés de moins de 75 ans. Après trois à quatre semaines de traitement, si le patient est encore symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque au repos reste supérieure à 60 bpm, la dose peut être augmentée à la dose suivante plus élevée chez les patients recevant 2,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour. La dose d'entretien ne doit pas dépasser 7,5 mg deux fois par jour.

En l'absence d'amélioration des symptômes de l'angine de poitrine dans les 3 mois suivant le début du traitement, le traitement du coraxane doit être interrompu.

De plus, l'arrêt du traitement doit être envisagé s'il n'y a qu'une réponse symptomatique limitée et lorsqu'il n'y a pas de réduction cliniquement pertinente de la fréquence cardiaque au repos dans les trois mois.

Si, pendant le traitement, la fréquence cardiaque diminue en dessous de 50 battements par minute (bpm) au repos ou le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que des étourdissements, fatigue ou hypotension, la dose doit être titrée vers le bas, y compris la dose la plus faible de 2,5 mg deux fois par jour (un demi-comprimé de 5 mg deux fois par jour). Après réduction de la dose, la fréquence cardiaque doit être surveillée. Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes de bradycardie persistent malgré la réduction de la dose.

Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique

Le traitement ne doit être initié que chez le patient présentant une insuffisance cardiaque stable. Il est recommandé que le médecin traitant soit expérimenté dans la gestion de l'insuffisance cardiaque chronique.

La dose initiale habituelle recommandée de Coraxane est de 5 mg deux fois par jour. Après deux semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque au repos est constamment supérieure à 60 bpm ou réduite à 2,5 mg deux fois par jour (un demi-comprimé de 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque au repos est constamment inférieure à 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie tels que des étourdissements, fatigue ou hypotension. Si la fréquence cardiaque se situe entre 50 et 60 bpm, la dose de 5 mg deux fois par jour doit être maintenue.

Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque diminue constamment en dessous de 50 battements par minute (pm) au repos ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la dose doit être titrée vers le bas à la dose suivante plus faible chez les patients recevant 7,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour. Si la fréquence cardiaque augmente constamment au-dessus de 60 battements par minute au repos, la dose peut être augmentée jusqu'à la dose supérieure suivante chez les patients recevant 2,5 mg deux fois par jour ou 5 mg deux fois par jour.

Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes de bradycardie persistent.

Population spéciale

Personnes âgées

Chez les patients âgés de 75 ans ou plus, une dose initiale plus faible doit être envisagée (2,5 mg deux fois par jour, c'est-à-dire. un demi-comprimé de 5 mg deux fois par jour) avant la mise sous-titration si nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml / min.

Aucune donnée n'est disponible chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml / min. Le coraxane doit donc être utilisé avec précaution dans cette population.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. La prudence s'impose lors de l'utilisation de Coraxane chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Le coraxane est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, car il n'a pas été étudié dans cette population et une forte augmentation de l'exposition systémique est attendue.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Coraxane pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Mode d'administration

Les comprimés doivent être pris par voie orale deux fois par jour, c'est-à-dire. une fois le matin et une fois le soir pendant les repas.

-

- Fréquence cardiaque au repos inférieure à 70 battements par minute avant le traitement

- Choc cardiogénique

- Infarctus aigu du myocarde

- Hypotension sévère (<90/50 mmHg)

- Insuffisance hépatique sévère

- Syndrome des sinus malades

- Bloc sino-auriculaire

- Insuffisance cardiaque instable ou aiguë

- Dépendant du stimulateur cardiaque (taux cardiaque imposé exclusivement par le stimulateur cardiaque)

- Angine instable

- Bloc AV de 3^rd degré

- Association avec de forts inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 tels que les antifongiques azolés (cétoconazole, itraconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine par os, josamycine, télithromycine), inhibiteurs de la protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et néfazodone

- Association avec le vérapamil ou le diltiazem qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A4 avec des propriétés réductrices de la fréquence cardiaque

- Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de mesures contraceptives appropriées

- Fréquence cardiaque au repos inférieure à 70 battements par minute avant le traitement

- Choc cardiogénique

- Infarctus aigu du myocarde

- Hypotension sévère (<90/50 mmHg)

- Insuffisance hépatique sévère

- Syndrome des sinus malades

- Bloc sino-auriculaire

- Insuffisance cardiaque instable ou aiguë

- Dépendant du stimulateur cardiaque (taux cardiaque imposé exclusivement par le stimulateur cardiaque)

- Angine instable

- Bloc AV du 3e degré

- Association avec de forts inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 tels que les antifongiques azolés (cétoconazole, itraconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine par os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH (nefinavir, ritonavir) et la néfazodone

- Association avec le vérapamil ou le diltiazem qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A4 avec des propriétés réductrices de la fréquence cardiaque

- Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n'utilisant pas de mesures contraceptives appropriées

Avertissements spéciaux

Manque de bénéfice sur les résultats cliniques chez les patients atteints d'angine de poitrine stable chronique symptomatique

L'ivabradine n'est indiquée que pour le traitement symptomatique de l'angine de poitrine stable chronique car l'ivabradine n'a aucun avantage sur les résultats cardiovasculaires (par ex. infarctus du myocarde ou mort cardiovasculaire).

Mesure de la fréquence cardiaque

Étant donné que la fréquence cardiaque peut fluctuer considérablement au fil du temps, des mesures de la fréquence cardiaque en série, une surveillance ECG ou ambulatoire de 24 heures doivent être prises en compte lors de la détermination de la fréquence cardiaque au repos avant le début du traitement par l'ivabradine et chez les patients sous traitement par l'ivabradine lorsque le titrage est envisagé. Cela s'applique également aux patients dont la fréquence cardiaque est faible, en particulier lorsque la fréquence cardiaque diminue en dessous de 50 bpm ou après réduction de la dose.

Arythmies cardiaques

L'ivabradine n'est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et perd probablement son efficacité lorsqu'une tachyarythmie survient (par ex. tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). L'ivabradine n'est donc pas recommandée chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou d'autres arythmies cardiaques qui interfèrent avec la fonction du nœud sinusal.

Chez les patients traités par ivabradine, le risque de développer une fibrillation auriculaire est augmenté. La fibrillation auriculaire a été plus fréquente chez les patients utilisant de l'amiodarone concomitante ou des anti-arythmiques puissants de classe I. Il est recommandé de surveiller régulièrement cliniquement les patients traités par ivabradine pour la survenue d'une fibrillation auriculaire (soutenue ou paroxystique), qui devrait également inclure une surveillance ECG si cela est cliniquement indiqué (par ex. en cas d'angor exacerbé, palpitations, pouls irrégulier). Les patients doivent être informés des signes et symptômes de la fibrillation auriculaire et être invités à contacter leur médecin si ceux-ci se produisent. Si la fibrillation auriculaire se développe pendant le traitement, l'équilibre des avantages et des risques de la poursuite du traitement par l'ivabradine doit être soigneusement reconsidéré.

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique présentant des défauts de conduction intraventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit) et une dyssynchronie ventriculaire doivent être étroitement surveillés.

Utilisation chez les patients avec un bloc AV de 2^nd degré

L'ivabradine n'est pas recommandée chez les patients avec un bloc AV de 2^nd degré.

Utilisation chez les patients à faible fréquence cardiaque

L'ivabradine ne doit pas être initiée chez les patients dont le rythme cardiaque au repos est pré-traitement inférieur à 70 battements par minute.

Si, pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos diminue constamment en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que des étourdissements, de la fatigue ou une hypotension, la dose doit être titrée vers le bas ou le traitement interrompu si la fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm ou les symptômes de bradycardie persistent.

Combinaison avec des inhibiteurs calciques

L'utilisation concomitante d'ivabradine avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque tels que le vérapamil ou le diltiazem est contre-indiquée. Aucun problème de sécurité n'a été soulevé concernant l'association de l'ivabradine avec des nitrates et des inhibiteurs calciques de la dihydropyridine tels que l'amlodipine. Aucune efficacité supplémentaire de l'ivabradine en association avec des inhibiteurs calciques de la dihydropyridine n'a été établie.

Insuffisance cardiaque chronique

L'insuffisance cardiaque doit être stable avant d'envisager un traitement à l'ivabradine. L'ivabradine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque avec NYHA classification fonctionnelle IV en raison de la quantité limitée de données dans cette population.

AVC

L'utilisation de l'ivabradine n'est pas recommandée immédiatement après un AVC car aucune donnée n'est disponible dans ces situations.

Fonction visuelle

L'ivabradine influence la fonction rétinienne. Il n'y a aucune preuve d'un effet toxique du traitement à long terme de l'ivabradine sur la rétine. La cessation du traitement doit être envisagée en cas de détérioration inattendue de la fonction visuelle. La prudence s'impose chez les patients atteints de rétinite pigmentaire.

Précautions d'emploi

Patients souffrant d'hypotension

Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une hypotension légère à modérée, et l'ivabradine doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients. L'ivabradine est contre-indiquée chez les patients présentant une hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg).

Fibrillation auriculaire - Arythmies cardiaques

Il n'y a aucune preuve de risque de bradycardie (excessive) au retour au rythme des sinus lorsque la cardioversion pharmacologique est initiée chez les patients traités par ivabradine. Cependant, en l'absence de données détaillées, la cardioversion DC non urgente doit être envisagée 24 heures après la dernière dose d'ivabradine.

Utilisation chez les patients atteints du syndrome congénital de QT ou traités avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT

L'utilisation de l'ivabradine chez les patients atteints du syndrome de QT congénital ou traités avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT doit être évitée. Si la combinaison semble nécessaire, une surveillance cardiaque étroite est nécessaire.

La réduction de la fréquence cardiaque, causée par l'ivabradine, peut exacerber l'allongement de l'intervalle QT, ce qui peut entraîner des arythmies sévères, en particulier Torsade de pointes.

Patients hypertendus nécessitant des modifications du traitement de la pression artérielle.

Dans l'essai SHIFT, plus de patients ont connu des épisodes d'augmentation de la pression artérielle lorsqu'ils ont été traités par l'ivabradine (7,1%) par rapport aux patients traités par placebo (6,1%). Ces épisodes se sont produits le plus souvent peu de temps après la modification du traitement de la pression artérielle, étaient transitoires et n'ont pas affecté l'effet du traitement de l'ivabradine. Lorsque des modifications de traitement sont apportées à une insuffisance cardiaque chronique, les patients traités par la pression artérielle ivabradine doivent être surveillés à un intervalle approprié.

Excipients

Étant donné que les comprimés contiennent du lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Avertissements spéciaux

Manque de bénéfice sur les résultats cliniques chez les patients atteints d'angine de poitrine stable chronique symptomatique Le coraxane n'est indiqué que pour le traitement symptomatique de l'angine de poitrine stable chronique car le coraxane n'a aucun avantage sur les résultats cardiovasculaires (par ex. infarctus du myocarde ou mort cardiovasculaire).

Mesure de la fréquence cardiaque

Étant donné que la fréquence cardiaque peut fluctuer considérablement au fil du temps, des mesures de la fréquence cardiaque en série, une surveillance ECG ou ambulatoire de 24 heures doivent être prises en compte lors de la détermination de la fréquence cardiaque au repos avant le début du traitement par Coraxane et chez les patients sous traitement par Coraxane lorsque la titration est envisagée. Cela s'applique également aux patients dont la fréquence cardiaque est faible, en particulier lorsque la fréquence cardiaque diminue en dessous de 50 bpm ou après réduction de la dose.

Arythmies cardiaques

Le coraxane n'est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et perd probablement son efficacité lorsqu'une tachyarythmie survient (par ex. tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). Le coraxane n'est donc pas recommandé chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou d'autres arythmies cardiaques qui interfèrent avec la fonction du nœud sinusal.

Chez les patients traités par Coraxane, le risque de développer une fibrillation auriculaire est accru. La fibrillation auriculaire a été plus fréquente chez les patients utilisant de l'amiodarone concomitante ou des anti-arythmiques puissants de classe I. Il est recommandé de surveiller régulièrement cliniquement les patients traités par Coraxane pour la survenue d'une fibrillation auriculaire (soutenue ou paroxystique), qui devrait également inclure une surveillance ECG si cela est cliniquement indiqué (par ex. en cas d'angor exacerbé, palpitations, pouls irrégulier).

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de la fibrillation auriculaire et être invités à contacter leur médecin si ceux-ci se produisent.

Si la fibrillation auriculaire se développe pendant le traitement, l'équilibre des avantages et des risques de la poursuite du traitement par Coraxane doit être soigneusement reconsidéré.

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique présentant des défauts de conduction intraventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit) et une dyssynchronie ventriculaire doivent être étroitement surveillés.

Utilisation chez les patients avec un bloc AV de 2^nd degré

Coraxane n'est pas recommandé chez les patients avec un bloc AV de 2^nd degré.

Utilisation chez les patients à faible fréquence cardiaque

Coraxane ne doit pas être initié chez les patients dont la fréquence cardiaque au repos avant traitement est inférieure à 70 battements par minute.

Si, pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos diminue constamment en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que des étourdissements, de la fatigue ou une hypotension, la dose doit être titrée vers le bas ou le traitement interrompu si la fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm ou les symptômes de bradycardie persistent.

Combinaison avec des inhibiteurs calciques

L'utilisation concomitante de Coraxane avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque tels que le vérapamil ou le diltiazem est contre-indiquée. Aucun problème de sécurité n'a été soulevé concernant l'association du coraxane avec les nitrates et les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques tels que l'amlodipine. Aucune efficacité supplémentaire de Coraxane en association avec des inhibiteurs calciques dihydropyridiniques n'a été établie.

Insuffisance cardiaque chronique

L'insuffisance cardiaque doit être stable avant d'envisager un traitement au coraxane. Coraxane doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque avec NYHA classification fonctionnelle IV en raison de la quantité limitée de données dans cette population.

AVC

L'utilisation de Coraxane n'est pas recommandée immédiatement après un AVC car aucune donnée n'est disponible dans ces situations.

Fonction visuelle

Le coraxane influence la fonction rétinienne. Il n'y a aucune preuve d'un effet toxique du traitement à long terme du coraxane sur la rétine. La cessation du traitement doit être envisagée en cas de détérioration inattendue de la fonction visuelle. La prudence s'impose chez les patients atteints de rétinite pigmentaire.

Précautions d'emploi

Patients souffrant d'hypotension

Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une hypotension légère à modérée, et Coraxane doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients. Le coraxane est contre-indiqué chez les patients présentant une hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg).

Fibrillation auriculaire - Arythmies cardiaques

Il n'y a aucune preuve de risque de bradycardie (excessive) au retour au rythme des sinus lorsque la cardioversion pharmacologique est initiée chez les patients traités par Coraxane. Cependant, en l'absence de données détaillées, la cardioversion CC non urgente doit être envisagée 24 heures après la dernière dose de Coraxane.

Utilisation chez les patients atteints du syndrome congénital de QT ou traités avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT

L'utilisation de Coraxane chez les patients atteints du syndrome de QT congénital ou traités avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT doit être évitée. Si la combinaison semble nécessaire, une surveillance cardiaque étroite est nécessaire.

La réduction de la fréquence cardiaque, causée par le coraxane, peut exacerber l'allongement de l'intervalle QT, ce qui peut entraîner des arythmies sévères, en particulier Torsade de pointes.

Patients hypertendus nécessitant des modifications du traitement de la pression artérielle.

Dans l'essai SHIFT, plus de patients ont connu des épisodes d'augmentation de la pression artérielle lorsqu'ils ont été traités par Coraxane (7,1%) par rapport aux patients traités par placebo (6,1%). Ces épisodes se sont produits le plus souvent peu de temps après la modification du traitement de la pression artérielle, étaient transitoires et n'ont pas affecté l'effet du traitement du coraxane. Lorsque des modifications de traitement sont apportées à l'insuffisance cardiaque chronique, les patients traités par la pression artérielle de Coraxane doivent être surveillés à un intervalle approprié.

Excipients

Étant donné que les comprimés de Coraxane contiennent du lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Une étude spécifique pour évaluer l'influence possible de l'ivabradine sur les performances de conduite a été réalisée chez des volontaires sains où aucune altération des performances de conduite n'a été mise en évidence. Cependant, dans l'expérience post-commercialisation, des cas de troubles de la conduite dus à des symptômes visuels ont été signalés. L'ivabradine peut provoquer des phénomènes lumineux transitoires constitués principalement de phosphènes. L'occurrence possible de tels phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de la conduite ou de l'utilisation de machines dans des situations où des variations soudaines de l'intensité lumineuse peuvent se produire, en particulier lors de la conduite de nuit.

L'ivabradine n'a aucune influence sur l'aptitude à utiliser des machines.

Une étude spécifique pour évaluer l'influence possible de Coraxane sur les performances de conduite a été réalisée chez des volontaires sains où aucune modification des performances de conduite n'a été mise en évidence. Cependant, dans l'expérience post-commercialisation, des cas de troubles de la conduite dus à des symptômes visuels ont été signalés. Le coraxane peut provoquer des phénomènes lumineux transitoires constitués principalement de phosphènes. L'occurrence possible de tels phénomènes lumineux doit être prise en compte lors de la conduite ou de l'utilisation de machines dans des situations où des variations soudaines de l'intensité lumineuse peuvent se produire, en particulier lors de la conduite de nuit.

Coraxane n'a aucune influence sur l'aptitude à utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

L'ivabradine a été étudiée dans des essais cliniques impliquant près de 45 000 participants.

Les effets indésirables les plus courants avec l'ivabradine, les phénomènes lumineux (phosphènes) et la bradycardie, dépendent de la dose et sont liés à l'effet pharmacologique du médicament.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques et sont classés en utilisant la fréquence suivante: très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à <1/10); peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100); rare (> 1/10 000 à <1/1 0000);.

* Fréquence calculée à partir des essais cliniques pour les événements indésirables détectés à partir du rapport spontané

Description des effets indésirables sélectionnés

Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5% des patients, décrits comme une luminosité transitoire accrue dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont généralement déclenchés par des variations soudaines de l'intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent également être décrits comme un halo, une décomposition d'image (effets stroboscopiques ou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées ou des images multiples (persistance rétinienne). L'apparition des phosphènes se fait généralement dans les deux premiers mois de traitement, après quoi ils peuvent survenir à plusieurs reprises. Les phosphènes étaient généralement d'intensité légère à modérée. Tous les phosphènes ont disparu pendant ou après le traitement, dont une majorité (77,5%) a disparu pendant le traitement. Moins de 1% des patients ont changé leur routine quotidienne ou ont arrêté le traitement en relation avec les phosphènes.

Bradycardie a été signalé par 3,3% des patients, en particulier au cours des 2 à 3 premiers mois suivant l'initiation du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère inférieure ou égale à 40 bpm.

Dans l'étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients sous ivabradine contre 3,8% dans le groupe placebo. Dans une analyse groupée de tous les essais cliniques contrôlés en double aveugle de phase II / III d'une durée d'au moins 3 mois, dont plus de 40 000 patients, l'incidence de la fibrillation auriculaire était de 4,86% chez les patients traités par ivabradine contre 4,08% chez les témoins, correspondant à un rapport de risque de 1,26, IC à 95% [1.15-1.39].

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du système de la carte jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez la carte jaune MHRA dans le Google Play ou l'App Store d'Apple.

Résumé du profil de sécurité

Coraxane a été étudié dans des essais cliniques impliquant près de 45 000 participants.

Les effets indésirables les plus courants avec le coraxane, les phénomènes lumineux (phosphènes) et la bradycardie, dépendent de la dose et sont liés à l'effet pharmacologique du médicament.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques et sont classés en utilisant la fréquence suivante: très fréquent (> 1/10); fréquent (> 1/100 à <1/10); peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100); rare (> 1/10 000 à <1/1 0000);.

* Fréquence calculée à partir des essais cliniques pour les événements indésirables détectés à partir du rapport spontané

Description des effets indésirables sélectionnés

Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5% des patients, décrits comme une luminosité transitoire accrue dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont généralement déclenchés par des variations soudaines de l'intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent également être décrits comme un halo, une décomposition d'image (effets stroboscopiques ou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées ou des images multiples (persistance rétinienne). L'apparition des phosphènes se fait généralement dans les deux premiers mois de traitement, après quoi ils peuvent survenir à plusieurs reprises. Les phosphènes étaient généralement d'intensité légère à modérée. Tous les phosphènes ont disparu pendant ou après le traitement, dont une majorité (77,5%) a disparu pendant le traitement. Moins de 1% des patients ont changé leur routine quotidienne ou ont arrêté le traitement en relation avec les phosphènes.

Bradycardie a été signalé par 3,3% des patients, en particulier au cours des 2 à 3 premiers mois suivant l'initiation du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère inférieure ou égale à 40 bpm.

Dans l'étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients prenant du coraxane contre 3,8% dans le groupe placebo. Dans une analyse groupée de tous les essais cliniques contrôlés en double aveugle de phase II / III d'une durée d'au moins 3 mois, dont plus de 40 000 patients, l'incidence de la fibrillation auriculaire était de 4,86% chez les patients traités par Coraxane contre 4,08% chez les témoins, correspondant à un rapport de risque de 1,26, IC à 95% [1.15-1.39].

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du système de la carte jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Classe pharmacothérapeutique: thérapie cardiaque, autres préparations cardiaques, code ATC: C01EB17.

Mécanisme d'action

L'ivabradine est un agent hypotenseur pur, agissant par inhibition sélective et spécifique du stimulateur cardiaque I_f courant qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée dans le nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. Les effets cardiaques sont spécifiques au nœud sinusal sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaire ou intraventriculaire, ni sur la contractilité myocardique ou la repolarisation ventriculaire.

L'ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien I_h qui ressemble étroitement au cardiaque I_f Il participe à la résolution temporelle du système visuel, en réduisant la réponse rétinienne aux stimuli lumineux. Dans des circonstances déclenchantes (par ex. changements rapides de luminosité), inhibition partielle de. I_h par ivabradine sous-tend les phénomènes lumineux qui peuvent être parfois ressentis par les patients. Les phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une luminosité transitoire améliorée dans une zone limitée du champ visuel.

Effets pharmacodynamiques

La principale propriété pharmacodynamique de l'ivabradine chez l'homme est une réduction spécifique de la fréquence cardiaque dépendante de la dose. L'analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu'à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet de plateau qui est cohérente avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieur à 40 bpm.

Aux doses recommandées habituelles, la réduction de la fréquence cardiaque est d'environ 10 bpm au repos et pendant l'exercice. Cela conduit à une réduction de la charge de travail cardiaque et de la consommation d'oxygène myocardique. L'ivabradine n'influence pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) ou la repolarisation ventriculaire:

- dans les études cliniques d'électrophysiologie, l'ivabradine n'a eu aucun effet sur les temps de conduction auriculo-ventriculaire ou intraventriculaire ou les intervalles QT corrigés;

- chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FVEM) entre 30 et 45%), l'ivabradine n'a eu aucune influence délétère sur la FEVG

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité antianginale et anti-ischémique de l'ivabradine a été étudiée dans cinq essais randomisés en double aveugle (trois versus placebo, et un chacun contre l'aténolol et l'amlodipine). Ces essais ont inclus un total de 4 111 patients atteints d'angine de poitrine stable chronique, dont 2 617 ont reçu de l'ivabradine.

L'ivabradine 5 mg deux fois par jour s'est avérée efficace sur les paramètres du test d'exercice dans les 3 à 4 semaines suivant le traitement. L'efficacité a été confirmée avec 7,5 mg deux fois par jour. En particulier, le bénéfice supplémentaire sur 5 mg deux fois par jour a été établi dans une étude contrôlée par référence contre l'aténolol: la durée totale de l'exercice au creux a été augmentée d'environ 1 minute après un mois de traitement avec 5 mg deux fois par jour et encore améliorée de près de 25 secondes après une période supplémentaire de 3 mois avec titration forcée à 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, les avantages antianginaux et anti-ischémiques de l'ivabradine ont été confirmés chez les patients âgés de 65 ans ou plus. L'efficacité de 5 et 7,5 mg deux fois par jour était cohérente dans toutes les études sur les paramètres des tests d'exercice (durée totale de l'exercice, le temps de limiter l'angine de poitrine, temps d'apparition de l'angine de poitrine et temps de dépression du segment ST 1 mm) et a été associé à une diminution d'environ 70% du taux d'attaques à l'angine de poitrine. Le schéma posologique biquotidien de l'ivabradine a donné une efficacité uniforme sur 24 heures.

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo de 889 patients, l'ivabradine administrée en plus de l'aténolol 50 mg o.d. a montré une efficacité supplémentaire sur tous les paramètres ETT au creux de l'activité médicamenteuse (12 heures après la prise orale).

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo de 725 patients, l'ivabradine n'a pas montré d'efficacité supplémentaire sur l'amlodipine à 10 mg o.d. au creux de l'activité médicamenteuse (12 heures après la prise orale) tandis qu'une efficacité supplémentaire a été démontrée au pic (3 à 4 heures après la prise orale).

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo de 1277 patients, l'ivabradine a démontré une efficacité supplémentaire statistiquement significative sur la réponse au traitement (défini comme une diminution d'au moins 3 crises d'angine de poitrine par semaine et / ou une augmentation du temps à une dépression du segment ST de 1 mm d'au moins 60 s pendant un tapis roulant ETT) sur l'amlodipine 5 mg o.d. ou nifédipine GITS 30 mg o.d. au creux de l'activité médicamenteuse (12 heures après la prise orale d'ivabradine) sur une période de traitement de 6 semaines (OR = 1,3, IC à 95% [1,0-1,7]; p = 0,012).

L'ivabradine n'a pas montré d'efficacité supplémentaire sur les critères d'évaluation secondaires des paramètres ETT au creux de l'activité médicamenteuse, tandis qu'une efficacité supplémentaire a été démontrée au pic (3 à 4 heures après l'apport oral en ivabradine).

L'efficacité de l'ivabradine a été entièrement maintenue tout au long des périodes de traitement de 3 ou 4 mois dans les essais d'efficacité. Aucun signe de tolérance pharmacologique (perte d'efficacité) ne s'est développé pendant le traitement ni de phénomène de rebond après l'arrêt brutal du traitement. Les effets antianginaux et anti-ischémiques de l'ivabradine ont été associés à des réductions dose-dépendantes de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du produit de pression de vitesse (taux cardiaque x pression artérielle systolique) au repos et pendant l'exercice. Les effets sur la pression artérielle et la résistance vasculaire périphérique étaient mineurs et non cliniquement significatifs.

Une réduction soutenue de la fréquence cardiaque a été démontrée chez les patients traités par ivabradine pendant au moins un an (n = 713). Aucune influence sur le métabolisme du glucose ou des lipides n'a été observée.

L'efficacité antianginale et anti-ischémique de l'ivabradine a été préservée chez les patients diabétiques (n = 457) avec un profil d'innocuité similaire à celui de la population globale.

Une grande étude des résultats, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10917 patients atteints de maladie coronarienne et de dysfonction ventriculaire gauche (LVEF <40%) en plus d'une thérapie de fond optimale avec 86,9% des patients recevant des bêta-bloquants. Le principal critère d'efficacité était le composite de décès cardiovasculaire, d'hospitalisation pour IM aigu ou d'hospitalisation pour une nouvelle apparition ou une aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'étude n'a montré aucune différence dans le taux du résultat composite primaire dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo (risque relatif ivabradine: placebo 1,00, p = 0,945).

Dans un sous-groupe post-hoc de patients souffrant d'angor symptomatique à la randomisation (n = 1507), aucun signal de sécurité n'a été identifié concernant la mort cardiovasculaire, l'hospitalisation pour IM aigu ou l'insuffisance cardiaque (ivabradine 12,0% contre placebo 15,5%, p = 0,05).

Une grande étude des résultats, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patients atteints d'une maladie coronarienne et sans insuffisance cardiaque clinique (LVEF> 40%), en plus d'une thérapie de fond optimale. Un schéma thérapeutique supérieur à la posologie approuvée a été utilisé (dose initiale de 7,5 mg b.i.d. (5 mg b.i.d, si âge> 75 ans) et titration jusqu'à 10 mg b.i.d). Le principal critère d'efficacité était le composite de décès cardiovasculaire ou d'IM non mortel. L'étude n'a montré aucune différence dans le taux du critère principal composite (PCE) dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo (risque relatif ivabradine / placebo 1,08, p = 0,197). Bradycardie a été rapportée par 17,9% des patients du groupe ivabradine (2,1% dans le groupe placebo). Verapamil, diltiazem ou de forts inhibiteurs du CYP 3A4 ont été reçus par 7,1% des patients au cours de l'étude.

Une petite augmentation statistiquement significative du PCE a été observée dans un sous-groupe prédéfini de patients atteints d'angine de poitrine dans la classe CCS II ou plus au départ (n = 12049) (taux annuels 3,4% contre 2,9%, risque relatif ivabradine / placebo 1.18, p = 0,018) mais pas dans le sous-groupe de la population globale d'angine de poitrine de la classe CCS> I (n = 14286) (risque relatif ivabradine / placebo 1.11, p = 0,110).

La dose plus élevée que celle approuvée utilisée dans l'étude n'a pas expliqué pleinement ces résultats.

L'étude SHIFT était un grand multicentrique, international, essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo mené chez 6505 patients adultes atteints d'une CHF chronique stable (pendant> 4 semaines) NYHA classe II à IV, avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite (FEVG - ¤ 35%) et une fréquence cardiaque au repos> 70 bpm.

Les patients ont reçu des soins standard, notamment des bêta-bloquants (89%), des inhibiteurs de l'ECA et / ou des antagonistes de l'angiotensine II (91%), des diurétiques (83%) et des agents anti-aldostérone (60%). Dans le groupe ivabradine, 67% des patients ont été traités avec 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi était de 22,9 mois. Le traitement par l'ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à une valeur de référence de 80 bpm. La différence de fréquence cardiaque entre l'ivabradine et les bras placebo était de 10,8 bpm à 28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à 24 mois.

L'étude a démontré une réduction du risque relatif cliniquement et statistiquement significative de 18% du taux du critère principal composite de mortalité cardiovasculaire et d'hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (rapport de risque: 0,82, IC à 95% [0,75; 0,90] - p<0,0001) apparent dans les 3 mois suivant le début du traitement. La réduction du risque absolu était de 4,2%. Les résultats sur le critère principal sont principalement dus aux critères d'insuffisance cardiaque, à l'hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (risque absolu réduit de 4,7%) et aux décès par insuffisance cardiaque (risque absolu réduit de 1,1%).

Effet de traitement sur le critère principal composite, ses composants et ses critères d'évaluation secondaires

La réduction du critère d'évaluation principal a été observée de manière cohérente, indépendamment du sexe, de la classe NYHA, de l'étiologie de l'insuffisance cardiaque ischémique ou non ischémique et des antécédents de diabète ou d'hypertension.

Dans le sous-groupe de patients avec HR> 75 bpm (n = 4150), une réduction plus importante a été observée dans le critère principal composite de 24% (rapport de risque: 0,76, IC à 95% [0,68; 0,85] - p<0,0001) et pour d'autres critères d'évaluation secondaires, y compris tous les décès dus à la cause (rapport de risque: 0,83, IC à 95% [0,72; 0,96] - p=0,0109) et décès CV (rapport de risque: 0,83, IC à 95% [0,71; 0,97] - p=0,0166). Dans ce sous-groupe de patients, le profil d'innocuité de l'ivabradine est conforme à celui de la population globale.

Un effet significatif a été observé sur le critère principal composite dans le groupe global de patients recevant un traitement par bêta-bloquant (rapport de risque: 0,85, IC à 95% [0,76; 0,94]).

Dans le sous-groupe de patients avec HR> 75 bpm et sur la dose cible recommandée de bêta-bloquant, aucun avantage statistiquement significatif n'a été observé sur le critère principal composite (rapport de risque: 0,97, IC à 95% [0,74;1.28] et autres critères d'évaluation secondaires, y compris l'hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (rapport de risque: 0,79, IC à 95% [0,56;1.10] ou la mort d'une insuffisance cardiaque (rapport de risque: 0,69, IC à 95% [0,31;1,53].

Il y a eu une amélioration significative de la classe NYHA à la valeur enfin enregistrée, 887 (28%) des patients sous ivabradine se sont améliorés contre 776 (24%) des patients sous placebo (p = 0,001).

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo de 97 patients, les données collectées lors d'enquêtes ophtalmologiques spécifiques, visant à documenter la fonction des systèmes de cônes et de tiges et la voie visuelle ascendante (c.-à-d. l'électrorétinogramme, les champs visuels statiques et cinétiques, la vision des couleurs, l'acuité visuelle), chez les patients traités par ivabradine pour angine de poitrine stable chronique sur 3 ans, n'a montré aucune toxicité rétinienne.

Population pédiatrique

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été réalisée chez 116 patients pédiatriques (17 âgés de [6-12 [mois, 36 âgés de [1-3 [années et 63 âgés de [3-18 [années) avec CHF et cardiomyopathie dilatée (DCM) en plus d'un traitement de fond optimal. 74 ont reçu de l'ivabradine (rapport 2: 1).

La dose initiale était de 0,02 mg / kg d'offre en sous-ensemble d'âge [6-12 [mois, 0,05 mg / kg d'enchère en [1-3 [années et [3-18 [années <40 kg et 2,5 mg d'enchère en [3 -18 [années et> 40 kg. La dose a été adaptée en fonction de la réponse thérapeutique avec des doses maximales de 0,2 mg / kg bid, 0,3 mg / kg bid et 15 mg bid respectivement. Dans cette étude, l'ivabradine a été administrée sous forme liquide orale ou comprimé deux fois par jour. L'absence de différence pharmacocinétique entre les 2 formulations a été démontrée dans une étude croisée randomisée en deux périodes en ouvert chez 24 volontaires sains adultes.

Une réduction de 20% de la fréquence cardiaque, sans bradycardie, a été obtenue par 69,9% des patients du groupe ivabradine contre 12,2% dans le groupe placebo pendant la période de titration de 2 à 8 semaines (rapport de cotes: E = 17,24, IC à 95% [5,91; 50,30]).

Les doses moyennes d'ivabradine permettant d'atteindre un HRR de 20% étaient de 0,13 ± 0,04 mg / kg bid, 0,10 ± 0,04 mg / kg bid et 4,1 ± 2,2 mg bid dans les sous-ensembles d'âge [1-3 [années, [3-18 [années et <4 kg et [1>.

La FEVG moyenne est passée de 31,8% à 45,3% à M012 dans le groupe ivabradine contre 35,4% à 42,3% dans le groupe placebo. Il y a eu une amélioration de la classe NYHA chez 37,7% des patients ivabradine contre 25,0% dans le groupe placebo. Ces améliorations n'étaient pas statistiquement significatives.

Le profil de sécurité, sur un an, était similaire à celui décrit chez les patients adultes en CHF.

Les effets à long terme de l'ivabradine sur la croissance, la puberté et le développement général ainsi que l'efficacité à long terme du traitement par l'ivabradine dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'ont pas été étudiés.

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Coraxan dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour le traitement de l'angine de poitrine.

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Coraxan chez les enfants âgés de 0 à moins de 6 mois pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique.

Classe pharmacothérapeutique: thérapie cardiaque, autres préparations cardiaques, code ATC: C01EB17.

Mécanisme d'action

Le coraxane est un agent hypotenseur, agissant par inhibition sélective et spécifique du stimulateur cardiaque I_f courant qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée dans le nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. Les effets cardiaques sont spécifiques au nœud sinusal sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaire ou intraventriculaire, ni sur la contractilité myocardique ou la repolarisation ventriculaire.

Le coraxane peut également interagir avec le courant rétinien I_h qui ressemble étroitement au cardiaque I_f Il participe à la résolution temporelle du système visuel, en réduisant la réponse rétinienne aux stimuli lumineux. Dans des circonstances déclenchantes (par ex. changements rapides de luminosité), inhibition partielle de I._h par Coraxane sous-tend les phénomènes lumineux qui peuvent être parfois ressentis par les patients. Les phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une luminosité transitoire améliorée dans une zone limitée du champ visuel.

Effets pharmacodynamiques

La principale propriété pharmacodynamique du Coraxane chez l'homme est une réduction spécifique de la fréquence cardiaque dépendante de la dose. L'analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu'à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet de plateau qui est cohérente avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieur à 40 bpm.

Aux doses recommandées habituelles, la réduction de la fréquence cardiaque est d'environ 10 bpm au repos et pendant l'exercice. Cela conduit à une réduction de la charge de travail cardiaque et de la consommation d'oxygène myocardique. Le coraxane n'influence pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) ou la repolarisation ventriculaire:

- dans les études cliniques d'électrophysiologie, Coraxane n'a eu aucun effet sur les temps de conduction auriculo-ventriculaire ou intraventriculaire ou les intervalles QT corrigés;

- chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FVEM) entre 30 et 45%), Coraxane n'a eu aucune influence délétère sur la FEVG

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité antianginale et anti-ischémique du coraxane a été étudiée dans cinq essais randomisés en double aveugle (trois versus placebo, et un chacun contre l'aténolol et l'amlodipine). Ces essais ont inclus un total de 4 111 patients atteints d'angine de poitrine stable chronique, dont 2 617 ont reçu du coraxane.

Coraxane 5 mg deux fois par jour s'est révélé efficace sur les paramètres du test d'exercice dans les 3 à 4 semaines suivant le traitement. L'efficacité a été confirmée avec 7,5 mg deux fois par jour. En particulier, le bénéfice supplémentaire sur 5 mg deux fois par jour a été établi dans une étude contrôlée par référence contre l'aténolol: la durée totale de l'exercice au creux a été augmentée d'environ 1 minute après un mois de traitement avec 5 mg deux fois par jour et encore améliorée de près de 25 secondes après une période supplémentaire de 3 mois avec titration forcée à 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, les avantages antianginaux et anti-ischémiques du coraxane ont été confirmés chez les patients âgés de 65 ans ou plus. L'efficacité de 5 et 7,5 mg deux fois par jour était cohérente dans toutes les études sur les paramètres des tests d'exercice (durée totale de l'exercice, le temps de limiter l'angine de poitrine, temps d'apparition de l'angine de poitrine et temps de dépression du segment ST 1 mm) et a été associé à une diminution d'environ 70% du taux d'attaques à l'angine de poitrine. Le schéma posologique biquotidien de Coraxane a donné une efficacité uniforme sur 24 heures.

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo de 889 patients, Coraxane administré au-dessus d'aténolol 50 mg une fois par jour a montré une efficacité supplémentaire sur tous les paramètres ETT au creux de l'activité médicamenteuse (12 heures après la prise orale).

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo de 725 patients, Coraxane n'a pas montré d'efficacité supplémentaire en plus de l'amlodipine 10 mg o.d. au creux de l'activité médicamenteuse (12 heures après la prise orale) tandis qu'une efficacité supplémentaire a été démontrée au pic (3 à 4 heures après la prise orale).

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo de 1277 patients, Coraxane a démontré une efficacité supplémentaire statistiquement significative sur la réponse au traitement (défini comme une diminution d'au moins 3 crises d'angine de poitrine par semaine et / ou une augmentation du temps à une dépression du segment ST de 1 mm d'au moins 60 s pendant un tapis roulant ETT) sur l'amlodipine 5 mg une fois par jour ou la nifédipine GITS 30 mg une fois par jour au creux de l'activité médicamenteuse (12 heures après l'apport oral en coraxane) sur une période de traitement de 6 semaines (OU = 1,3, IC à 95% [1.0-1.7] p = 0,012). Coraxane n'a pas montré d'efficacité supplémentaire sur les critères d'évaluation secondaires des paramètres ETT au creux de l'activité médicamenteuse, tandis qu'une efficacité supplémentaire a été démontrée au pic (3 à 4 heures après l'apport oral de Coraxane).

L'efficacité du coraxane a été entièrement maintenue tout au long des périodes de traitement de 3 ou 4 mois dans les essais d'efficacité. Aucun signe de tolérance pharmacologique (perte d'efficacité) ne s'est développé pendant le traitement ni de phénomène de rebond après l'arrêt brutal du traitement. Les effets antianginaux et anti-ischémiques du coraxane ont été associés à des réductions dose-dépendantes de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du produit de pression de vitesse (taux cardiaque x pression artérielle systolique) au repos et pendant l'exercice. Les effets sur la pression artérielle et la résistance vasculaire périphérique étaient mineurs et non cliniquement significatifs.

Une réduction soutenue de la fréquence cardiaque a été démontrée chez les patients traités par Coraxane pendant au moins un an (n = 713). Aucune influence sur le métabolisme du glucose ou des lipides n'a été observée.

L'efficacité antianginale et anti-ischémique du coraxane a été préservée chez les patients diabétiques (n = 457) avec un profil d'innocuité similaire à celui de la population globale.

Une grande étude des résultats, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10917 patients atteints de maladie coronarienne et de dysfonction ventriculaire gauche (LVEF <40%) en plus d'une thérapie de fond optimale avec 86,9% des patients recevant des bêta-bloquants. Le principal critère d'efficacité était le composite de décès cardiovasculaire, d'hospitalisation pour IM aigu ou d'hospitalisation pour une nouvelle apparition ou une aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'étude n'a montré aucune différence dans le taux du résultat composite primaire dans le groupe Coraxane par rapport au groupe placebo (risque relatif Coraxane: placebo 1,00, p = 0,945).

Dans un sous-groupe post-hoc de patients souffrant d'angor symptomatique à la randomisation (n = 1507), aucun signal de sécurité n'a été identifié concernant la mort cardiovasculaire, l'hospitalisation pour IM aigu ou l'insuffisance cardiaque (Coraxane 12,0% contre placebo 15,5%, p = 0,05).

Une grande étude des résultats, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patients atteints d'une maladie coronarienne et sans insuffisance cardiaque clinique (LVEF> 40%), en plus d'une thérapie de fond optimale. Un schéma thérapeutique supérieur à la posologie approuvée a été utilisé (dose initiale de 7,5 mg deux fois par jour. (5 mg deux fois par jour, si âge> 75 ans) et titration jusqu'à 10 mg deux fois par jour). Le principal critère d'efficacité était le composite de décès cardiovasculaire ou d'IM non mortel. L'étude n'a montré aucune différence dans le taux du critère principal composite (PCE) dans le groupe Coraxane par rapport au groupe placebo (risque relatif Coraxane / placebo 1.08, p = 0.197). Bradycardie a été signalé par 17,9% des patients du groupe Coraxane (2,1% dans le groupe placebo). Verapamil, diltiazem ou de forts inhibiteurs du CYP 3A4 ont été reçus par 7,1% des patients au cours de l'étude.

Une petite augmentation statistiquement significative du PCE a été observée dans un sous-groupe prédéfini de patients atteints d'angine de poitrine dans la classe CCS II ou plus au départ (n = 12049) (taux annuels 3,4% contre 2,9%, risque relatif Coraxane / placebo 1.18, p = 0,018) mais pas dans le sous-groupe de la population globale d'angine de poitrine de la classe CCS> I (n = 14286) (risque relatif Coraxane / placebo 1.11, p = 0,110).

La dose plus élevée que celle approuvée utilisée dans l'étude n'a pas expliqué pleinement ces résultats.

L'étude SHIFT était un grand multicentrique, international, essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo mené chez 6505 patients adultes atteints d'une CHF chronique stable (pendant> 4 semaines) NYHA classe II à IV, avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite (FEVG - ¤ 35%) et une fréquence cardiaque au repos> 70 bpm.

Les patients ont reçu des soins standard, notamment des bêta-bloquants (89%), des inhibiteurs de l'ECA et / ou des antagonistes de l'angiotensine II (91%), des diurétiques (83%) et des agents anti-aldostérone (60%). Dans le groupe Coraxane, 67% des patients ont été traités avec 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi était de 22,9 mois. Le traitement par Coraxane a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à une valeur de référence de 80 bpm. La différence de fréquence cardiaque entre les bras Coraxane et placebo était de 10,8 bpm à 28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à 24 mois.

L'étude a démontré une réduction du risque relatif cliniquement et statistiquement significative de 18% du taux du critère principal composite de mortalité cardiovasculaire et d'hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (rapport de risque: 0,82, IC à 95% [0,75; 0,90] - p <0,001) apparent dans les 3 mois suivant le début du traitement. La réduction du risque absolu était de 4,2%. Les résultats sur le critère principal sont principalement dus aux critères d'insuffisance cardiaque, à l'hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (risque absolu réduit de 4,7%) et aux décès par insuffisance cardiaque (risque absolu réduit de 1,1%).

Effet de traitement sur le critère principal composite, ses composants et ses critères d'évaluation secondaires

La réduction du critère d'évaluation principal a été observée de manière cohérente, indépendamment du sexe, de la classe NYHA, de l'étiologie de l'insuffisance cardiaque ischémique ou non ischémique et des antécédents de diabète ou d'hypertension.

Dans le sous-groupe de patients avec HR> 75 bpm (n = 4150) une réduction plus importante a été observée dans le critère principal composite de 24% (rapport de risque: 0,76, IC à 95% [0,68;0,85] - p <0,0001) et pour d'autres critères d'évaluation secondaires, y compris tout décès causé (rapport de risque: 0,83, IC à 95% [0,72;0,96] - p = 0,0109) et la mort CV (rapport de risque: 0,83, IC à 95% [0,71;0,97] - p = 0,0166). Dans ce sous-groupe de patients, le profil de sécurité de Coraxane est conforme à celui de la population globale.

Un effet significatif a été observé sur le critère principal composite dans le groupe global de patients recevant un traitement par bêta-bloquant (rapport de risque: 0,85, IC à 95% [0,76; 0,94]). Dans le sous-groupe de patients avec HR> 75 bpm et sur la dose cible recommandée de bêta-bloquant, aucun avantage statistiquement significatif n'a été observé sur le critère principal composite (rapport de risque: 0,97, IC à 95% [0,74;1.28] et autres critères d'évaluation secondaires, y compris l'hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (rapport de risque: 0,79, IC à 95% [0,56;1.10] ou la mort d'une insuffisance cardiaque (rapport de risque: 0,69, IC à 95% [0,31;1,53].

Il y a eu une amélioration significative de la classe NYHA à la valeur enfin enregistrée, 887 (28%) des patients sous Coraxane se sont améliorés contre 776 (24%) des patients sous placebo (p = 0,001).

Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo de 97 patients, les données collectées lors d'enquêtes ophtalmologiques spécifiques, visant à documenter la fonction des systèmes de cônes et de tiges et la voie visuelle ascendante (c.-à-d. l'électrorétinogramme, les champs visuels statiques et cinétiques, la vision des couleurs, l'acuité visuelle), chez les patients traités par Coraxane pour angine de poitrine stable chronique sur 3 ans, n'a montré aucune toxicité rétinienne.

Population pédiatrique

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été réalisée chez 116 patients pédiatriques (17 âgés de [6-12] mois, 36 âgés de [1-3] ans et 63 âgés de [3-18] ans) atteints de CHF et de cardiomyopathie dilatée (DCM) en plus d'un traitement de fond optimal. 74 ont reçu du coraxane (rapport 2: 1).

La dose initiale était de 0,02 mg / kg enchère en [6-12] mois, 0,05 mg / kg enchère en [1-3] ans et [3-18] ans <40 kg et 2,5 mg bid en [3 -18] ans et> 40 kg. La dose a été adaptée en fonction de la réponse thérapeutique avec des doses maximales de 0,2 mg / kg bid, 0,3 mg / kg bid et 15 mg bid respectivement. Dans cette étude, Coraxane a été administré sous forme liquide oral ou comprimé deux fois par jour. L'absence de différence pharmacocinétique entre les 2 formulations a été démontrée dans une étude croisée randomisée en deux périodes en ouvert chez 24 volontaires sains adultes.

Une réduction de 20% de la fréquence cardiaque, sans bradycardie, a été obtenue par 69,9% des patients du groupe Coraxane contre 12,2% dans le groupe placebo pendant la période de titration de 2 à 8 semaines (rapport de cotes: E = 17,24, IC à 95% [5,91; 50,30]).

Les doses moyennes de Coraxane permettant d'atteindre un HRR de 20% étaient de 0,13 ± 0,04 mg / kg bid, 0,10 ± 0,04 mg / kg bid et 4,1 ± 2,2 mg bid dans les sous-ensembles d'âge [1-3] ans, [3-18] ans et <4 kg et 3-18 respectivement.

La FEVG moyenne est passée de 31,8% à 45,3% à M012 dans le groupe Coraxane contre 35,4% à 42,3% dans le groupe placebo. Il y a eu une amélioration de la classe NYHA chez 37,7% des patients Coraxane contre 25,0% dans le groupe placebo. Ces améliorations n'étaient pas statistiquement significatives.

Le profil de sécurité, sur un an, était similaire à celui décrit chez les patients adultes en CHF.

Les effets à long terme du coraxane sur la croissance, la puberté et le développement général ainsi que l'efficacité à long terme du traitement par le coraxane dans l'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'ont pas été étudiés.

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec le produit de référence contenant du coraxane dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique pour le traitement de l'angine de poitrine.

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec le produit de référence contenant du coraxane chez les enfants âgés de 0 à moins de 6 mois pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique.

Dans des conditions physiologiques, l'ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est hautement soluble dans l'eau (> 10 mg / ml).

L'ivabradine est l'énantiomère S sans bioconversion démontrée in vivo Le dérivé N-déméthylé de l'ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.

Absorption et biodisponibilité

L'ivabradine est rapidement et presque complètement absorbée après administration orale avec un taux plasmatique maximal atteint en environ 1 heure à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est d'environ 40%, en raison de l'effet de premier passage dans l'intestin et le foie.

Les aliments ont retardé l'absorption d'environ 1 heure et augmenté l'exposition plasmatique de 20 à 30%. L'apport du comprimé pendant les repas est recommandé afin de diminuer la variabilité intra-individuelle de l'exposition.

Distribution

L'ivabradine est liée à environ 70% aux protéines plasmatiques et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de 100 l chez les patients. La concentration plasmatique maximale après administration chronique à la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est de 22 ng / ml (CV = 29%). La concentration plasmatique moyenne est de 10 ng / ml (CV = 38%) à l'état d'équilibre.

Biotransformation

L'ivabradine est largement métabolisée par le foie et l'intestin par oxydation par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) uniquement. Le principal métabolite actif est le dérivé N-déméthylé (S 18982) avec une exposition d'environ 40% de celle du composé d'origine. Le métabolisme de ce métabolite actif implique également le CYP3A4. L'ivabradine a une faible affinité pour le CYP3A4, ne présente aucune induction ou inhibition cliniquement pertinente du CYP3A4 et est donc peu susceptible de modifier le métabolisme du substrat du CYP3A4 ou les concentrations plasmatiques. Inversement, de puissants inhibiteurs et inducteurs peuvent affecter considérablement les concentrations plasmatiques d'ivabradine.

Élimination

L'ivabradine est éliminée avec une demi-vie principale de 2 heures (70 à 75% de l'ASC) dans le plasma et une demi-vie efficace de 11 heures. La clairance totale est d'environ 400 ml / min et la clairance rénale est d'environ 70 ml / min. L'excrétion des métabolites se produit dans une mesure similaire via les fèces et l'urine. Environ 4% d'une dose orale est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.

Linéarité / non linéarité

La cinétique de l'ivabradine est linéaire sur une plage de doses orales de 0,5 à 24 mg.

Populations particulières

- Personnes âgées: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre les patients âgés (> 65 ans) ou très âgés (> 75 ans) et la population globale.

- Insuffisance rénale: l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml / min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime, en relation avec la faible contribution de la clairance rénale (environ 20%) à l'élimination totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S 18982.

- Insuffisance hépatique: chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh jusqu'à 7), l'ASC non liée de l'ivabradine et du principal métabolite actif était environ 20% plus élevée que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

- Population pédiatrique: le profil pharmacocinétique de l'ivabradine chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à moins de 18 ans est similaire à la pharmacocinétique décrite chez l'adulte lorsqu'un schéma de titration basé sur l'âge et le poids est appliqué.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique (PK / PD)

L'analyse de la relation PK / PD a montré que la fréquence cardiaque diminue presque linéairement avec l'augmentation des concentrations plasmatiques d'ivabradine et de S 18982 pour des doses allant jusqu'à 15-20 mg deux fois par jour. À des doses plus élevées, la diminution de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle aux concentrations plasmatiques d'ivabradine et tend à atteindre un plateau. Des expositions élevées à l'ivabradine qui peuvent survenir lorsque l'ivabradine est administrée en association avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 peuvent entraîner une diminution excessive de la fréquence cardiaque, bien que ce risque soit réduit avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. La relation PK / PD de l'ivabradine chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à moins de 18 ans est similaire à la relation PK / PD décrite chez l'adulte.

Dans des conditions physiologiques, le coraxane est rapidement libéré des comprimés et est très soluble dans l'eau (> 10 mg / ml). Le coraxane est l'énantiomère S sans bioconversion démontrée in vivo Le dérivé N-déméthylé du coraxane a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.

Absorption et biodisponibilité

Le coraxane est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale avec un taux plasmatique maximal atteint en environ 1 heure à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est d'environ 40%, en raison de l'effet de premier passage dans l'intestin et le foie.

Les aliments ont retardé l'absorption d'environ 1 heure et augmenté l'exposition plasmatique de 20 à 30%. L'apport du comprimé pendant les repas est recommandé afin de diminuer la variabilité intra-individuelle de l'exposition.

Distribution

Le coraxane est lié à environ 70% aux protéines plasmatiques et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de 100 l chez les patients. La concentration plasmatique maximale après administration chronique à la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est de 22 ng / ml (CV = 29%). La concentration plasmatique moyenne est de 10 ng / ml (CV = 38%) à l'état d'équilibre.

Biotransformation

Le coraxane est largement métabolisé par le foie et l'intestin par oxydation uniquement par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Le principal métabolite actif est le dérivé N-déméthylé (S 18982) avec une exposition d'environ 40% de celle du composé d'origine. Le métabolisme de ce métabolite actif implique également le CYP3A4. Le coraxane a une faible affinité pour le CYP3A4, ne présente aucune induction ou inhibition cliniquement pertinente du CYP3A4 et il est donc peu probable qu'il modifie le métabolisme du substrat du CYP3A4 ou les concentrations plasmatiques. Inversement, de puissants inhibiteurs et inducteurs peuvent affecter considérablement les concentrations plasmatiques de Coraxane.

Élimination

Le coraxane est éliminé avec une demi-vie principale de 2 heures (70 à 75% de l'ASC) dans le plasma et une demi-vie efficace de 11 heures. La clairance totale est d'environ 400 ml / min et la clairance rénale est d'environ 70 ml / min. L'excrétion des métabolites se produit dans une mesure similaire via les fèces et l'urine. Environ 4% d'une dose orale est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.

Linéarité / non linéarité

La cinétique du coraxane est linéaire sur une plage de doses orales de 0,5 à 24 mg.

Populations particulières

- Personnes âgées: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre les patients âgés (> 65 ans) ou très âgés (> 75 ans) et la population globale.

- Insuffisance rénale: l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml / min) sur la pharmacocinétique du coraxane est minime, en relation avec la faible contribution de la clairance rénale (environ 20%) à l'élimination totale du coraxane et de son principal métabolite S 18982.

- Insuffisance hépatique: chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh jusqu'à 7), l'ASC non liée du coraxane et du principal métabolite actif était environ 20% plus élevée que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

- Population pédiatrique: le profil pharmacocinétique de Coraxane chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à moins de 18 ans est similaire à la pharmacocinétique décrite chez l'adulte lorsqu'un schéma de titration basé sur l'âge et le poids est appliqué.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique (PK / PD)

L'analyse de la relation PK / PD a montré que la fréquence cardiaque diminue presque linéairement avec l'augmentation des concentrations plasmatiques de Coraxane et S 18982 pour des doses allant jusqu'à 15-20 mg deux fois par jour. À des doses plus élevées, la diminution de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle aux concentrations plasmatiques de Coraxane et tend à atteindre un plateau. Des expositions élevées au coraxane qui peuvent survenir lorsque le coraxane est administré en association avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 peuvent entraîner une diminution excessive de la fréquence cardiaque, bien que ce risque soit réduit avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. La relation PK / PD de Coraxane chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à moins de 18 ans est similaire à la relation PK / PD décrite chez l'adulte.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, génotoxicité, potentiel cancérigène ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité pour la reproduction n'ont montré aucun effet de l'ivabradine sur la fertilité chez les rats mâles et femelles. Lorsque les animaux gravides ont été traités pendant l'organogenèse à des expositions proches des doses thérapeutiques, il y avait une incidence plus élevée de fœtus présentant des malformations cardiaques chez le rat et un petit nombre de fœtus avec ectrodactylie chez le lapin.

Chez les chiens recevant de l'ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg / kg / jour) pendant un an, des changements réversibles de la fonction rétinienne ont été observés mais n'ont été associés à aucun dommage aux structures oculaires. Ces données sont cohérentes avec l'effet pharmacologique de l'ivabradine lié à son interaction avec l'hyperpolarisation activée I_h courants dans la rétine, qui partagent une homologie extensive avec le stimulateur cardiaque I_f courant.

D'autres études à long terme sur la dose répétée et la cancérogénicité n'ont révélé aucun changement cliniquement pertinent.

Évaluation des risques environnementaux (EER)

L'évaluation des risques environnementaux de l'ivabradine a été réalisée conformément aux lignes directrices européennes sur l'EER

Les résultats de ces évaluations soutiennent le manque de risque environnemental de l'ivabradine et l'ivabradine ne constitue pas une menace pour l'environnement.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, génotoxicité, potentiel cancérigène ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité pour la reproduction n'ont montré aucun effet du coraxane sur la fertilité chez les rats mâles et femelles. Lorsque les animaux gravides ont été traités pendant l'organogenèse à des expositions proches des doses thérapeutiques, il y avait une incidence plus élevée de fœtus présentant des malformations cardiaques chez le rat et un petit nombre de fœtus avec ectrodactylie chez le lapin.

Chez les chiens recevant Coraxane (doses de 2, 7 ou 24 mg / kg / jour) pendant un an, des changements réversibles de la fonction rétinienne ont été observés mais n'ont été associés à aucun dommage aux structures oculaires. Ces données sont cohérentes avec l'effet pharmacologique de Coraxane lié à son interaction avec les courants Ih activés par l'hyperpolarisation dans la rétine, qui partagent une homologie étendue avec le stimulateur cardiaque I_f courant.

D'autres études à long terme sur la dose répétée et la cancérogénicité n'ont révélé aucun changement cliniquement pertinent.

Évaluation des risques environnementaux (EER)

L'évaluation des risques environnementaux de Coraxane a été réalisée conformément aux directives européennes sur l'ERA

Les résultats de ces évaluations soutiennent le manque de risque environnemental du coraxane et le coraxane ne constitue pas une menace pour l'environnement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.