CIAMBRA

Mésothéliome pleural malin:

CIAMBRA en association avec le cisplatine est indiqué dans le traitement des patients naïfs de chimiothérapie présentant un mésothéliome pleural malin non résécable.

Non-small cell lung cancer:

CIAMBRA en association avec le cisplatine est indiqué dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique autre que l'histologie à prévalence épidermoïde.

CIAMBRA est indiqué en monothérapie dans le traitement d'entretien du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique autre que l'histologie à prévalence épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé immédiatement après une chimiothérapie à base de platine.

CIAMBRA est indiqué en monothérapie dans le traitement de deuxième ligne des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, autre que l'histologie à prévalence épidermoïde.

Mésothéliome pleural malin

CIAMBRA Seacross en association avec le cisplatine est indiquà © dans le traitement des patients atteints de mà © thothéliome pleural malin non rà © cis par chimiothà © rapie naÃve.

Non-small cell lung cancer

CIAMBRA Seacross en association avec le cisplatine est indiqué dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, autre que l'histologie à prévalence épidermoïde.

CIAMBRA Seacross est indiqué en monothérapie dans le traitement d'entretien du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique autre que l'histologie à prévalence épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé immédiatement après une chimiothérapie à base de platine.

CIAMBRA Seacross est indiqué en monothérapie dans le traitement de deuxième ligne des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique autre que l'histologie à prévalence épidermoïde.

Posologie

CIAMBRA ne doit être administré que sous la supervision d'un médecin qualifié dans l'utilisation de la chimie anticancéreuse.

CIAMBRA en association avec le cisplatine

La dose recommandée de CIAMBRA est de 500 mg / m² de la surface corporelle (BSA) administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La dose recommandée de cisplatine est de 75 mg / m² BSA perfusé plus de deux heures environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pemetrexed le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les Patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation appropriée avant et / ou après le cisplatine (voir également le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour des conseils posologiques spécifiques).

CIAMBRA en tant qu'agent unique

Chez les patients traités pour un cancer du poumon non à petites cellules après une chimiothérapie antérieure, la dose recommandée de CIAMBRA est de 500 mg / m² BSA administré sous forme de perfusion intraveineuse sur 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Régime pré-médicamenteux

Pour réduire l'incertitude et la gravité des réactions coupées, un corticostéroïde doit être administré la veille, le jour et le lendemain de l'administration de pemetrexed. Le corticostéroïde doit être équivalent à 4 mg de dexaméthasone administré par voie orale deux fois par jour.

Pour réduire la toxicité, les patients traités par pemetrexed doivent également recevoir une supplémentation en vitamines. Les Patients doivent prendre quotidiennement de l'acide folique par voie orale ou une multivitamine contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes). Au moins cinq doses d'acide folique doivent être prises au cours des sept jours précédant la première dose de pemetrexed, et l'administration doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement et pendant les 21 jours suivant la dernière dose de pemetrexed. Les Patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B₁₂ (1 000 microgrammes) dans la semaine précédente la première dose de pemetrexed et une fois tous les trois cycles par la suite. La Vitamine B ultérieure₁₂ les injections peuvent être administrées le même jour que le pemetrexed.

Surveiller

Les Patients recevant du pemetrexed doivent être surveillés avant chaque dose avec une numération sanguine complète, incluant une numération différentielle des globules blancs (COE) et une numération plaquettaire. Avant chaque administration de chimie, des tests de chimie du sang doivent être collectés pour évaluer la fonction rénale et hépatique. Avant le début de tout cycle de chimiothérapie, les patients doivent avoir les éléments suivants: le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être > 1 500 cellules / mm³ et les plaques doivent être > 100 000 cellules / mm³.

La clarté de la créatinine doit être > 45 ml / min.

La bilirubine totale devrait être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale. La phosphatase alcaline (AP), l'aspartate aminotransférase (AST ou SGOT) et l'alanine aminotransférase (ALT ou SGPT) doivent être ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale. La phosphatase alcaline, l'ASAT et l'alt ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale est acceptable si le foie présente une atteinte tumorale.

Ajustements Posologiques

Les ajustements posologiques au début d'un cycle ultérieur doivent être basés sur le nombre hématologique de nadir ou sur la toxicité non hématologique maximale du cycle de traitement précédent. Le traitement peut être retardé pour laisser suffisamment de temps pour la récupération. Lors de la guérison, les patients doivent être traités à nouveau selon les recommandations des tableaux 1, 2 et 3, qui sont applicables pour CIAMBRA utilisé en monothérapie ou en association avec le cisplatine.

Si les patients développent des toxines non hématologiques > de Grade 3 (à l'exclusion de la neurotoxicité), CIAMBRA doit être retenu jusqu'à ce que la résolution soit inférieure ou égale à la valeur pré-thérapeutique du patient. Le traitement doit être repris conformément aux directives du tableau 2.

En cas de neurotoxicité, L'ajustement posologique recommande de verser CIAMBRA et cisplatine hne documenté dans le tableau 3. Les Patients doivent interroger le traitement si une neurotoxicité de Grade 3 ou 4 est observée.

Le traitement par CIAMBRA doit être interrompu si un patient présente une toxicité hématologique ou non hématologique de Grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de Grade 3 ou 4 est observée.

Âge

Dans les études cliniques, il n'y a pas eu d'indication que les patients âgés de 65 ans ou plus présentent un risque accru d'événements indésirables par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans. Aucune réduction de dose autre que celles recommandées pour tous les patients n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation pertinente de CIAMBRA dans la population pédiatrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancer du poumon non à petites cellules.

Patients atteints d'insuffisance rénale (formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de Filtration glomérulaire mesuré Tc99m DPTA méthode de clairance sérique)

Le Pemetrexed HNE principalement éliminé sous forme inchangée par excrétion rénale. Dans les études cliniques, les patients présentant une clarté de la créatinine supérieure à 45 ml/min n'ont besoin d'aucun ajustement posologique autre que ceux recommandés pour tous les patients. Les données relatives à l'utilisation de pemetrexed chez les patients présentant une clarté de la créatinine inférieure à 45 ml/min sont insuffisantes.par conséquent, l'utilisation de pemetrexed n'est pas recommandée.

Les Patients atteints d'insuffisance hépatique

Aucune relation entre l'ASAT (SGOT), l'alt (SGPT) ou la bilirubine totale et la pharmacocinétique du pémétrexed n'a été identifiée. Cependant, les patients atteints d'insuffisance hépatique, tels que la bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale et/ou aminotransférase > 3,0 fois la limite supérieure de la normale (métastases hépatiques absentes) ou > 5,0 fois la limite supérieure de la normale (métastases hépatiques présentes), n'ont pas été spécifiquement étudiés.

Mode d'administration

CIAMBRA doit être administré en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Posologie:

CIAMBRA Seacross ne doit être administré que sous la supervision d'un médecin qualifié dans l'utilisation de la chimie anticancéreuse.

CIAMBRA Seacross en association avec le cisplatine

La dose recommandée de CIAMBRA Seacross est de 500 mg/m2 de surface corporelle (ASB) administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La dose recommandée de cisplatine est de 75 mg / m2 BSA perfusé pendant deux heures environ 30 minutes après la fin de la perfusion de CIAMBRA le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les Patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation appropriée avant et / ou après le cisplatine (voir également le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour des conseils posologiques spécifiques).

CIAMBRA Seacross en tant qu'agent unique

Chez les patients traités pour un cancer du poumon non à petites cellules après une chimiothérapie antérieure, la dose recommandée de CIAMBRA est de 500 mg/m2 BSA administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

La préméditation régime

Pour réduire l'incertitude et la gravité des réactions coupées, un corticostéroïde doit être administré la veille, le jour de et le lendemain de l'administration de CIAMBRA. Le corticostéroïde doit être équivalent à 4 mg de dexaméthasone administré par voie orale deux fois par jour.

Pour réduire la toxicité, les patients traités par CIAMBRA doivent également recevoir une supplémentation en vitamines. Les Patients doivent prendre quotidiennement de l'acide folique par voie orale ou une multivitamine contenant de l'acide folique (350 à 1000 microgrammes) . Au moins cinq doses d'acide folique doivent être prises pendant les sept jours précédant la première dose de CIAMBRA, et l'administration doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière dose de CIAMBRA. Les Patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12 (1000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de CIAMBRA et une fois tous les trois cycles par la suite. Des injections ultérieures de vitamine B12 peuvent être administrées le même jour que CIAMBRA

Surveiller

Les Patients recevant CIAMBRA doivent être surveillés avant chaque dose avec une numération globulaire complète, incluant une numération différentielle des globules blancs (COE) et une numération plaquettaire. Avant chaque administration de chimie, des tests de chimie sanguine doivent être effectués pour évaluer la fonction rénale et hépatique. Avant le début de tout cycle de chimiothérapie, les patients doivent avoir les éléments suivants: le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être > 1500 cellules/mm3 et les plaques doivent être > 100 000 cellules/mm3.

La clarté de la créatinine doit être > 45 ml / min.

La bilirubine totale devrait être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale. La phosphatase alcaline (AP), l'aspartate aminotransférase (AST ou SGOT) et l'alanine aminotransférase (ALT ou SGPT) doivent être ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale. Phosphatase alcaline, ASAT et ALT ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale est acceptable si le foie présente une atteinte tumorale.

Ajustements posologiques

Les ajustements posologiques au début d'un cycle ultérieur doivent être basés sur le nombre hématologique de nadir ou la toxicité non hématologique maximale du cycle de traitement précédent. Le traitement peut être retardé pour laisser suffisamment de temps pour la récupération. Lors de la récupération les patients doivent être retirés en utilisant les lignes directrices dans Les tableaux 1, 2 et 3, qui sont applicables pour CIAMBRA utilisé en monothérapie ou en association avec le cisplatine.

^L'ONUCes critères répondent aux Critères communs de toxicité de l'Institut National du Cancer (CTC v2.0, NCI 1998) définition de >saignement de Grade 2 de CTC.

Si les patients développent des toxines non hématologiques > de Grade 3 (à l'exclusion de la neurotoxicité), CIAMBRA doit être retenu jusqu'à ce que la résolution soit inférieure ou égale à la valeur pré-thérapeutique du patient. Le traitement doit être repris conformément aux directives fr Le tableau 2.

^L'ONU Critères communs de toxicité de l'Institut National du Cancer (CTC v2. 0, CII 1998)

^b À l'exclusion de la neurotoxicité

En cas de neurotoxicité, L'ajustement posologique recommande de verser CIAMBRA et cisplatine hne documenté dans Le tableau 3. Les Patients doivent interroger le traitement si une neurotoxicité de Grade 3 ou 4 est observée.

^L'ONU Critères communs de toxicité de l'Institut National du Cancer (CTC v2. 0, CII 1998)

Le traitement par CIAMBRA Seacross doit être interrompu si un patient présente une toxicité hématologique ou non hématologique de Grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de Grade 3 ou 4 est observée.

Personnes âgées: dans les études cliniques, rien n'interdit que les patients âgés de 65 ans ou plus présentent un risque accru d'événements irréversibles par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans. Aucune réduction de dose autre que celles recommandées pour tous les patients n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation pertinente de CIAMBRA Seacross dans la population pédiatrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancer du poumon non à petites cellules.

Les Patients avec insuffisance rénale: (Formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de Filtration glomérulaire mesuré méthode de clairance sérique Tc99m-DPTA): CIAMBRA est principalement éliminé sous forme inchangée par excrétion rénale. Dans les études cliniques, les patients présentant une clarté de la créatinine supérieure à 45 ml/min n'ont besoin d'aucun ajustement posologique autre que ceux recommandés pour tous les patients. Les données sur l'utilisation de CIAMBRA chez les patients dont la clarté de la créatinine est inférieure à 45 ml/min sont insuffisantes, par conséquent L'utilisation de CIAMBRA n'est pas recommandée.

Les Patients atteints d'insuffisance hépatique: Aucune relation entre l'ASAT (SGOT), l'alt (SGPT) ou la bilirubine totale et la pharmacocinétique du CIAMBRA n'a été identifiée. Cependant, les patients présentant une insuffisance hépatique telle que la bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale et / ou l'aminotransférase > 3,0 fois la limite supérieure de la normale (métastases hépatiques absentes) ou > 5,0 fois la limite supérieure de la normale (métastases hépatiques présentes) n'ont pas été spécifiquement étudiés.

Mode d'administration:

CIAMBRA Seacross, une solution claire, incolore à jaune ou jaune-vert, une fois reconstituée, doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Allaitement.

Vaccin concomitant contre la fièvre jaune.

-

- Allaitement.

- Concomitante du Vaccin contre la fièvre jaune.

Le Pemetrexed peut supprimer la fonction médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (ou pancytopénie). La myélosuppression hne généralement la toxicité limitant la dose. Les Patients doivent être surveillés pour la myélosuppression pendant le traitement et pemetrexed ne doit pas être administré aux patients jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) revienne à > 1 500 cellules / mm³ et la numération plaquettaire revient à > 100 000 cellules / mm³. Les réductions de Dose pour les cycles suivants sont basées sur le nadir ANC, la numération plaquettaire et la toxicité non hématologique maximale observée lors du cycle précédent.

Moins de toxicité et de réduction des toxines hématologiques et non hématologiques de Grade 3/4, telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infection par neutropénie de Grade 3/4, ont été rapportées lors du traitement par acide folique et vitamine B₁₂ a été administré. Par conséquent, tous les patients traités par pemetrexed doivent être informés de la prise d'acide folique et de vitamine B₁₂ comme mesure prophylactique pour réduire la toxicité liée au traitement.

Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients non traités par un corticostéroïde. Un traitement à la dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incertitude et la sévérité des réactions coupées.

Un nombre insuffisant de patients a été étudié avec une clarté de la créatinine inférieure à 45 ml/min. Par conséquent, l'utilisation de pemetrexed chez les patients présentant une clarté de la créatinine <45 ml/min n'est pas recommandée.

Les Patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clarté de la créatinine de 45 à 79 ml/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels que l'ibuprofène et l'acide acétylsalicylique (>1,3 g par jour) pendant 2 jours avant, le jour de et 2 jours après l'administration de pemetrexed.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée pouvant bénéficier d'un traitement par pemetrexed, les AINS ayant une demi-vie d'élimination prolongée doivent être interrompus pendant au moins 5 jours avant, le jour de et au moins 2 jours après l'administration de pemetrexed.

Des événements réels graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le pemetrexed seul ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Bon nombre des patients chez qui ceux-ci se sont produits avaient des facteurs de risque sous-jacents pour le développement d'événements rénaux, y compris la déshydratation ou l'hypertension préexistante ou le diabète. Le diabète insipide néphrogénique et la nécrose tubulaire rénale ont également été rapportés après commercialisation avec le pemetrexed seul ou avec d'autres agents chimiothérapeutiques. La plupart de ces événements ont été résolus après le retrait de pemetrexed. Les Patients doivent être surveillés pour détecter une nécrose tubulaire aiguë et une diminution de la fonction rénale ainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (e.g. hypernatrémie).

L'effet du liquide du troisième espace, tel que l'écoulement pleural ou l'ascite, sur le pemetrexed n'est pas entièrement défini. Une étude de Phase 2 sur le pemetrexed chez 31 patients atteints de tumeurs solides présentant un liquide du troisième espace stable n'a montré aucune différence dans les concentrations plasmatiques normalisées ou la clarté du pemetrexed par rapport aux patients n'ayant pas de prélèvement de liquide du troisième espace. Ainsi, le drainage de la collecte de fluide du troisième espace avant le traitement par pemetrexed doit être envisagé, mais peut ne pas être nécessaire.

En raison de la toxicité gastro-intestinale du pemetrexed administré en association avec le cisplatine, une déshydratation sévère a été observée. Par conséquent, les patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation appropriée avant et / ou après le traitement.

Des événements cardiovasculaires graves, y compris un infarctus du myocarde et des événements cérébrovasculaires, ont été rarement rapportés au cours des études cliniques avec le pemetrexed, généralement en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été observés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants.

Le statut immunodéprimé HNE fréquente chez les patients atteints de cancer. Par conséquent, l'utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée.

Le Pemetrexed peut avoir des effets généralement dommageables. Il est conseillé aux hommes sexuellement mûrs de ne pas être le père d'un enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois par la suite. Des mesures de contraceptifs ou l'abstinence sont recommandées. En raison de la possibilité que le traitement par pemetrexed provoque une infertilité irréversible, il est conseillé aux hommes de consulter sur le stockage du sperme avant de commencer le traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par pemetrexed.

Des cas de pneumonite radiologique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après leur traitement par pemetrexed. Une attention particulière doit être accordée à ces patients, et la prudence doit être exercée avec l'utilisation d'autres agents de radiosensibilisation.

Des cas de rappel de rayonnement ont été rapportés chez des patients ayant reçu une radiothérapie des semaines ou des années au-delà.

Flacon de 100 mg: ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire essentiellement "sans sodium".

Flacon de 500 mg: ce médicament contient environ 54 mg de sodium par flacon. À prendre en considération par les patients suivant un régime sodique contrôlé.

CIAMBRA peut supprimer la fonction de la moelle osseuse, qui se manifeste par une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (ou pancytopénie). La myélosuppression hne généralement la toxicité limitant la dose. Les Patients doivent être surveillés pour la myélosuppression pendant le traitement et CIAMBRA ne doit pas être administré aux patients avant que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) ne revienne à > 1500 cellules/mm3 et que le nombre de plaques revienne à > 100 000 cellules / mm3. Les réductions de Dose pour les cycles suivants sont basées sur le nadir ANC, la numération plaquettaire et la toxicité non hématologique maximale observée lors du cycle précédent

Une diminution de la toxicité et une réduction des toxines hématologiques et non hématologiques de Grade 3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infection par neutropénie de Grade 3/4 ont été rapportées lors de l'administration préalable d'acide folique et de vitamine B12. Par conséquent, tous les patients traités par CIAMBRA doivent être informés de la prise d'acide folique et de vitamine B12 à titre prophylactique afin de réduire la toxicité liée au traitement.

Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients non traités par un corticostéroïde. Un traitement à la dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incertitude et la sévérité des réactions coupées.

Un nombre insuffisant de patients a été étudié avec une clarté de la créatinine inférieure à 45 ml/min. Par conséquent, l'utilisation de CIAMBRA chez les patients présentant une clarté de la créatinine < 45 ml/min n'est pas recommandée.

Les Patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clarté de la créatinine de 45 à 79 ml/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l'ibuprofène et l'aspirine (>1,3 g par jour) pendant 2 jours avant, le jour de et 2 jours après l'administration de CIAMBRA. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée éligibles au traitement par CIAMBRA, les AINS dont la demi-vie d'élimination est longue doivent être interrompus pendant au moins 5 jours avant, le jour de et au moins 2 jours après l'administration de CIAMBRA.

Des événements réels graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec CIAMBRA seul ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Bon nombre des patients chez qui ces événements se sont produits présentaient des facteurs de risque sous-jacents pour le développement d'événements rénaux, y compris la déshydratation ou l'hypertension préexistante ou le diabète.

L'effet du liquide du troisième espace, tel que l'écoulement pleural ou l'ascite, sur CIAMBRA n'est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 de CIAMBRA chez 31 patients atteints de tumeurs solides avec un liquide de troisième espace stable n'a montré aucune différence dans les concentrations plasmatiques normalisées de la dose de CIAMBRA ou la clarté par rapport aux patients sans prélèvement de liquide de troisième espace. Par conséquent, le drainage de la collecte de fluide du troisième espace avant le traitement par CIAMBRA doit être envisagé, mais peut ne pas être nécessaire.

En raison de la toxicité gastro-intestinale de CIAMBRA administré en association avec le cisplatine, une déshydratation sévère a été observée. Par conséquent, les patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation appropriée avant et / ou après le traitement.

Des événements cardiovasculaires graves, y compris un infarctus du myocarde et des événements cérébrovasculaires, ont été rarement rapportés au cours des études cliniques avec CIAMBRA, généralement en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été observés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants.

Le statut immunodéprimé HNE fréquente chez les patients atteints de cancer. Par conséquent, l'utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée.

CIAMBRA peut avoir des effets généralement dommageables. Il est conseillé aux hommes sexuellement mûrs de ne pas être le père d'un enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois par la suite. Des mesures de contraceptifs ou l'abstinence sont recommandées. En raison de la possibilité que le traitement par CIAMBRA provoque une infertilité irréversible, il est conseillé aux hommes de consulter sur le stockage du sperme avant de commencer le traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par CIAMBRA.

Des cas de pneumonite radiologique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après leur traitement par CIAMBRA. Une attention particulière doit être accordée à ces patients et la prudence doit être exercée avec l'utilisation d'autres agents de radiosensibilisation.

Des cas de rappel de rayonnement ont été rapportés chez des patients ayant reçu une radiothérapie des semaines ou des années au-delà.

Ce medicament contient moins de 1 mmol (11 mg) de sodium par flacon et est donc considà © rà © essentiellement sans sodium.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Cependant, il a été rapporté que pemetrexed peut causer de la fatigue. Par conséquent, les patients doivent être mis en garde contre la conduite ou l'utilisation de machines si cet événement se produit.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Cependant, il a été rapporté que CIAMBRA peut causer de la fatigue. Par conséquent, les patients doivent être mis en garde contre la conduite ou l'utilisation de machines si cet événement se produit.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés au pemetrexed, qu'il soit utilisé en monothérapie ou en association, sont la suppression de la moelle osseuse se manifestant par une anémie, une neutropénie, une leucopénie, une thrombocytopénie et des toxines gastro-intestinales, se manifestant par une anorexie, des nausées, des vomissements, une diarrhée, une constipation, une pharyngite, une mucite et une stomatite. Les autres effets indésirables comprennent les toxines rénales, l'augmentation des aminotransférases, l'anémie, la fatigue, la déshydratation, les éruptions cutanées, l'infection / septicémie et la neuropathie. Les événements rarement vus incluent le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous indique la fréquence et la gravité des effets indésirables qui ont été rapportés chez >5% des 168 patients atteints de mésothéliome randomisés pour recevoir du cisplatine et du pémétrexed, et chez 163 patients atteints de mésothéliome randomisés pour recevoir du cisplatine en monothérapie. Dans les deux bras de traitement, ces patients chimiothérapeutiques ont été entièrement complétés avec de l'acide folique et de la vitamine B₁₂.

Fréquence d'estimation: Très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10,000), et non connu (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Aux fins de ce tableau, un seuil de 5% a été utilisé pour inclure tous les événements où le déclarant a envisagé une relation possible avec le méthétrexed et le cisplatine.

Les toxines cliniquement pertinentes du CTC qui ont été rapportées chez > 1% et ≤ 5% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et du pémétrexed comprennent: insuffisance rénale, infection, pyrexie, neutropénie fébrile, augmentation de l'ASAT, ALT et GGT, urticaire et douleur thoracique.

Les toxines CTC cliniquement pertinentes qui ont été rapportées chez < 1% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et du prémétrexed comprennent l'arythmie et la neuropathie motrice.

Le tableau ci-dessous fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables qui ont été rapportés chez > 5% des 265 patients assignés au hasard pour recevoir du pemetrexed monotransportable avec de l'acide folique et de la vitamine B₁₂ supplémentation, et 276 patients affectés au hasard pour recevoir la newsletter le docétaxel à un seul agent. Tous les patients ont reçu un diagnostic de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique et ont reçu une chimiothérapie antérieure.

Aux fins de ce tableau, l'ONU seuil de 5% a été utilisé versez y compris tous les événements où le déclarant a envisagé des nations unies privilège possible avec pemetrexed.

Les toxines cliniquement pertinentes du CTC qui ont été rapportées chez > 1% et ≤ 5% des patients qui ont été affectés au hasard au pemetrexed comprennent: infection sans neutropénie, neutropénie fébrile, réaction allergique/hypersensibilité, augmentation de la créatinine, neuropathie motrice, neuropathie sensorielle, érythème polymorphe et douleurs abdominales.

Les toxines CTC cliniquement pertinentes qui ont été rapportées chez < 1% des patients qui ont été affectés au hasard au pemetrexed comprennent les arythmies supraventriculaires.

Les toxines cliniquement pertinentes en laboratoire de Grade 3 et de Grade 4 étaient similaires entre les résultats intégrés de Phase 2 de trois études pemetrexed monotransférase (N = 164) et l'étude pemetrexed monotransférase de Phase 3 décrite ci-dessus, à l'exception de la neutropénie (12,8% versus 5,3%, respectivement) et de l'élévation de l'alanine aminotransférase (15,2% contre 1,9%, respectivement). Ces différences étaient probablement dues à des différences dans la population de patients, étant donné que les études de Phase 2 comprenaient à la fois des patients atteints d'un cancer du sein chimique et fortement traités avec des métastases hépatiques préexistantes et / ou des tests anormaux de la fonction hépatique initiale

Le tableau ci-dessous fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables considérés comme éventuellement liés au médicament à l'étude qui ont été rapportés chez > 5% des 839 patients atteints de CLNPC qui ont été randomisés pour recevoir du cisplatine et du pémétrexed et 830 patients atteints de CLNPC qui ont été randomisés pour recevoir du cisplatine et de la gemcitabine. Tous les patients ont reçu un traitement à l'étude en tant que traitement initial pour le CPNPC localement avancé ou métastatique et les patients des deux groupes de traitement ont été entièrement complétés par de l'acide folique et de la vitamine B₁₂.

Aux fins de ce tableau, un seuil de 5% a été utilisé pour inclure tous les événements où le déclarant a envisagé une relation possible avec le méthétrexed et le cisplatine.

La toxicité clinique pertinente qui a été rapportée chez > 1% et ≤ 5% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et du pemetrexed comprend: augmentation de l'ASAT, augmentation des ALAT, infection, neutropénie fébrile, insuffisance rénale, pyrexie, déshydratation, conjonctivite et diminution de la clairance de la créatinine.

La toxicité clinique pertinente qui a été rapportée chez < 1% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et du pemetrexed comprend: augmentation de la GGT, douleur thoracique, arythmie et neuropathie motrice.

Les toxines cliniquement pertinentes par rapport au sexe étaient similaires à la population globale chez les patients recevant du pemetrexed plus du cisplatine.

Le tableau ci-dessous indique la fréquence et la gravité des effets indésirables considérés comme pouvant être liés au médicament à l'étude qui ont été rapportés chez > 5% des 800 patients affectés au hasard pour recevoir du pemetrexed en monothérapie et 402 patients affectés au hasard pour recevoir un placebo dans les études d'entretien pemetrexed en monothérapie (JMEN: N= 663) et d entretien pemetrexed en continuation (Paramount: n=539). Tous les patients ont reçu un diagnostic de CPNPC de Stade IIIB ou IV et avaient déjà reçu une chimiothérapie à base de platine. Les Patients des deux bras de l'étude ont été entièrement complétés avec de l'acide folique et de la vitamine B₁₂.

Toxicité clinique pertinente du CTC de n'importe quel grade qui a été rapporté chez >1% et ≤5% des patients qui ont été affectés au hasard au pemetrexed

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés à CIAMBRA, qu'ils soient utilisés en monothérapie ou en association, sont la suppression de la moelle osseuse se manifestant par une anémie, une neutropénie, une leucopénie, une thrombocytopénie et des toxines gastro-intestinales, se manifestant par une anorexie, des nausées, des vomissements, une diarrhée, une constipation, une pharyngite, une mucite et une stomatite. Les autres effets indésirables comprennent les toxines rénales, l'augmentation des aminotransférases, l'anémie, la fatigue, la déshydratation, les éruptions cutanées, l'infection / septicémie et la neuropathie. Les événements rarement vus incluent le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous indique la fréquence et la gravité des effets indésirables qui ont été rapportés chez > 5% des 168 patients atteints de mésothéliome randomisés pour recevoir du cisplatine et du CIAMBRA et chez 163 patients atteints de mésothéliome randomisés pour recevoir du cisplatine en monothérapie. Dans les deux bras de traitement, ces patients chimiothérapeutiques ont été entièrement complétés avec de l'acide folique et de la vitamine B₁₂.

Effets indésirables

Fréquence d'estimation: Très fréquent (>1/10), Fréquent (>1/100 et <1/10), peu fréquent (>1/1000 et <1/100), Rare (>1/10 000 et <1/1000), Très rare (<1/10,000), et non connu (ne peut être estimée à partir des données disponibles-rapports spontanés).

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

* Reportez - vous à la version 2 du CTC de l'Institut National du Cancer pour chaque grade de toxicité, à l'exception du terme "clairance de l'œcréatinine diminuée"

** qui est dérivé du terme “renal/génito-urinaire other”.

*** Selon l'Institut National du Cancer CTC (v2.0, NCI 1998), les troubles du goût et l'anémie ne devraient être signalés qu'en Grade 1 ou 2.

Aux fins de ce tableau, un seuil de 5% a été utilisé pour inclure tous les événements où le déclarant a envisagé une relation possible avec CIAMBRA et cisplatine.

Les toxines cliniquement pertinentes du CTC qui ont été rapportées chez > 1% et < 5% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir cisplatine et CIAMBRA comprennent: insuffisance rénale, infection, pyrexie, neutropénie fébrile, augmentation de l'ASAT, ALT et GGT, urticaire et douleur thoracique.

Les toxines cliniquement pertinentes du CTC qui ont été rapportées chez < 1% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et du CIAMBRA comprennent l'arythmie et la neuropathie motrice.

Le tableau ci-dessous indique la fréquence et la gravité des effets indésirables qui ont été rapportés chez > 5% des 265 patients ayant reçu au hasard une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 en monothérapie CIAMBRA et chez 276 patients ayant reçu au hasard une supplémentation en docétaxel en monothérapie. Tous les patients ont reçu un diagnostic de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique et ont reçu une chimiothérapie antérieure.

* Reportez - vous à la version 2 de la CCT de l'Institut National du Cancer pour chaque degré de toxicité.

** Selon le National Cancer Institute CTC (v2. 0, NCI 1998), l'alopécie ne devrait être déclarée qu'en Grade 1 ou 2.

Aux fins de ce tableau, l'ONU seuil de 5% a été utilisé versez y compris tous les événements où le déclarant a envisagé des nations unies privilège possible avec CIAMBRA.

Les toxines de la CCT cliniquement pertinentes qui ont été rapportées chez > 1% et < 5% des patients affectés au hasard à CIAMBRA comprennent: l'infection sans neutropénie, neutropénie fébrile, réaction allergique / hypersensibilité, augmentation de la créatinine, neuropathie motrice, neuropathie sensorielle a, érythème polymorphe et douleurs abdominales.

Les toxines CTC cliniquement pertinentes qui ont été rapportées chez < 1% des patients affectés au hasard à CIAMBRA comprennent des arythmies supraventriculaires.

Les toxines cliniques de laboratoire de Grade 3 et de Grade 4 étaient similaires entre les résultats intégrés de Phase 2 de trois études CIAMBRA à agent unique (n = 164) et l'étude CIAMBRA à agent unique de Phase 3 décrite ci-dessus, à l'exception de la neutropénie (12,8% versus 5,3 %, respectivement) et de l'élévation de l'alanine aminotransférase (15,2% versus 1,9 %, respectivement). Ces différences étaient probablement dues à des différences dans la population de patients, étant donné que les études de Phase 2 comprenaient à la fois des patients atteints d'un cancer du sein chimique et fortement traités avec des métastases hépatiques préexistantes et / ou des tests anormaux de la fonction hépatique initiale

Le tableau ci-dessous fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables considérés comme éventuellement liés au médicament à l'étude qui ont été rapportés chez >5% des 839 patients atteints de CLNPC randomisés pour recevoir du cisplatine et du CIAMBRA et chez 830 patients atteints de CLNPC randomisés pour recevoir du cisplatine et de la gemcitabine. Tous les patients ont reçu un traitement à l'étude en tant que traitement initial pour le CPNPC localement avancé ou métastatique et les patients des deux groupes de traitement ont été entièrement complétés par de l'acide folique et de la vitamine B₁₂.

* Valeurs de P <0,05 comparant CIAMBRA / cisplatine à gemcitabine/cisplatine, en utilisant le test Fisher Exact.

** Se référer à l'Institut national du Cancer CTC (v2.0, NCI 1998) pour chaque degré de toxicité.

***Selon l'Institut National du Cancer CTC (v2.0, NCI 1998), les troubles du goût et l'anémie ne devraient être signalés qu'en Grade 1 ou 2.

Aux fins de ce tableau, un seuil de 5% a été utilisé pour inclure tous les événements où le déclarant a envisagé une relation possible avec CIAMBRA et cisplatine.

La toxicité clinique pertinente qui a été rapportée chez > 1% et ≤ 5% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et du CIAMBRA comprend: augmentation de l'ASAT, augmentation des ALAT, infection, neutropénie fébrile, insuffisance rénale, pyrexie, déshydratation, conjonctivite et diminution de la clairance de la créatinine. La toxicité clinique pertinente qui a été rapportée chez < 1% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et du CIAMBRA comprend: augmentation de la GGT, douleur thoracique, arythmie et neuropathie motrice.

Les toxines cliniquement pertinentes par rapport au sexe étaient similaires à la population globale chez les patients recevant CIAMBRA plus cisplatine.

Le tableau ci-dessous fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables considérés comme éventuellement liés au médicament à l'étude qui ont été rapportés chez > 5% des 800 patients affectés au hasard pour recevoir CIAMBRA en monothérapie et 402 patients affectés au hasard pour recevoir un placebo dans les études CIAMBRA en monothérapie (JMEN: N= 663) et Ciambra en continuation (PARAMOUNT: n=539). Tous les patients ont reçu un diagnostic de CPNPC de Stade IIIB ou IV et avaient déjà reçu une chimiothérapie à base de platine. Les Patients des deux bras de l'étude ont été entièrement complétés avec de l'acide folique et de la vitamine B₁₂.

Common terminology criteria for adverse event , NCI = Institut National du Cancer, des taux d'ASAT = sérum glutamique oxaloacectique aminotransférase, SGPT = sérum glutamique pyruvique aminotransférase.

* Définition des termes de fréquence: très commun - > 10%, commun - > 5% et < 10%. Aux fins de ce tableau, l'ONU seuil de 5% a été utilisé versez y compris tous les événements où le rapporteur a envisagé des nations unies privilège possible avec CIAMBRA.

** Se référer aux critères CTCAE du NCI (Version 3.0, NCI 2003) pour chaque catégorie de toxicité. Les taux de déclaration indiqués sont conformes à CTCAE version 3.0.

*** Le tableau intégré des effets irréalisables combine les résultats des études jmen CIAMBRA maintenance (N=663) et PARAMOUNT continuation CIAMBRA maintenance (n=539).

**** Le terme combiné comprend une augmentation de la créatinine sérique / sanguine, une diminution du taux de filtration glomérulaire, une insuffisance rénale et rénale/génito - urinaire-autre.

Cliniquement pertinente

Les symptômes rapportés de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombocytopénie, mucite, polyneuropathie sensorielle et éruption cutanée. Les complications attendues d'un surdosage comprennent la suppression de la moelle osseuse qui se manifeste par une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie. En outre, une infection avec ou sans fièvre, diarrhée et / ou mucite peut être observée. En cas de suspicion de surdosage, les patients doivent être surveillés avec une numération formule sanguine et doivent recevoir un traitement de soutien si nécessaire. L'utilisation de folinate de calcium / acide folinique dans la gestion du surdosage de pemetrexed doit être envisagée

Les symptômes rapportés de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombocytopénie, mucite, polyneuropathie sensorielle et éruption cutanée. Les complications attendues d'un surdosage comprennent la suppression de la moelle osseuse qui se manifeste par une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie. En outre, une infection avec ou sans fièvre, diarrhée et / ou mucite peut être observée. En cas de suspicion de surdosage, les patients doivent être surveillés avec une numération formule sanguine et doivent recevoir un traitement de soutien si nécessaire. L'utilisation de folinate de calcium / acide folinique dans la prise en charge du surdosage de CIAMBRA doit être envisagée

Classe pharmacothérapeutique: Les Analogues de l'acide folique. Code ATC: L01BA04.

CIAMBRA (pemetrexed) est un agent antifolate anticancéreux multi-ciblé qui exerce son action en perturbant les processus métaboliques folates-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.

In vitro des études ont montré que le pémétrexed se comporte comme un antifolate multi-ciblé en inhibant la thymidylate synthase (TS ) , la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes de novo biosynthèse des nucléotides de thymidine et de purine. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par le transporteur réduit de folate et par les systèmes membranaires de transport de protéine liant le folate. Une fois dans la cellule, le pemetrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamate par l'enzyme folylpolyglutamate synthétase. Les formes polyglutamates sont conservées dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de TS et GARFT. La Polyglutamation est un processus dépendant du temps et de la concentration qui se produit dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamés ont une demi-vie intracellulaire accumulée entraînant une action prolongée du médicament dans les cellules malignes

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec CIAMBRA dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans les indications autorisées.

L'efficacité clinique

Mésothéliome

EMPHACIS, une étude multicentrique, randomisée et en aveugle de Phase 3 de CIAMBRA plus cisplatine versus cisplatine chez des patients chemonaive atteints de mésothéliome pleural malin, a montré que les patients traités par CIAMBRA et cisplatine présentaient un avantage de survie médiane de 2,8 mois cliniquement significatif par rapport aux patients recevant cisplatine seul.

Au cours de l'étude, l'acide folique à faible dose et la vitamine B₁₂ la supplémentation a été introduite au traitement des patients pour réduire la toxicité. L'analyse primaire de cette étude a été réalisée sur la population de tous les patients affectés au hasard à un bras de traitement qui ont reçu le médicament de l'étude (randomisé et traité). Une analyse de sous groupe a été effectuée sur des patients ayant reçu de l'acide folique et de la vitamine B₁₂ supplément pendant toute la durée de la thérapie d'étude (entièrement complétée). Les résultats de la scé analyses d'efficacité sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité de CIAMBRA plus cisplatine vs cisplatine dans le mésothéliome pleural malin

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement pertinents (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras CIAMBRA/cisplatine (212 patients) par rapport au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon. Des différences statistiquement significatives dans les tests de la fonction pulmonaire ont également été observées. La séparation entre les bras de traitement a été obtenue par une amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras CIAMBRA / cisplatine et une détérioration de la fonction pulmonaire au fil du temps dans le bras témoin

Les données sont limitées chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par CIAMBRA seul. CIAMBRA à une dose de 500 mg / m² a été étudié en monothérapie chez 64 patients atteints de mésothéliome pleural malin. Le taux de réponse global était de 14,1%.

CPNPC, traitement de deuxième intention

Une étude de Phase 3 multicentrique, randomisée et ouverte de CIAMBRA versus docétaxel chez des patients présentant un CPNPC localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie médians de 8.3 mois pour les patients traités par CIAMBRA (population en intention de traiter [ITT] N = 283) et 7.9 mois pour les patients traités par docétaxel (ITT n = 288). La chimie antérieure n'incluait pas CIAMBRA. Une analyse de l'impact de l'histologie du CPNPC sur l'effet du traitement sur la survie globale a été en faveur du CIAMBRA par rapport au docétaxel pour des histologies autres que principalement squameuses (N = 399, 9.3 contre 8.0 mois, taux de risque ajusté (H) = 0.78, IC à 95% = 0.61-1.00, p = 0.047) et était en faveur du docétaxel pour l'histologie du carcinome épidermoïde (N =172, 6.2 contre 7.4 Mois, HR ajusté = 1.56, IC à 95% = 1.08-2.26, p = 0.018). Aucune différence clinique pertinente n'a été observée pour le profil D'innocuité de CIAMBRA dans les sous groupes histologiques

Les données cliniques limitées d'un essai contrôlé de Phase 3 randomisé distinct suggèrent que les données d'efficacité (survie globale, survie sans progression) du pemetrexed sont similaires entre les patients préalablement traités par le docétaxel (N = 41) et les patients qui n'ont pas reçu de traitement précédent par le docétaxel (N = 540).

Efficacité de CIAMBRA par rapport au docétaxel dans la population de CPNPC-ITT

CPNPC, traitement de première intention

Une étude de Phase 3 multicentrique, randomisée et ouverte de CIAMBRA plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique (Stade IIIb ou IV) a montré que CIAMBRA plus cisplatine (population en intention de traiter [ITT] N = 862) a atteint son critère d'évaluation principal et a montré une efficacité clinique similaire à celle de la gemcitabine plus cisplatine (ITT n = 863) dans la survie globale (risque ajusté (HR) 0,94, IC à 95%= 0,84-1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaient un statut de performance ECOG 0 ou 1.

L'analyse d'efficacité primaire était basée sur la population D'ITT. Des analyses de sensibilité des principaux paramètres d'efficacité ont également été évaluées sur la population qualifiée pour le protocole (PQ). Les analyses d'efficacité utilisant la population PQ sont cohérentes avec les analyses de la population ITT et soutiennent la non-infériorité de l'AC par rapport à la GC.

La survie sans Progression (SSP) et le taux de réponse global étaient similaires entre les bras de traitement: La SSP médiane était de 4,8 mois pour CIAMBRA plus cisplatine contre 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (rapport de risque ajusté (HR) 1,04, IC à 95%= 0,94-1,15), et le taux de réponse global était de 30,6% (IC à 95%= 27,3-33,9) pour Ciambra plus cisplatine versus 28,2% (IC à 95%= 25,0 - 31,4) pour la gemcitabine et le cisplatine. Les données de la SSP ont été partiellement confirmées par un examen indépendant (400 patients sur 1725 ont été sélectionnés au hasard pour examen).

L'analyse de l'impact de l'histologie du CPNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes dans la survie selon l'histologie, voir le tableau ci-dessous.

Efficacité de CIAMBRA cisplatine par rapport à gemcitabine cisplatine dans les sous-groupes de population et d'histologie du cancer du poumon non à petites cellules de première intention

Diagrammes de Kaplan-Meier de la survie globale par histologie

Aucune différence clinique significative n'a été observée pour le profil d'innocuité de CIAMBRA plus cisplatine dans les sous-groupes histologiques.

Les Patients traités par CIAMBRA et cisplatine de l'UE ont besoin de moins de transfusions sanguines (16,4% contre 28,9%, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1% contre 27,3%, p < 0,001) et de transfusions de plaquettes (1,8% contre 4,5%, p = 0,002). Les Patients ont également besoin d'une administration plus faible d'érythropoïétine/darbopoïétine (10,4% contre 18,1%, p < 0,001), de G-CSF / GM-CSF (3,1% contre 6,1%, p = 0,004) et de préparations de fer (4,3% contre 7,0%, p = 0,021).

CPNPC, traitement d'entretien

JMEN

Une étude de Phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (JMEN), a comparé L'efficacité et la sécurité du traitement d'entretien avec CIAMBRA Plus best supportive care (BSC) (N = 441) avec celle du placebo plus BSC (N = 222) chez des patients atteints d'un Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé (Stade IIIB) ou métastatique (stade IV) paclitaxel ou docétaxel. Le traitement par double de première intention contenant CIAMBRA n'a pas été inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un statut de performance ECOG 0 ou 1. Les Patients ont reçu un traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie. L'efficacité et l'innocuité ont été mesurées à partir du moment de la randomisation après la fin du traitement de première intention (induction). Les Patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement D'entretien avec CIAMBRA et 3.5 cycles de placebo. Des nations unies total de 213 patients (48.3%) terminé > 6 cycles et un total de 103 patients (23.4%) terminé > 10 cycles de traitement par CIAMBRA

L'étude a atteint son critère d'évaluation principal et a montré une amélioration statistique significative de la SSP dans le bras CIAMBRA par rapport au bras placebo (n = 581, population examinée indépendamment, médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (hazard ratio = 0,60, IC à 95% = 0,49-0,73, p < 0,00001). L'examen indépendant des analyses des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation de la SSP par les chercheurs. L'OS médian pour la population globale (N = 663) était de 13,4 mois pour le bras CIAMBRA et de 10,6 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0,79 (IC à 95%= 0,65-0,95, p = 0,01192).

Conformément à d'autres études CIAMBRA, une différence d'efficacité selon l'histologie du CPNPC a été observée chez JMEN. Chez les patients atteints de CPNPC autres que l'histologie à prévalence épidermoïde (N = 430, population examinée indépendamment), la SSP médiane était de 4.4 mois pour le bras CIAMBRA et 1.8 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0.47 (IC à 95% = 0.37-0.60, p = 0.00001). L'OS médian chez les patients atteints de CPNPC autre que l'histologie à prévalence épidermoïde (N = 481) était de 15.5 mois pour le bras CIAMBRA et 10.3 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0.70 (IC à 95% = 0.56-0.88, p = 0.002). En incluant la phase d'induction, l'OS médical chez les patients atteint de CPNPC autre que l'histologie à prévalence épidermoïde était de 18.6 mois pour le bras CIAMBRA et 13.6 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0.71 (IC à 95% = 0.56-0.88, p = 0.002)

Les résultats de la SPF et de l'os chez les patients présentant une histologie épidermoïde ne suggèrent aucun avantage pour CIAMBRA par rapport au placebo.

Aucune différence clinique pertinente n'a été observée pour le profil d'innocuité de CIAMBRA au sein des sous-groupes histologiques.

Jmen: diagrammes de Kaplan-Meier de survie sans progression (PFS) et de survie globale CIAMBRA versus placebo chez les patients atteints de CPNPC autres que l'histologie à prévalence épidermoïde:

PRIMORDIAL

Une étude de Phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (PARAMOUNT), a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement d'entretien continu par CIAMBRA plus BSC (N = 359) avec celle du placebo plus BSC (N = 180) chez des patients présentant un CPNPC localement avancé (Stade IIIB) ou métastatique (stade IV) autre que l'histologie à prédominance épidermoïde qui n'a pas progressé après 4 cycles de traitement par double de première intention de Ciambra en association avec le cisplatine. Sur les 939 patients traités par Ciambra plus induction de cisplatine, 539 patients ont été randomisés pour un traitement d'entretien par pemetrexed ou placebo. Parmi les patients randomisés, 44.9% avaient une réponse complète / partielle et 51.9% avaient une réponse stable à L'injection de CIAMBRA plus cisplatine. Les Patients randomisés pour un traitement d'entretien devaient avoir un statut de performance ECOG 0 ou 1. Le temps médian entre le début du traitement D'instruction CIAMBRA plus cisplatine et le début du traitement d'entretien était de 2.96 mois sur le bras pemetrexed et le bras placebo. Les patients randomisés ont reçu un traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie. L'efficacité et l'innocuité ont été mesurées à partir du moment de la randomisation après la fin du traitement de première intention (induction). Les Patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement D'entretien par CIAMBRA et de 4 cycles de placebo. Des nations unies total de 169 patients (47.1%) terminé > 6 cycles de traitement d'entretien avec CIAMBRA, ce qui représente au moins 10 cycles totaux de CIAMBRA

L'étude a atteint son critère d'évaluation principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le bras CIAMBRA par rapport au bras placebo (n = 472, population examinée indépendamment, médiane de 3,9 mois et 2,6 mois, respectivement) (hazard ratio = 0,64, IC à 95% = 0,51-0,81, p = 0,0002). L'examen indépendant des analyses des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation de la SSP par les chercheurs. Pour les patients randomisés, mesurés depuis le début du traitement D'injection de première ligne CIAMBRA plus cisplatine, la SSP médiane évaluée par L'enquêteur était de 6,9 mois pour le bras CIAMBRA et de 5,6 mois pour le bras placebo (hazard ratio = 0,59, IC à 95% = 0,47-0,74).

Après induction de CIAMBRA plus cisplatine (4 cycles), le traitement par CIAMBRA a été statistiquement supérieur au placebo pour OS (médiane 13.9 mois contre 11.0 mois, le rapport de risque = 0.78, IC à 95%=0.64-0.96, p=0.0195). Au moment de cette analyse de survie finale, 28.7% des patients étaient vivants ou perdus pour le suivi du bras CIAMBRA contre 21.7% sur le bras placebo. L'effet relatif de CIAMBRA sur le traitement était cohérent à L'intérieur entre les sous-groupes (y compris le stade de la maladie, la réponse d'instruction, la SP ECOG, le statut tabagique, le sexe, l'histologie et l'âge) et similaire à celui observé dans les analyses non ajustées de la OS et de la SP. Les taux de survie à 1 an et 2 ans pour les patients sous CIAMBRA étaient respectivement de 58% et 32%, comparativement à 45% et 21% pour les patients sous placebo. Depuis le début du traitement D'injection de première intention par CIAMBRA plus cisplatine, le système d'exploitation médical des patients était de 16.9 mois pour le bras CIAMBRA et 14.0 mois pour le bras placebo (rapport de risque= 0.78, IC à 95%= 0.64-0.96). Le pourcentage de patients ayant reçu un traitement post-étude était de 64.3% pour CIAMBRA et 71.7% pour le placebo

PARAMOUNT: diagramme de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (OS) pour L'entretien continu de CIAMBRA versus placebo chez les patients atteints de CPNPC autre que l'histologie à prévalence épidermoïde (mesurée à partir de la randomisation)

Les profils de sécurité de maintenance CIAMBRA des deux études JMEN et PARAMOUNT étaient similaires.

Classe pharmacothérapeutique: analogues de l'acide folique, code ATC: L01BA04

Mécanisme d'action

CIAMBRA Seacross (CIAMBRA) est un agent antifolate anticancéreux multi-ciblé qui exerce son action en perturbant les processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que CIAMBRA se comporte comme un antifolate multitargeté en inhibant la thymidylate synthase (TS ) , la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes clés dépendantes du folate pour la biosynthèse de novo des nucléotides de la thymidine et de la purine. CIAMBRA est transporté dans les cellules à la fois par le transporteur réduit de folate et par les systèmes membranaires de transport de protéine liant le folate. Une fois dans la cellule, CIAMBRA est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamate par l'enzyme folylpolyglutamate synthétase. Les formes polyglutamates sont conservées dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de TS et GARFT. La Polyglutamation est un processus dépendant du temps et de la concentration qui se produit dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamés ont une demi-vie intracellulaire accumulée entraînant une action prolongée du médicament dans les cellules malignes

L'efficacité clinique

Mésothéliome:

EMPHACIS, une étude multicentrique, randomisée et en aveugle de phase 3 de CIAMBRA plus cisplatine versus cisplatine chez des patients atteints de mésothéliome pleural malin chez chemonaive, a montré que les patients traités par CIAMBRA et cisplatine présentaient un avantage de survie médiane de 2,8 mois cliniquement significatif par rapport aux patients recevant cisplatine seul.

Au cours de l'étude, une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 à faible dose a été introduite dans le traitement des patients pour réduire la toxicité. L'analyse primaire de cette étude a été réalisée sur la population de tous les patients affectés au hasard à un bras de traitement qui ont reçu le médicament de l'étude (randomisé et traité). Une analyse de sous-groupe a été réalisée sur des patients ayant reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la durée du traitement à l'étude (entièrement complétée). Les résultats de la scé analyses d'efficacité sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Efficacité de CIAMBRA plus cisplatine vs cisplatine dans le mésothéliome pleural malin

Abréviation: IC = intervalle de confiance

* la valeur p fait référence à la comparaison entre les bras.

** Dans le bras CIAMBRA/cisplatine, randomisé et traité (N = 225) et complètement complété (N = 167)

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement pertinents (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras CIAMBRA/cisplatine (212 patients) par rapport au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon. Des différences statistiquement significatives dans les tests de la fonction pulmonaire ont également été observées. La séparation entre les bras de traitement a été obtenue par une amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras CIAMBRA / cisplatine et une détérioration de la fonction pulmonaire au fil du temps dans le bras témoin

Les données sont limitées chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par CIAMBRA seul. Le Pemtrexed à une dose de 500 mg / m2 a été étudié en monothérapie chez 64 patients atteints d'un mésothéliome pleural malin. Le taux de réponse global était de 14,1%.

CPNPC, traitement de deuxième intention:

Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée et ouverte de CIAMBRA versus docétaxel chez des patients présentant un CPNPC localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie médians de 8.3 mois pour les patients traités par CIAMBRA (intention de traiter la population n = 283) et 7.9 mois pour les patients traités par docétaxel (ITT n = 288). La chimie antérieure n'incluait pas CIAMBRA. Une analyse de l'impact de l'histologie du CPNPC sur l'effet du traitement sur la survie globale a été en faveur du CIAMBRA par rapport au docétaxel pour des histologies autres que principalement squameuses (n = 399, 9.3 contre 8.0 Mois, HR ajusté = 0.78, IC à 95% = 0.61-1.00, p = 0.047) et était en faveur du docétaxel pour l'histologie du carcinome épidermoïde (n = 172, 6.2 contre 7.4 Mois, HR ajusté = 1.56, IC à 95% = 1.08-2.26, p = 0.018). Aucune différence clinique pertinente n'a été observée pour le profil D'innocuité de CIAMBRA dans les sous groupes histologiques

Les données cliniques limitées d'un essai contrôlé de Phase 3 randomisé distinct suggèrent que les données d'efficacité (survie globale, survie sans progression) de CIAMBRA sont similaires entre les patients préalablement traités par le docétaxel (n = 41) et les patients qui n'ont pas reçu de traitement précédent par le docétaxel (n = 540).

Efficacité de CIAMBRA vs docétaxel dans la population de CPNPC-ITT

Abréviations: IC = intervalle de confiance, HR = rapport de risque, ITT = intention de traiter, n = Taille totale de la population.

CPNPC, traitement de première intention:

Une étude de Phase 3 multicentrique, randomisée et ouverte de CIAMBRA plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique (Stade IIIb ou IV) a montré que CIAMBRA plus cisplatine (population en intention de traiter [ITT] n = 862) a atteint son critère d'évaluation principal et a montré une efficacité clinique similaire à celle de la gemcitabine plus cisplatine (ITT n = 863) dans la survie globale (risque ajusté rapport 0,94, IC à 95% = 0,84-1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaient un statut de performance ECOG 0 ou 1

L'analyse d'efficacité primaire était basée sur la population D'ITT. Des analyses de sensibilité des principaux paramètres d'efficacité ont également été évaluées sur la population qualifiée pour le protocole (PQ). Les analyses d'efficacité utilisant la population PQ sont cohérentes avec les analyses de la population ITT et soutiennent la non-infériorité de l'AC par rapport à la GC.

La survie sans Progression (SSP) et le taux de réponse global étaient similaires entre les bras de traitement: La SSP médiane était de 4,8 mois pour CIAMBRA plus cisplatine contre 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (rapport de risque ajusté de 1,04, IC à 95% = 0,94-1,15), et le taux de réponse global était de 30,6% (IC à 95% = 27,3-33,9) Ciambra plus cisplatine contre 28,2% (IC à 95% = 25,0-31,4) pour la gemcitabine et le cisplatine. Les données de la SSP ont été partiellement confirmées par un examen indépendant (400 patients sur 1725 ont été sélectionnés au hasard pour examen).

L'analyse de l'impact de l'histologie du CPNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes dans la survie selon l'histologie, voir le tableau ci-dessous.

Efficacité de CIAMBRA cisplatine par rapport à gemcitabine cisplatine dans les sous-groupes de population et d'histologie du cancer du poumon non à petites cellules de première intention.

Abréviations: IC = intervalle de confiance, ITT = intention de traiter, N = Taille totale de la population.

^L'ONU Statistiquement significatif pour la non-infériorité, avec l'intervalle de confiance entier verser RH bien inférieur à la marge de non-infériorité de 1,17645 (p <0,001).

Aucune différence clinique significative n'a été observée pour le profil d'innocuité de CIAMBRA plus cisplatine dans les sous-groupes histologiques.

Les Patients traités par CIAMBRA et cisplatine de l'UE ont besoin de moins de transfusions sanguines (16,4% contre 28,9%, p<0,001), de transfusions de globules rouges (16,1% contre 27,3%, p<0,001) et de transfusions de plaquettes (1,8% contre 4,5%, p=0,002). Les Patients ont également besoin d'une administration plus faible d'érythropoïétine/darbopoïétine (10,4% contre 18,1%, p<0,001), de G-CSF / GM-CSF (3,1% contre 6,1%, p=0,004) et de préparations de fer (4,3% contre 7,0%, p=0,021).

CPNPC, traitement d'entretien:

JMEN

Une étude de Phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (JMEN), a comparé L'efficacité et la sécurité du traitement d'entretien avec CIAMBRA Plus best supportive care (BSC) (n = 441) avec celle du placebo plus BSC (n = 222) chez des patients atteints d'un Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé (Stade IIIB) ou métastatique (stade IV) paclitaxel ou docétaxel. Le traitement par doublet de première ligne contenant CIAMBRA n'a pas été inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un statut de performance ECOG 0 ou 1. Les Patients ont reçu un traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie. L'efficacité et l'innocuité ont été mesurées à partir du moment de la randomisation après la fin du traitement de première ligne (induction). Les Patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement D'entretien avec CIAMBRA et 3.5 cycles de placebo. Des nations unies total de 213 patients (48.3%) terminé > 6 cycles et un total de 103 patients (23.4%) terminé > 10 cycles de traitement par CIAMBRA

L'étude a atteint son critère d'évaluation principal et a montré une amélioration statistique significative de la SSP dans le bras CIAMBRA par rapport au bras placebo (n = 581, population examinée indépendamment, médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (hazard ratio = 0,60, IC à 95% = 0,49-0,73, p < 0,00001). L'examen indépendant des analyses des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation de la SSP par les chercheurs. L'OS médian pour la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras CIAMBRA et de 10,6 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0,79 (IC à 95% = 0,65-0,95, p = 0,01192).

Conformément à d'autres études CIAMBRA, une différence d'efficacité selon l'histologie du CPNPC a été observée chez JMEN. Chez les patients atteints de CPNPC autres que l'histologie à prévalence épidermoïde (n = 430, population examinée indépendamment), la SSP médiane était de 4.4 mois pour le bras CIAMBRA et 1.8 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0.47 (IC à 95% = 0.37-0.60, p = 0.00001). L'OS médian chez les patients atteints de CPNPC autre que l'histologie à prévalence épidermoïde (n = 481) était de 15.5 mois pour le bras CIAMBRA et 10.3 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0.70 (IC à 95% = 0.56-0.88, p = 0.002). En incluant la phase d'injection l'OS médian chez les patients atteints de CPNPC autre que l'histologie à prévalence épidermoïde était de 18.6 mois pour le bras CIAMBRA et 13.6 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0.71 (IC à 95% = 0.56-0.88, p = 0.002)

Les résultats de la SPF et de l'os chez les patients présentant une histologie épidermoïde ne suggèrent aucun avantage forCIAMBRA par rapport au placebo.

Aucune différence clinique pertinente n'a été observée pour le profil d'innocuité de CIAMBRA au sein des sous-groupes histologiques.

Jmen: parcelles de Kaplan Meier de survie sans progression (PFS) et de survie globale ciambraversus placebo chez les patients atteints de CPNPC autres que l'histologie à prévalence épidermoïde

PRIMORDIAL

Une étude de Phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (PARAMOUNT), a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement d'entretien continu avec CIAMBRA plus BSC (n = 359) avec celle du placebo plus BSC (n = 180) chez des patients présentant un CPNPC localement avancé (Stade IIIB) ou métastatique (stade IV) autre qu'une histologie à prédominance épidermoïde qui n'a pas progressé après 4 cycles de traitement par double de première intention de Ciambra en association avec le cisplatine. Sur les 939 patients traités par Ciambra avec induction de cisplatine, 539 patients ont été randomisés pour un traitement D'entretien par CIAMBRA ou placebo. Parmi les patients randomisés, 44.9% avaient une réponse complète / partielle et 51.9% avaient une réponse stable à L'injection de CIAMBRA plus cisplatine. Les Patients randomisés pour un traitement d'entretien devaient avoir un statut de performance ECOG 0 ou 1. Le temps médian entre le début du traitement D'instruction CIAMBRA plus cisplatine et le début du traitement d'entretien était de 2.96 mois sous le bras CIAMBRA et le bras placebo. Les patients randomisés ont reçu un traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie. L'efficacité et l'innocuité ont été mesurées à partir du moment de la randomisation après la fin du traitement de première ligne (induction). Les Patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement D'entretien par CIAMBRA et de 4 cycles de placebo. Des nations unies total de 169 patients (47.1%) terminé > 6 cycles de traitement d'entretien avec CIAMBRA, ce qui représente au moins 10 cycles totaux de CIAMBRA

L'étude a atteint son critère d'évaluation principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le bras CIAMBRA par rapport au bras placebo (n = 472, population examinée indépendamment, médiane de 3,9 mois et 2,6 mois, respectivement) (hazard ratio = 0,64, IC à 95% = 0,51-0,81, p = 0,0002). L'examen indépendant des analyses des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation de la SSP par les chercheurs. Chez les patients randomisés, mesurée depuis le début du traitement D'injection de première ligne CIAMBRA plus cisplatine, la SSP médiane évaluée par L'enquêteur était de 6,9 mois pour le bras CIAMBRA et de 5,6 mois pour le bras placebo (hazard ratio = 0,59 IC à 95% = 0,47-0,74)

Après induction de CIAMBRA plus cisplatine (4 cycles), le traitement par CIAMBRA a été statistiquement supérieur au placebo pour OS (médiane 13.9 mois contre 11.0 mois, le rapport de risque = 0.78, IC à 95%=0.64-0.96, p=0.0195). Au moment de cette analyse de survie finale, 28.7% des patients étaient vivants ou perdus pour le suivi du bras CIAMBRA contre 21.7% sur le bras placebo. L'effet relatif de CIAMBRA sur le traitement était cohérent à L'intérieur entre les sous-groupes (y compris le stade de la maladie, la réponse d'instruction, la SP ECOG, le statut tabagique, le sexe, l'histologie et l'âge) et similaire à celui observé dans les analyses non ajustées de la OS et de la SP. Les taux de survie à 1 an et 2 ans pour les patients sous CIAMBRA étaient respectivement de 58% et 32%, comparativement à 45% et 21% pour les patients sous placebo. Dès le début du traitement D'injection de première ligne CIAMBRA plus cisplatine, le système d'exploitation médical des patients était de 16.9 mois pour le bras CIAMBRA et 14.0 mois pour le bras placebo (rapport de risque= 0.78, IC à 95%= 0.64-0.96). Le pourcentage de patients ayant reçu un traitement post étude était de 64.3% pour CIAMBRA et 71.7% pour le placebo

PARAMOUNT: diagramme de Kaplan Meier de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (OS) pour L'entretien continu de CIAMBRA versus placebo chez les patients atteints de CPNPC autre que l'histologie à prévalence épidermoïde (mesurée à partir de la randomisation)

Les profils de sécurité de maintenance CIAMBRA des deux études JMEN et PARAMOUNT étaient similaires.

Les propriétés pharmacocinétiques du pemetrexed après administration d'un seul agent ont été évaluées chez 426 patients cancéreux présentant diverses tumeurs solides à des doses allant de 0,2 à 838 mg / m² infusé sur une période de 10 minutes. Pemetrexed de l'ONU volume de distribution à l'état d'équilibre de 9 l / m². In vitro des études indiquent que le pemetrexed hne est lié à environ 81% aux protéines plasmatiques. La liaison n'a pas été significativement affectée par des degrés variables d'insécurité réelle. Le pemetrexed subit des nations unies métabolisme atmosphérique limite. Le Pemetrexed est principalement éliminé dans les urines, 70% à 90% de la dose administrée étant récupérée sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures suivant l'administration. In vitro des études indiquent que le pemetrexed est activement séché par l'OAT3 (transporteur d'ions organiques).

La clairance systématique totale du Pemetrexed est de 91,8 ml/min et la demi-vie d'élimination du plasma est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine de 90 ml / min). La variabilité de la clairance entre les patients hne modérée à 19,3%. Pemetrexed l'exposition systématique totale (ASC) et la concentration plasmatique maximale augmentent proportionnellement à la dose. La pharmacocinétique du pemetrexed hne cohérente sur plusieurs cycles de traitement.

Les propriétés pharmacocinétiques du pemetrexed ne sont pas influencées par l'administration concomitante de cisplatine. Acide folique Orale et de la vitamine B intramusculaire₁₂ la supplémentation n'affecte pas la pharmacocinétique du pemetrexed.

Les propriétés pharmacocinétiques de CIAMBRA après administration d'un seul agent ont été évaluées chez 426 patients cancéreux présentant diverses tumeurs solides à des doses allant de 0.2 à 838 mg/m2 infusés sur une période de 10 minutes. CIAMBRA a un volume de distribution à l'état d'équilibre de 9 l / m2. Des études In vitro indiquent que CIAMBRA est lié à environ 81% aux protéines plasmatiques. La liaison n'a pas été significativement affectée par les plongeurs degrés d'insécurité intérieure. CIAMBRA subit un métabolisme atmosphérique limité. CIAMBRA est principalement éliminé dans les urines, 70% à 90% de la dose administrée étant récupérée inchangée dans les urines dans les 24 heures suivant l'administration. Des études In vitro indiquent que CIAMBRA est activement séché par OAT3 (transporteur d'ions organiques. CIAMBRA la clairance systématique totale est de 91.8 ml / min et la demi-vie d'élimination plasmatique est de 3.5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clarté de la créatinine de 90 ml / min). Entre les patients atteints de la variabilité de la clairance HNE modérée à 19.3 %. CIAMBRA l'exposition systématique totale (ASC) et la concentration plasmatique maximale augmentent proportionnellement à la dose. La pharmacocinétique de CIAMBRA est cohérente sur plusieurs cycles de traitement

Les propriétés pharmacocinétiques de CIAMBRA ne sont pas influencées par l'administration concomitante de cisplatine. L'acide folique Oral et la supplémentation intramusculaire en vitamine B12 n'affectent pas la pharmacocinétique de CIAMBRA.

L'administration de pemetrexed à des souris graves a entraîné une diminution de la viabilité fœtale, une diminution du poids fœtal, une ossification incomplète de certaines structures squelettiques et une fente palatine.

L'administration de pemetrexed à des souris mâles a entraîné une toxicité pour la reproduction caractérisée par une baisse des taux de fécondité et une atrophie testiculaire. Dans une étude menée chez le chien beagle par injection intraveineuse de bolus pendant 9 mois, des résultats testiculaires (dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère) ont été observés. Cela suggère que le pemetrexed peut nuire à la fertilité masculine. La fécondité féminine n'a pas été étudiée.

Pemetrexed n'était pas mutagène dans le in vitro test d'altération chromosomique dans les cellules ovariennes de hamster chinois, ou le test d'Ames. Il a été démontré que le Pemetrexed était clastogène dans in vivo test du micronoyau chez la souris.

Aucune étude n'a été menée verser évaluer le potentiel cancérogène du pemetrexed.

L'administration de CIAMBRA à des souris graves a entraîné une diminution de la viabilité fœtale, une diminution du poids fœtal, une ossification incomplète de certaines structures squelettiques et une fente palatine.

L'administration de CIAMBRA à des souris mâles a entraîné une toxicité pour la reproduction caractérisée par une baisse des taux de fécondité et une atrophie testiculaire. Dans une étude menée chez le chien beagle par injection intraveineuse de bolus pendant 9 mois, des résultats testiculaires (dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère) ont été observés. Cela suggère que CIAMBRA peut nuire à la fertilité masculine. La fécondité féminine n'a pas été étudiée.

CIAMBRA n'a pas été mutagène ni dans le test d'absorption chromosomique in vitro dans des cellules ovariennes de hamster chinois, ni dans le test d'Ames. Il a été démontré que CIAMBRA était clastogène dans le test in vivo du micronoyau chez la souris.

Aucune étude n'a été menée pour évaluer le potentiel cancérogène de CIAMBRA.

Le Pemetrexed hne physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, y compris l'injection de Ringer lactate et l"injection de la Sonnerie. En l'absence d'autres études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

CIAMBRA est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, y compris l'injection de Ringer lactated et l'injection de Ringer. En l'absence d'autres études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

1. Utiliser une technique aseptique pendant la reconstitution et la dilution ultérieure de pemetrexed pour l'administration par perfusion intraveineuse.

2. Calculez la dose et le nombre de flacons CIAMBRA nécessaires. Chaque flacon contient des nations unies excès de pemetrexed pour faciliter la livraison de la quantité indiquée sur l'étiquette.

3. Reconstituer des flacons de 100 mg avec 4,2 ml de solution injectable de chlore de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sans conservateur, versez obtenir une solution contenant 25 mg/ml de pemetrexed. Agiter doucement Chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La solution résultante est claire et varie de couleur incolore à jaune ou vert-jaune sans nuire à la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée hne comprend entre 6,6 et 7,8. Une dilution supplémentaire est nécessaire.

Reconstituer des flacons de 500 mg Avec 20 ml de solution injectable de chlore de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sans conservateur, pour obtenir une solution contenant 25 mg/ml de pemetrexed. Tourbillonner doucement Chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La solution résultante est claire et varie en couleur de l'encre au jaune ou vert-jaune sans nuire à la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée hne comprend entre 6,6 et 7,8. Une dilution supplémentaire est nécessaire.

4. Le volume approprié de solution reconstituée de pemetrexed doit être encore dilué à 100 ml avec une solution injectable de chlore de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sans agent de conservation, et administré en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes.

5. Les solutions pour perfusion de Pemetrexed préparées comme indiqué ci - dessus sont compatibles avec les ensembles d'administration et les poches de perfusion doublées de chlorure de polyvinyle et de polyoléfine.

6. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant leur administration. Si des particules sont observées, ne pas administrer.

7. Les solutions Pemetrexed sont à usage unique. Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Précautions de préparation et d'administration: Comme pour les autres agents anticancéreux potentiellement toxiques, la manipulation et la préparation des solutions pour perfusion de pemetrexed doivent faire preuve de prudence. L'utilisation de gants hne recommande. Si une solution de pemetrexed entre en contact avec la peau, lavez-la immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. Si les solutions de pemetrexed entrent en contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. Pemetrexed n'est pas un voyant. Il n'existe pas d'antidote spécifique à l'extraction du pétrexed. Il y a eu peu de cas rapportés d'extraction de pemetrexed, qui n'ont pas été évalués comme sérieux par l'enquêteur. L'extravasation devrait être gérée par la pratique standard locale comme avec d'autres non-voyants

1. Utiliser une technique aseptique pendant la reconstitution et la dilution ultérieure de CIAMBRA pour l'administration par perfusion intraveineuse.

2. Calculez la dose et le nombre de flacons CIAMBRA Seacross nécessaires. Chaque flacon contient des nations unies excès de CIAMBRA pour faciliter la livraison de la quantité indiquée sur l'étiquette.

3. Reconstituer des flacons de 100 mg avec 4,2 ml de solution injectable de chlore de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sans conservateur, pour obtenir une solution contenant 25 mg/ml de CIAMBRA. Agiter doucement Chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La solution résultante est claire et varie en couleur de l'encre au jaune ou vert-jaune sans nuire à la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée hne comprend entre 6,6 et 7,8. Une dilution supplémentaire est nécessaire.

4. Le volume approprié de la solution reconstituée de CIAMBRA doit être dilué à 100 ml avec une solution injectable de chlore de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sans agent de conservation, et administré en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes.

5. Les solutions pour perfusion CIAMBRA préparées comme indiqué ci-dessus sont compatibles avec les ensembles d'administration et les poches de perfusion revêts de chlorure de polyvinyle et de polyoléfine.

6. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant leur administration. Si des particules sont observées, ne pas administrer.

7. Les solutions CIAMBRA sont à usage unique. Tout médicament inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales applicables aux médicaments cytotoxiques.

Précautions de préparation et d'administration: Comme pour d'autres agents anticancéreux potentiellement toxiques, la manipulation et la préparation des solutions pour perfusion de CIAMBRA doivent être effectuées avec précaution, en particulier par le personnel enceinte. L'utilisation de gants hne recommande. Si une solution de CIAMBRA entre en contact avec la peau, lavez-la immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. Si les solutions de CIAMBRA entrent en contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. CIAMBRA n est pas un voyant. Il n'existe pas d'antidote spécifique à L'extraction de CIAMBRA. Il y a eu peu de cas signalés d'extraction de CIAMBRA, qui n'ont pas été évalués comme graves par l'enquêteur. L'extravasation devrait être gérée par la pratique standard locale comme avec d'autres non-voyants

La solution reconstituée est une solution claire, incolore à jaune ou jaune-vert.