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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 20.03.2022
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Armisarte
Pemetrexed
Mésothéliome pleural malin:
Armisarte en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement des patients naïfs de chimiothérapie atteints d'un mésothéliome pleural malin non résécable.
Non-small cell lung cancer:
Armisarte en association avec le cisplatine est indiqué dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique autre que l'histologie à prévalence épidermoïde.
Armisarte est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique autre que l'histologie à prévalence épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé immédiatement après une chimiothérapie à base de platine.
Armisarte est indiqué en monothérapie dans le traitement de deuxième intention des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, autre que l'histologie à prévalence épidermoïde.
Mésothéliome pleural malin
Armisarte Seacross en association avec le cisplatine est indiquà © dans le traitement de la chimiothà © rapie naÃve avec un mà © thiome pleural malin non rà © rà © résable.
Non-small cell lung cancer
Armisarte Seacross en association avec le cisplatine est indiqué dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique autre que l'histologie à prévalence épidermoïde.
Armisarte Seacross est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique autre que l'histologie à prévalence épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé immédiatement après une chimiothérapie à base de platine.
Armisarte Seacross est indiqué en monothérapie dans le traitement de deuxième ligne des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique autre que l'histologie à prévalence épidermoïde.
Posologie
Armisarte ne doit être administré que sous la supervision d'un médecin qualifié dans l'utilisation de la chimie anticancéreuse.
Armisarte en association avec le cisplatine
La dose recommandée d'Armisarte est de 500 mg / m2 de la surface corporelle (BSA) administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La dose recommandée de cisplatine est de 75 mg / m2 BSA perfusé plus de deux heures environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pemetrexed le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation appropriée avant et / ou après le cisplatine (voir également le Résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour des conseils posologiques spécifiques).
Armisarte en tant qu'agent unique
Chez les patients traités pour un cancer du poumon non à petites cellules après une chimiothérapie antérieure, la dose recommandée d'Armisarte est de 500 mg / m2 BSA administré sous forme de perfusion intraveineuse sur 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Régime pré-médicamenteux
Pour réduire l'incertitude et la gravité des réactions coupées, un corticostéroïde doit être administré la veille, le jour et le lendemain de l'administration de pemetrexed. Le corticostéroïde doit être équivalent à 4 mg de dexaméthasone administré par voie orale deux fois par jour.
Pour réduire la toxicité, les patients traités par pemetrexed doivent également recevoir une supplémentation en vitamines. Les patients doivent prendre quotidiennement de l'acide folique par voie orale ou une multivitamine contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes). Au moins cinq doses d'acide folique doivent être prises au cours des sept jours précédant la première dose de pemetrexed, et l'administration doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement et pendant les 21 jours suivant la dernière dose de pemetrexed. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12 (1 000 microgrammes) dans la semaine précédente la première dose de pemetrexed et une fois tous les trois cycles par la suite. La Vitamine B ultérieure12 les injections peuvent être administrées le même jour que le pemetrexed.
Surveiller
Les patients recevant du pemetrexed doivent être surveillés avant chaque dose avec une numération globulaire complète, y compris une numération différentielle des globules blancs (COE) et une numération plaquettaire. Avant chaque administration de chimie, des tests de chimie sanguine doivent être collectés pour évaluer la fonction rénale et hépatique. Avant le début de tout cycle de chimiothérapie, les patients doivent avoir les éléments suivants: le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être > 1 500 cellules / mm3 et les plaques doivent être > 100 000 cellules / mm3.
La clarté de la créatinine doit être > 45 ml / min.
La bilirubine totale devrait être ‰¤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale. La phosphatase alcaline (AP), l'aspartate aminotransférase (AST ou SGOT) et l'alanine aminotransférase (ALT ou SGPT) doivent être ‰¤ 3 fois la limite supérieure de la normale. La phosphatase alcaline, l'ASAT et l'ALT ‰¤ 5 fois la limite supérieure de la normale est acceptable si le foie présente une atteinte tumorale.
Ajustements Posologiques
Les ajustements posologiques au début d'un cycle ultérieur doivent être basés sur le nombre hématologique de nadir ou la toxicité non hématologique maximale du cycle de traitement précédent. Le traitement peut être retardé pour laisser suffisamment de temps pour la récupération. Lors de la guérison, les patients doivent être traités à nouveau selon les recommandations des tableaux 1, 2 et 3, qui sont applicables pour Armisarte utilisé en monothérapie ou en association avec le cisplatine.
Tableau 1. Tableau de modification de dose pour Armisarte (en monothérapie ou en association) et Cisplatine-Toxiques hématologiques Nadir ANC < 500 / mm3 et nadir plaques > 50 000 / mm3 75% de la dose précédente (Armisarte et cisplatine) Plaques de nadir < 50 000 / mm3 indépendamment du nadir ANC 75% de la dose précédente (Armisarte et cisplatine) Plaques de Nadir < 50 000 / mm3 avec bleedinga, indépendamment du nadir ANC 50% de la dose précédente (Armisarte et cisplatine) a Ces critères répondent aux Critères de toxicité communs de l'Institut national du cancer (CTC v2.0, NCI 1998) définition de > Saignement de grade 2 CTC.Si les patients développent des toxines non hématologiques > Grade 3 (à l'exclusion de la neurotoxicité), Armisarte doit être retenu jusqu'à ce que la résolution soit inférieure ou égale à la valeur pré-thérapeutique du patient. Le traitement doit être repris conformément aux directives du tableau 2.
Tableau 2. Tableau de modification de dose pour Armisarte (en monothérapie ou en association) et Cisplatine-Toxiques non hématologiques a, b La Dose d'Armisarte (mg/m2) à la Dose de cisplatine (mg / m2) Toutes les toxines de grade 3 ou 4 sauf la mucite 75% de la dose précédente 75% de la dose précédente Toute diarrhée nécessitant une hospitalisation (quel que soit le grade) ou Diarrhée de grade 3 ou 4 75% de la dose précédente 75% de la dose précédente Mucite de grade 3 ou 4 50% de la dose précédente 100% de la dose précédente a Critères communs de toxicité de l'Institut national du cancer (CTC v2.0, NCI 1998) b À l'exclusion de la neurotoxicitéEn cas de neurotoxicité, l'ajustement posologique recommande de verser Armisarte et cisplatine hne documenté dans le tableau 3. Les patients doivent interroger le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.
Tableau 3. Tableau de modification de dose pour Armisarte (en monothérapie ou en association) et Cisplatine-Neurotoxicité La CCT une dose de grade d'Armisarte (mg/m2) à la Dose de Cisplatine (mg / m2) 0-1 100% de la dose précédente de 100% de la dose précédente 2 100% de la dose précédente de 50% de la dose précédente un des critères communs de toxicité de l'Institut national du cancer (CCT v2. 0, CII 1998)Le traitement par Armisarte doit être interrompu si des nations unies patient présente une toxicité hématologique ou non hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 hne observée.
Âge
Dans les études cliniques, rien n'interdit que les patients âgés de 65 ans ou plus présentent un risque accru d'effets irréversibles par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans. Aucune réduction de dose autre que celles recommandées pour tous les patients n'est nécessaire.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'utilisation pertinente d'Armisarte dans la population pédiatrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancer du poumon non à petites cellules.
Patients atteints d'insuffisance rénale (formule standard de Cockcroft et Gault ou Taux de filtration glomérulaire mesuré Tc99m DPTA méthode de clairance sérique)
Le Pemetrexed hne principalement éliminé sous forme inchangée par excrétion rénale. Dans les études cliniques, les patients présentant une clarté de la créatinine supérieure à 45 ml/min n'ont besoin d'aucun ajustement posologique autre que ceux recommandés pour tous les patients. Les données sur l'utilisation de pemetrexed chez les patients présentant une clarté de la créatinine inférieure à 45 ml/min sont insuffisantes, par conséquent, l'utilisation de pemetrexed n'est pas recommandée.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucune relation entre l'ASAT (SGOT), l'ALT (SGPT) ou la bilirubine totale et la pharmacocinétique du pémétrexed n'a été identifiée. Cependant, les patients atteints d'insuffisance hépatique, tels que la bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale et/ou l'aminotransférase > 3,0 fois la limite supérieure de la normale (métastases hépatiques absentes) ou > 5,0 fois la limite supérieure de la normale (métastases hépatiques présentes), n'ont pas été spécifiquement étudiés.
Mode d'administration
Armisarte doit être administré en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Posologie:
Armisarte Seacross ne doit être administré que sous la supervision d'un médecin qualifié dans l'utilisation de la chimie anticancéreuse.
Armisarte Seacross en association avec le cisplatine
La dose recommandée d'Armisarte Seacross est de 500 mg / m2 de surface corporelle (BSA) administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La dose recommandée de cisplatine est de 75 mg / m2 BSA perfusé pendant deux heures environ 30 minutes après la fin de la perfusion d'Armisarte le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation appropriée avant et / ou après le cisplatine (voir également le Résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour des conseils posologiques spécifiques).
Armisarte Seacross en tant qu'agent unique
Chez les patients traités pour un cancer du poumon non à petites cellules après une chimiothérapie antérieure, la dose recommandée d ' Armisarte est de 500 mg/m2 BSA administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
La préméditation régime
Pour réduire l'incertitude et la gravité des réactions coupées, un corticostéroïde doit être administré la veille, le jour et le lendemain de l'administration d'Armisarte. Le corticostéroïde doit être équivalent à 4 mg de dexaméthasone administré par voie orale deux fois par jour.
Pour réduire la toxicité, les patients traités par Armisarte doivent également recevoir une supplémentation en vitamines. Les patients doivent prendre quotidiennement de l'acide folique par voie orale ou une multivitamine contenant de l'acide folique (350 à 1000 microgrammes) . Au moins cinq doses d'acide folique doivent être prises pendant les sept jours précédant la première dose d'Armisarte, et le dosage doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière dose d'Armisarte. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12 (1000 microgrammes) dans la semaine précédente la première dose d'Armisarte et une fois tous les trois cycles par la suite. Des injections ultérieures de vitamine B12 peuvent être administrées le même jour qu'Armisarte
Surveiller
Les patients recevant Armisarte doivent être surveillés avant chaque dose avec une numération globulaire complète, y compris une numération différentielle des globules blancs (COE) et une numération plaquettaire. Avant chaque administration de chimie, des tests de chimie sanguine doivent être effectués pour évaluer la fonction rénale et hépatique. Avant le début de tout cycle de chimiothérapie, les patients doivent avoir les éléments suivants: le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être > 1500 cellules/mm3 et les plaques doivent être > 100 000 cellules/mm3.
La clarté de la créatinine doit être > 45 ml / min.
La bilirubine totale devrait être ‰¤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale. La phosphatase alcaline (AP), l'aspartate aminotransférase (AST ou SGOT) et l'alanine aminotransférase (ALT ou SGPT) doivent être ‰¤ 3 fois la limite supérieure de la normale. Phosphatase alcaline, ASAT et ALT ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale est acceptable si le foie présente une atteinte tumorale.
Ajustements posologiques
Les ajustements posologiques au début d'un cycle ultérieur doivent être basés sur le nombre hématologique de nadir ou la toxicité non hématologique maximale du cycle de traitement précédent. Le traitement peut être retardé pour laisser suffisamment de temps pour la récupération. Lors de la récupération les patients doivent être retirés en utilisant les lignes directrices dans Les tableaux 1, 2 et 3, qui sont applicables pour Armisarte utilisé comme un seul agent ou en association avec le cisplatine.
Tableau 1-Tableau de modification de dose pour Armisarte (en monothérapie ou en association) et cisplatine-Toxiques hématologiques Nadir ANC < 500 / mm3 et nadir plaques > 50 000 / mm3 75% de la dose précédente (Armisarte et cisplatine) Plaques de nadir < 50 000 / mm3 indépendamment du nadir ANC 75% de la dose précédente (Armisarte et cisplatine )L'ONUCes critères répondent aux Critères communs de toxicité de l'Institut national du cancer (CTC v2.0, NCI 1998) définition de >Saignement de grade 2 de CTC.
Si les patients développent des toxines non hématologiques > Grade 3 (à l'exclusion de la neurotoxicité), Armisarte doit être retenu jusqu'à ce que la résolution soit inférieure ou égale à la valeur pré-thérapeutique du patient. Le traitement doit être repris conformément aux directives fr Le tableau 2.
Tableau 2 - Tableau de modification de dose pour Armisarte (en monothérapie ou en association) et cisplatine-Toxiques non hématologiquesa, b La Dose d'Armisarte (mg/m2) à la Dose de cisplatine (mg / m2) Toutes les toxines de grade 3 ou 4 sauf la mucite 75% de la dose précédente 75% de la dose précédente Toute diarrhée nécessitant une hospitalisation (quel que soit le grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4. 75 % de la dose précédente de 75 % de la dose précédente Mucite de grade 3 ou 4 50% de la dose précédente 100% de la dose précédenteL'ONU Critères communs de toxicité de l'Institut national du cancer (CTC v2. 0, CII 1998)
b À l'exclusion de la neurotoxicité
En cas de neurotoxicité, l'ajustement posologique recommande de verser Armisarte et cisplatine hne documenté dans Le tableau 3. Les patients doivent interroger le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.
Tableau 3-Tableau de modification de dose pour Armisarte (en monothérapie ou en association) et cisplatine-Neurotoxicité Dose de grade CTCa d'Armisarte (mg/m2) Dose de cisplatine (mg/m2) 0 - 1 100 % de la dose précédente de 100 % de la dose précédente 2 100 % de la dose précédente de 50 % de la dose précédenteL'ONU Critères communs de toxicité de l'Institut national du cancer (CTC v2. 0, CII 1998)
Le traitement par Armisarte Seacross doit être interrompu si un patient présente une toxicité hématologique ou non hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.
Personnes âgées: Dans les études cliniques, rien n'interdit que les patients âgés de 65 ans ou plus présentent un risque accru d'événements irréversibles par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans. Aucune réduction de dose autre que celles recommandées pour tous les patients n'est nécessaire.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'utilisation pertinente d'Armisarte Seacross dans la population pédiatrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancer du poumon non à petites cellules.
Les patients avec insuffisance rénale: (Formule standard de Cockcroft et Gault ou Taux de filtration glomérulaire mesuré méthode de clairance sérique Tc99m-DPTA): Armisarte est principalement éliminé sous forme inchangée par excrétion rénale. Dans les études cliniques, les patients présentant une clarté de la créatinine supérieure à 45 ml/min n'ont besoin d'aucun ajustement posologique autre que ceux recommandés pour tous les patients. Les données sur l'utilisation d'Armisarte sont insuffisantes chez les patients présentant une clarté de la créatinine inférieure à 45 ml / min, par conséquent, l'utilisation d'Armisarte n'est pas recommandée.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique: Aucune relation entre l'ASAT (SGOT), l'ALT (SGPT) ou la bilirubine totale et la pharmacocinétique d'Armisarte n'a été identifiée. Cependant, les patients présentant une insuffisance hépatique telle que la bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale et / ou l'aminotransférase > 3,0 fois la limite supérieure de la normale (métastases hépatiques absentes) ou > 5,0 fois la limite supérieure de la normale (métastases hépatiques présentes) n'ont pas été spécifiquement étudiés.
Mode d'administration:
Armisarte Seacross, une solution claire, incolore à jaune ou jaune-vert, une fois reconstituée, doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Allaitement.
Vaccin concomitant contre la fièvre jaune.
-
- Allaitement.
- Concomitante du Vaccin contre la fièvre jaune.
Le Pemetrexed peut supprimer la fonction médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (ou pancytopénie). La myélosuppression hne généralement la toxicité limitant la dose. Les patients doivent être surveillés pour la myélosuppression pendant le traitement et pemetrexed ne doit pas être administré aux patients jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) revienne à > 1 500 cellules / mm3 et la numération plaquettaire revient à > 100 000 cellules / mm3. Les réductions de dose pour les cycles suivants sont basées sur le nadir ANC, la numération plaquettaire et la toxicité non hématologique maximale observée lors du cycle précédent.
Moins de toxicité et de réduction des toxines hématologiques et non hématologiques de grade 3/4, telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infection par neutropénie de grade 3/4, ont été rapportées lors du traitement par acide folique et vitamine B12 a été administré. Par conséquent, tous les patients traités par pemetrexed doivent être informés de la prise d'acide folique et de vitamine B12 comme mesure prophylactique pour réduire la toxicité liée au traitement.
Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients non traités par un corticostéroïde. Un traitement à la dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incertitude et la sévérité des réactions coupées.
Un nombre insuffisant de patients a été étudié avec une clarté de la créatinine inférieure à 45 ml/min. Par conséquent, l'utilisation de pemetrexed chez les patients présentant une clarté de la créatinine <45 ml/min n'est pas recommandée.
Les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clarté de la créatinine de 45 à 79 ml/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels que l'ibuprofène et l'acide acétylsalicylique (>1,3 g par jour) pendant 2 jours avant, le jour de et 2 jours après l'administration de pemetrexed.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée pouvant bénéficier d'un traitement par pemetrexed, les AINS ayant une demi-vie d'élimination prolongée doivent être interrompus pendant au moins 5 jours avant, le jour de et au moins 2 jours après l'administration de pemetrexed.
Des événements réels graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le pemetrexed seul ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Bon nombre des patients chez qui ceux-ci se sont produits avaient des facteurs de risque sous-jacents pour le développement d'événements rénaux, y compris la déshydratation ou l'hypertension préexistante ou le diabète. Le diabète insipide néphrogénique et la nécrose tubulaire rénale ont également été rapportés après commercialisation avec le pemetrexed seul ou avec d'autres agents chimiothérapeutiques. La plupart de ces événements ont été résolus après le retrait de pemetrexed. Les patients doivent être surveillés pour détecter une nécrose tubulaire aiguë et une diminution de la fonction rénale ainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (e.g. hypernatrémie).
L'effet du liquide du troisième espace, tel que l'écoulement pleural ou l'ascite, sur le pemetrexed n'est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 sur le pemetrexed chez 31 patients atteints de tumeurs solides présentant un liquide de troisième espace stable n'a montré aucune différence dans les concentrations plasmatiques normalisées ou la clarté du pemetrexed par rapport aux patients n'ayant pas de prélèvement de liquide de troisième espace. Ainsi, le drainage de la collecte de fluide du troisième espace avant le traitement par pemetrexed doit être envisagé, mais peut ne pas être nécessaire.
En raison de la toxicité gastro-intestinale du pemetrexed administré en association avec le cisplatine, une déshydratation sévère a été observée. Par conséquent, les patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation appropriée avant et / ou après le traitement.
Des événements cardiovasculaires graves, y compris un infarctus du myocarde et des événements cérébrovasculaires, ont été rarement rapportés au cours des études cliniques avec le pemetrexed, généralement en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez qui ces événements ont été observés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants.
Le statut immunodéprimé hne fréquente chez les patients atteints de cancer. Par conséquent, l'utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée.
Le pemetrexed peut avoir des effets généralement dommageables. Il est conseillé aux hommes sexuellement mûrs de ne pas être le père d'un enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois par la suite. Des mesures de contraceptifs ou l'abstinence sont recommandées. En raison de la possibilité que le traitement par pemetrexed provoque une infertilité irréversible, il est conseillé aux hommes de consulter sur le stockage du sperme avant de commencer le traitement.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par pemetrexed.
Des cas de pneumopathie par irradiation ont été rapportés chez des patients traités par irradiation avant, pendant ou après leur traitement par pemetrexed. Une attention particulière doit être accordée à ces patients, et la prudence doit être exercée avec l'utilisation d'autres agents de radiosensibilisation.
Des cas de rappel de rayonnement ont été rapportés chez des patients ayant reçu une radiothérapie des semaines ou des années au-delà.
flacon de 100 mg: Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire essentiellement "sans sodium".
flacon de 500 mg: Ce médicament contient environ 54 mg de sodium par flacon. À prendre en considération par les patients suivant un régime sodique contrôlé.
Armisarte peut supprimer la fonction médullaire qui se manifeste par une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie (ou pancytopénie). La myélosuppression hne généralement la toxicité limitant la dose. Les patients doivent être surveillés pour la myélosuppression pendant le traitement et Armisarte ne doit pas être administré aux patients avant que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) ne revienne à > 1500 cellules/mm3 et que le nombre de plaques revienne à > 100 000 cellules / mm3. Les réductions de dose pour les cycles suivants sont basées sur le nadir ANC, la numération plaquettaire et la toxicité non hématologique maximale observée lors du cycle précédent
Une diminution de la toxicité et une réduction des toxines hématologiques et non hématologiques de grade 3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infection par neutropénie de grade 3/4 ont été rapportées lors de l'administration préalable d'acide folique et de vitamine B12. Par conséquent, tous les patients traités par Armisarte doivent être informés de la prise d'acide folique et de vitamine B12 comme mesure prophylactique pour réduire la toxicité liée au traitement.
Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients non traités par un corticostéroïde. Un traitement à la dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incertitude et la sévérité des réactions coupées.
Un nombre insuffisant de patients a été étudié avec une clarté de la créatinine inférieure à 45 ml/min. Par conséquent, l'utilisation d'Armisarte chez les patients présentant une clarté de la créatinine < 45 ml/min n'est pas recommandée.
Les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clarté de la créatinine de 45 à 79 ml/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l'ibuprofène et l'aspirine (>1,3 g par jour) pendant 2 jours avant, le jour de et 2 jours après l'administration d'Armisarte. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, éligibles au traitement par Armisarte, les AINS avec une demi-vie d 'élimination prolongée doivent être interrompus pendant au moins 5 jours avant, le jour de, et au moins 2 jours après l 'administration d' Armisarte.
Des événements réels graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec Armisarte seul ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Bon nombre des patients chez qui ces événements se sont produits présentaient des facteurs de risque sous-jacents pour le développement d'événements rénaux, y compris la déshydratation ou l'hypertension préexistante ou le diabète.
L'effet du troisième fluide spatial, tel que l'écoulement pleural ou l'ascite, sur Armisarte n'est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 d'Armisarte chez 31 patients atteints d'une tumeur solide avec un liquide de troisième espace stable n'a montré aucune différence dans les concentrations plasmatiques normalisées de la dose d'Armisarte ou la clarté par rapport aux patients sans prélèvement de liquide de troisième espace. Ainsi, le drainage de la collecte de fluide du troisième espace avant le traitement par Armisarte doit être envisagé, mais peut ne pas être nécessaire.
En raison de la toxicité gastro-intestinale d ' Armisarte administré en association avec le cisplatine, une déshydratation sévère a été observée. Par conséquent, les patients doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat et une hydratation appropriée avant et / ou après le traitement.
Des événements cardiovasculaires graves, y compris un infarctus du myocarde et des événements cérébrovasculaires, ont été rarement rapportés au cours des études cliniques avec Armisarte, généralement en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez qui ces événements ont été observés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants.
Le statut immunodéprimé hne fréquente chez les patients atteints de cancer. Par conséquent, l'utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée.
Armisarte peut avoir des effets généralement dommageables. Il est conseillé aux hommes sexuellement mûrs de ne pas être le père d'un enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois par la suite. Des mesures de contraceptifs ou l'abstinence sont recommandées. En raison de la possibilité que le traitement par Armisarte provoque une infertilité irréversible, il est conseillé aux hommes de consulter sur le stockage du sperme avant de commencer le traitement.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Armisarte.
Des cas de pneumopathie radiologique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après leur traitement par Armisarte. Une attention particulière doit être accordée à ces patients et la prudence doit être exercée avec l'utilisation d'autres agents de radiosensibilisation.
Des cas de rappel de rayonnement ont été rapportés chez des patients ayant reçu une radiothérapie des semaines ou des années au-delà.
Ce medicament contient moins de 1 mmol (11 mg) de sodium par flacon et est donc considà © rà © essentiellement sans sodium.
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Cependant, il a été rapporté que pemetrexed peut causer de la fatigue. Par conséquent, les patients doivent être mis en garde contre la conduite ou l'utilisation de machines si cet événement se produit.
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Cependant, il a été rapporté que Armisarte peut causer de la fatigue. Par conséquent, les patients doivent être mis en garde contre la conduite ou l'utilisation de machines si cet événement se produit.
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés au pemetrexed, qu'il soit utilisé en monothérapie ou en association, sont la suppression de la moelle osseuse se manifestant par une anémie, une neutropénie, une leucopénie, une thrombocytopénie et des toxines gastro-intestinales, se manifestant par une anorexie, des nausées, des vomissements, une diarrhée, une constipation, une pharyngite, une mucite et une stomatite. Les autres effets indésirables comprennent les toxines rénales, l'augmentation des aminotransférases, l'anémie, la fatigue, la déshydratation, les éruptions cutanées, l'infection / septicémie et la neuropathie. Les événements rarement vus incluent le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous indique la fréquence et la gravité des effets indésirables qui ont été rapportés chez >5% des 168 patients atteints de mésothéliome randomisés pour recevoir du cisplatine et du pémétrexed, et chez 163 patients atteints de mésothéliome randomisés pour recevoir du cisplatine en monothérapie. Dans les deux bras de traitement, ces patients chimiothérapeutiques ont été entièrement complétés avec de l'acide folique et de la vitamine B12.
Fréquence d'estimation: Très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10,000), et non connu (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Événement de fréquence de classe d'organisme de système * Pemetrexed / Cisplatine (N = 168) Cisplatine (N = 163) Tous les grades de toxicité ( % ) Toxicité de Grade 3-4 ( % ) Tous les grades de Toxicité ( % ) de Grade 3 ou 4 toxicité (%) Troubles du système sanguin et lymphatique Très fréquemment Neutrophiles / Granulocytes diminués 56,0 23,2 13,5 3,1 Les leucocytes ont diminué 53,0 14,9 16,6 0,6 Le taux d'hémoglobine a diminué 26,2 4,2 10,4 0,0 Diminution des plaques 23,2 5,4 8,6 0,0 Troubles du métabolisme et de la nutrition Déshydratation fréquente 6,5 4,2 0,6 0,6 Troubles du système nerveux Très fréquemment Neuropathie sensorielle 10,1 0,0 9,8 0,6 La difficulté du goût commun 7.7 0.0*** 6.1 0.0*** Affections oculaires Conjonctivite fréquente 5,4 0,0 0,6 0,0 Affections gastro-intestinales Diarrhée très fréquente 16,7 3,6 8,0 0,0 Vomissements 56,5 10,7 49,7 4,3 Stomatite / pharyngite 23,2 3,0 6,1 0,0 Nausées 82,1 11,9 76,7 5,5 Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,6 La Constipation 11,9 0,6 7,4 0,6 Dyspepsie commune 5,4 0,6 0,6 0,0 Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Éruption cutanée très fréquente 16,1 0,6 4,9 0,0 L'alopécie 11.3 0.0*** 5.5 0.0*** Affections rénales et urinaires Très fréquemment Élévation de la créatinine 10,7 0,6 9,8 1,2 Diminution de la clairance de la créatinine** 16.1 0.6 17.8 1.8 Troubles généraux et affections au site d'administration Très fréquemment Fatigue 47,6 10,1 42,3 9,2Aux fins de ce tableau, un seuil de 5% a été utilisé pour inclure tous les événements où le déclarant a envisagé une relation possible avec le méthétrexed et le cisplatine.
Les toxines cliniquement pertinentes du CTC qui ont été rapportées chez > 1% et ‰¤ 5% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et du pémétrexed comprennent: insuffisance rénale, infection, pyrexie, neutropénie fébrile, augmentation de l'ASAT, ALT et GGT, urticaire et douleur thoracique.
Les toxines CTC cliniquement pertinentes qui ont été rapportées chez < 1% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et du prémétrexed comprennent l'arythmie et la neuropathie motrice.
Le tableau ci-dessous fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables qui ont été rapportés chez > 5% des 265 patients assignés au hasard pour recevoir du pemetrexed monotransportable avec de l'acide folique et de la vitamine B12 supplémentation, et 276 patients affectés au hasard pour recevoir la newsletter le docétaxel à un seul agent. Tous les patients ont reçu un diagnostic de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique et ont reçu une chimiothérapie antérieure.
Événement de fréquence de classe d'organisme de système * Pemetrexed (N = 265) Docetaxel (N = 276) Tous les grades de toxicité ( % ) Toxicité de Grade 3-4 ( % ) Tous les grades de Toxicité ( % ) de Grade 3 ou 4 toxicité (%) Troubles du système sanguin et lymphatique Très fréquemment Neutrophiles / Granulocytes diminués 10,9 5,3 45,3 40,2 Les leucocytes ont diminué 12,1 4,2 34,1 27,2 Le taux d'hémoglobine a diminué 19,2 4,2 22,1 4,3 Diminution des plaques courantes 8,3 1,9 1,1 0,4 Affections gastro-intestinales Diarrhée très fréquente 12,8 0,4 24,3 2,5 Vomissements 16,2 1,5 12,0 1,1 Stomatite / pharyngite 14,7 1,1 17,4 1,1 Nausées 30,9 2,6 16,7 1,8 Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,5 La Constipation fréquente 5,7 0,0 4,0 0,0 Affections hépatobiliaires Fréquents SGPT (ALT) élévation 7,9 1,9 1,4 0,0 SGOT (AST) élévation 6,8 1,1 0,7 0,0 Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Très fréquemment Éruption cutanée ou une desquamation 14,0 0,0 6,2 0,0 Prurit fréquent 6,8 0,4 1,8 0,0 Alopécie 6.4 0.4** 37.7 2.2** Troubles généraux et affections au site d'administration Très fréquemment Fatigue 34,0 5,3 35,9 5,4 Fièvre de la commune 8,3 0,0 7,6 0,0 * Reportez - vous à la version 2 de la CCT de l'Institut national du cancer pour chaque degré de toxicité. **Selon le National Cancer Institute CTC (v2. 0, NCI 1998), l'alopécie ne devrait être déclarée qu'en grade 1 ou 2.Aux fins de ce tableau, l'onu seuil de 5% a été utilisé versez y compris tous les événements où le déclarant a envisagé des nations unies privilège possible avec pemetrexed.
Les toxines cliniquement pertinentes du CTC qui ont été rapportées chez > 1% et ‰¤ 5% des patients qui ont été affectés au hasard au pemetrexed comprennent: infection sans neutropénie, neutropénie fébrile, réaction allergique/hypersensibilité, augmentation de la créatinine, neuropathie motrice, neuropathie sensorielle, érythème polymorphe et douleurs abdominales.
Les toxines CTC cliniquement pertinentes qui ont été rapportées chez < 1% des patients qui ont été affectés au hasard au pemetrexed comprennent les arythmies supraventriculaires.
Les toxines cliniquement pertinentes en laboratoire de grade 3 et de grade 4 étaient similaires entre les résultats intégrés de phase 2 de trois études pemetrexed monotransférase (N = 164) et l'étude pemetrexed monotransférase de phase 3 décrite ci-dessus, à l'exception de la neutropénie (12,8% versus 5,3%, respectivement) et de l'élévation de l'alanine aminotransférase (15,2% contre 1,9%, respectivement). Ces différences étaient probablement dues à des différences dans la population de patients, étant donné que les études de phase 2 comprenaient à la fois des patients atteints d'un cancer du sein chimique et fortement traités avec des métastases hépatiques préexistantes et / ou des tests anormaux de la fonction hépatique initiale
Le tableau ci-dessous fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables considérés comme éventuellement liés au médicament à l'étude qui ont été rapportés chez > 5% des 839 patients atteints de CLNPC randomisés pour recevoir du cisplatine et du pémétrexed et 830 patients atteints de CLNPC randomisés pour recevoir du cisplatine et de la gemcitabine. Tous les patients ont reçu un traitement à l'étude en tant que traitement initial pour le CPNPC localement avancé ou métastatique et les patients des deux groupes de traitement ont été entièrement complétés par de l'acide folique et de la vitamine B12.
Événement de fréquence de classe d'organisme de système * * Pemetrexed / Cisplatine (N = 839) Gemcitabine / Cisplatine (N = 830) Tous les grades de toxicité ( % ) Toxicité de Grade 3-4 ( % ) Tous les grades de Toxicité ( % ) de Grade 3 ou 4 toxicité (%) Troubles du système sanguin et lymphatique Très fréquemment Diminution du taux d'hémoglobine 33.0* 5.6* 45.7* 9.9* Neutrophiles / Granulocytes diminués 29.0* 15.1* 38.4* 26.7* Les leucocytes ont diminué 17.8 4.8* 20.6 7.6* Diminution des plaques 10.1* 4.1* 26.6* 12.7* Troubles du système nerveux Neuropathie commune-sensorielle 8.5* 0.0* 12.4* 0.6* La difficulté du goût 8.1 0.0*** 8.9 0.0*** Troubles gastro intestinaux Nausées très fréquentes 56.1 7.2* 53.4 3.9* Vomissements 39,7 6,1 35,5 6,1 Anorexie 26.6 2.4* 24.2 0.7* La Constipation 21,0 0,8 0,4 19,5 Diarrhée sans colostomie 12,4 1,3 12,8 1,6 Dyspepsie commune / brûlures d'estomac 5,2 0,1 5,9 0,0 Affections de la peau et des tissus sous cutanés Alopécie très fréquente 11.9* 0*** 21.4* 0.5*** Éruption cutanée / desquamation fréquente 6,6 0,1 8,0 0,5 Affections rénales et urinaires Très fréquemment Élévation de la créatinine 10.1* 0.8 6.9* 0.5 Troubles généraux et affections au site d'administration Très fréquemment Fatigue 42,7 6,7 44,9 4,9 * valeurs de p < 0,05 en comparant le pémétrexed / cisplatine à la gemcitabine/cisplatine, en utilisant le test Fisher Exact. ** Se référer à l'Institut national du cancer CTC (v2.0, NCI 1998) pour chaque degré de toxicité. ***Selon l'Institut national du cancer CTC (v2.0, NCI 1998), les troubles du goût et l'anémie ne devraient être signalés qu'en grade 1 ou 2.Aux fins de ce tableau, un seuil de 5% a été utilisé pour inclure tous les événements où le déclarant a envisagé une relation possible avec le méthétrexed et le cisplatine.
La toxicité clinique pertinente qui a été rapportée chez > 1% et ‰¤ 5% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et du pemetrexed comprend: augmentation de l'ASAT, augmentation des ALAT, infection, neutropénie fébrile, insuffisance rénale, pyrexie, déshydratation, conjonctivite et diminution de la clairance de la créatinine.
La toxicité clinique pertinente qui a été rapportée chez < 1% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et du pemetrexed comprend: augmentation de la GGT, douleur thoracique, arythmie et neuropathie motrice.
Les toxines cliniquement pertinentes par rapport au sexe étaient similaires à la population globale chez les patients recevant du pemetrexed plus du cisplatine.
Le tableau ci-dessous indique la fréquence et la gravité des effets indésirables considérés comme pouvant être liés au médicament à l'étude qui ont été rapportés chez > 5% des 800 patients affectés au hasard pour recevoir du pemetrexed en monothérapie et 402 patients affectés au hasard pour recevoir un placebo dans les études d'entretien pemetrexed en monothérapie (JMEN: N= 663) et d entretien pemetrexed en continuation (PARAMOUNT: N=539). Tous les patients ont reçu un diagnostic de CPNPC de stade IIIB ou IV et avaient déjà reçu une chimiothérapie à base de platine. Les patients dans les deux bras de l'étude ont été entièrement complétés avec de l'acide folique et de la vitamine B12.
Classes de systèmes d'organismes Fréquence * Événement * * Pemetrexed * * * (N = 800) Placebo * * * (N = 402) Tous les grades de toxicité ( % ) Grade 3 - 4 Toxicité ( % ) Tous les grades de Toxicité ( % ) de Grade 3 ou 4 toxicité (%) Affections du système sanguin et lymphatique Très fréquemment Diminution du taux d'hémoglobine 18,0 4,5 5,2 0,5 Les leucocytes communs ont diminué 5,8 1,9 0,7 0,2 Les neutrophiles ont diminué 8,4 4,4 0,2 0,0 Troubles du système nerveux Neuropathie commune-sensorielle 7,4 0,6 5,0 0,2 Troubles gastro-intestinaux Très fréquent Nausées 17,3 0,8 4,0 0,2 Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,0 Vomissements fréquents 8,4 0,3 1,5 0,0 Mucite / stomatite 6,8 0,8 1,7 0,0 Affections hépatobiliaires Fréquents ALT (SGPT) élévation 6,5 0,1 2,2 0,0 AST (SGOT) élévation 5,9 0,0 1,7 0,0 Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Éruption cutanée / desquamation fréquente 8,1 0,1 3,7 0,0 Troubles généraux et affections au site d'administration Très fréquemment Fatigue 24,1 5,3 10,9 0,7 Douleur commune 7,6 0,9 4,5 0,0 Oedème 5,6 0,0 1,5 0,0 Les Affections rénales Affections rénales courantes**** 7.6 0.9 1.7 0.0 Abréviations: ALT = alanine aminotransférase, de l'AST = aspartate aminotransférase, selon les critères CTCAE = Common terminology criteria for adverse Event, NCI = Institut national du cancer, des taux d'ASAT= sérum glutamique oxaloacétique aminotransférase, SGPT = sérum glutamique pyruvique aminotransférase. * Définition des termes de fréquence: Très commun - > 10%, Commun - > 5% et < 10%. Aux fins de ce tableau, l'onu seuil de 5% a été utilisé versez y compris tous les événements où le déclarant a considéré l'onu privilège possible avec pemetrexed. ** Reportez-vous aux critères CTCAE du NCI (Version 3.0, NCI 2003) pour chaque degré de toxicité. Les taux de déclaration indiqués sont conformes à la version 3 du CTCAE.0. *** Le tableau intégré des effets irréalisables combine les résultats des études JMEN pemetrexed maintenance (N=663) et PARAMOUNT continuation pemetrexed maintenance (N=539) . **** Le terme combiné comprend une augmentation de la créatinine sérique/ sanguine, une diminution du taux de filtration glomérulaire, une insuffisance rénale et une insuffisance rénale / génito-urinaire-autre.Toxicité clinique pertinente du CTC de n'importe quel grade qui a été rapporté chez >1% et ‰¤5% des patients qui ont été affectés au hasard au pemetrexed
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés à Armisarte, qu'ils soient utilisés en monothérapie ou en association, sont la suppression de la moelle osseuse se manifestant par une anémie, une neutropénie, une leucopénie, une thrombocytopénie et des toxines gastro-intestinales, se manifestant par une anorexie, des nausées, des vomissements, une diarrhée, une constipation, une pharyngite, une mucite et une stomatite. Les autres effets indésirables comprennent les toxines rénales, l'augmentation des aminotransférases, l'anémie, la fatigue, la déshydratation, les éruptions cutanées, l'infection / septicémie et la neuropathie. Les événements rarement vus incluent le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous indique la fréquence et la gravité des effets indésirables qui ont été rapportés chez > 5% des 168 patients atteints de mésothéliome randomisés pour recevoir du cisplatine et de l'Armisarte et chez 163 patients atteints de mésothéliome randomisés pour recevoir du cisplatine en monothérapie. Dans les deux bras de traitement, ces patients chimiothérapeutiques ont été entièrement complétés avec de l'acide folique et de la vitamine B12.
Effets indésirables
Fréquence d'estimation: Très fréquent (>1/10), Fréquent (>1/100 et <1/10), peu fréquent (>1/1000 et <1/100), Rare (>1/10 000 et <1/1000), Très rare (<1/10,000), et non connu (ne peut être estimée à partir des données disponibles-rapports spontanés).
Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Événement de fréquence de classe d'organisme de système * Armisarte / cisplatine Cisplatine (N = 168) (N = 163) Tous les grades de toxicité ( % ) Grade 3 - 4 Toxicité ( % ) Tous les grades de Toxicité ( % ) de Grade 3 ou 4 toxicité (%) Troubles du système sanguin et lymphatique Très fréquemment Neutrophiles / Granulocytes diminués 56,0 23,2 13,5 3,1 Les leucocytes ont diminué 53,0 14,9 16,6 0,6 Le taux d'hémoglobine a diminué 26,2 4,2 10,4 0,0 Diminution des plaques 23,2 5,4 8,6 0,0 Troubles du métabolisme et de la nutrition Déshydratation fréquente 6,5 4,2 0,6 0,6 Troubles du système nerveux Très fréquemment Neuropathie sensorielle 10,1 0,0 9,8 0,6 La difficulté du goût commun 7.7 0.0*** 6.1 0.0*** Affections oculaires Conjonctivite fréquente 5,4 0,0 0,6 0,0 Affections gastro-intestinales Diarrhée très fréquente 16,7 3,6 8,0 0,0 Vomissements 56,5 10,7 49,7 4,3 Stomatite / pharyngite 23,2 3,0 6,1 0,0 Nausées 82,1 11,9 76,7 5,5 Anorexie 20,2 1,2 14,1 0,6 La Constipation 11,9 0,6 7,4 0,6 Dyspepsie commune 5,4 0,6 0,6 0,0 Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Éruption cutanée très fréquente 16,1 0,6 4,9 0,0 L'alopécie 11.3 0.0*** 5.5 0.0*** Affections rénales et urinaires Très fréquemment Élévation de la créatinine 10,7 0,6 9,8 1,2 Diminution de la clairance de la créatinine** 16.1 0.6 17.8 1.8 Troubles généraux et affections au site d'administration Très fréquemment Fatigue 47,6 10,1 42,3 9,2* Reportez - vous à la version 2 du CTC de l'Institut national du cancer pour chaque grade de toxicité, à l'exception du terme "clairance de l'œcréatinine diminuée"
** qui est dérivé du terme “renal/génito-urinaire otherâ€.
*** Selon l'Institut national du cancer CTC (v2.0, NCI 1998), les troubles du goût et l'anémie ne devraient être signalés qu'en grade 1 ou 2.
Aux fins de ce tableau, un seuil de 5% a été utilisé pour inclure tous les événements où le déclarant a envisagé une relation possible avec Armisarte et cisplatine.
Les toxines cliniquement pertinentes du CTC qui ont été rapportées chez > 1% et < 5% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et de l'Armisarte comprennent: insuffisance rénale, infection, pyrexie, neutropénie fébrile, augmentation de l'ASAT, ALT et GGT, urticaire et douleur thoracique.
Les toxines CTC cliniquement pertinentes qui ont été rapportées chez < 1% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et de l'Armisarte comprennent l'arythmie et la neuropathie motrice.
Le tableau ci-dessous indique la fréquence et la gravité des effets indésirables qui ont été rapportés chez > 5% des 265 patients affectés au hasard pour recevoir un médicament unique Armisarte avec supplément en acide folique et en vitamine B12 et 276 patients affectés au hasard pour recevoir un médicament unique docétaxel. Tous les patients ont reçu un diagnostic de cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique et ont reçu une chimiothérapie antérieure.
Événement de fréquence organclass du système * Armisarte N = 265 Docétaxel N = 276 Tous les grades toxicité ( % ) Grade 3 - 4 Toxicité ( % ) Tous les Grades Toxicité ( % ) Grade 3-4 toxicité (%) Troubles du système sanguin et lymphatique Très fréquemment Neutrophiles / Granulocytes diminués 10,9 5,3 45,3 40,2 Les leucocytes ont diminué 12,1 4,2 34,1 27,2 Le taux d'hémoglobine a diminué 19,2 4,2 22,1 4,3 Diminution des plaques courantes 8,3 1,9 1,1 0,4 Affections gastro-intestinales Diarrhée très fréquente 12,8 0,4 24,3 2,5 Vomissements 16,2 1,5 12,0 1,1 Stomatite / pharyngite 14,7 1,1 17,4 1,1 Nausées 30,9 2,6 16,7 1,8 Anorexie 21,9 1,9 23,9 2,5 La Constipation fréquente 5,7 0,0 4,0 0,0 Affections hépatobiliaires Fréquents SGPT (ALT) élévation 7,9 1,9 1,4 0,0 SGOT (AST) élévation 6,8 1,1 0,7 0,0 Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Très fréquemment Éruption cutanée ou une desquamation 14,0 0,0 6,2 0,0 Prurit fréquent 6,8 0,4 1,8 0,0 Alopécie 6.4 0.4** 37.7 2.2** Troubles généraux et affections au site d'administration Très fréquemment Fatigue 34,0 5,3 35,9 5,4 Fièvre de la commune 8,3 0,0 7,6 0,0* Reportez - vous à la version 2 de la CCT de l'Institut national du cancer pour chaque degré de toxicité.
**Selon le National Cancer Institute CTC (v2. 0, NCI 1998), l'alopécie ne devrait être déclarée qu'en grade 1 ou 2.
Aux fins de ce tableau, l'onu seuil de 5% a été utilisé versez y compris tous les événements où le rapporteur a envisagé des nations unies privilège possible avec Armisarte.
Les toxines CTC cliniquement pertinentes qui ont été rapportées chez > 1% et < 5% des patients qui ont été affectés au hasard à Armisarte comprennent: infection sans neutropénie, neutropénie fébrile, réaction allergique / hypersensibilité, augmentation de la créatinine, neuropathie motrice, neuropathie sensorielle, érythème polymorphe et douleurs abdominales.
Les toxines CTC cliniquement pertinentes qui ont été rapportées chez < 1% des patients qui ont été affectés au hasard à Armisarte comprennent des arythmies supraventriculaires.
Les toxines cliniquement pertinentes en laboratoire de grade 3 et de grade 4 étaient similaires entre les résultats intégrés de phase 2 de trois études Armisarte en monothérapie (n = 164) et l'étude Armisarte en monothérapie de phase 3 décrite ci-dessus, à l'exception de la neutropénie (12,8% versus 5,3 %, respectivement) et de l'élévation de l'alanine aminotransférase (15,2% contre 1,9 %, respectivement). Ces différences étaient probablement dues à des différences dans la population de patients, étant donné que les études de phase 2 comprenaient à la fois des patients atteints d'un cancer du sein chimique et fortement traités avec des métastases hépatiques préexistantes et / ou des tests anormaux de la fonction hépatique initiale
Le tableau ci-dessous fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables considérés comme éventuellement liés au médicament à l'étude qui ont été rapportés chez >5% des 839 patients atteints de CLNPC qui ont été randomisés pour recevoir du cisplatine et de l'Armisarte et 830 patients atteints de CLNPC qui ont été randomisés pour recevoir du cisplatine et de la gemcitabine. Tous les patients ont reçu un traitement à l'étude en tant que traitement initial pour le CPNPC localement avancé ou métastatique et les patients des deux groupes de traitement ont été entièrement complétés par de l'acide folique et de la vitamine B12.
Événement de fréquence de classe d'organisme de système * * Armisarte / cisplatine (N = 839) Gemcitabine / cisplatine (N = 830) Tous les grades de toxicité ( % ) Grade 3 - 4 Toxicité ( % ) Tous les grades de Toxicité ( % ) de Grade 3 ou 4 toxicité (%) Troubles du système sanguin et lymphatique Très fréquemment Diminution de l'hémoglobine 33.0* 5.6* 45.7* 9.9* Neutrophiles / Granulocytes diminués 29.0* 15.1* 38.4* 26.7* Les Leucocytes Ont Diminué 17.8 4.8* 20.6 7.6* Diminution Des Plaques 10.1* 4.1* 26.6* 12.7* Troubles du système nerveux Neuropathie commune-sensorielle 8.5* 0.0* 12.4* 0.6* La difficulté du goût 8.1 0.0*** 8.9 0.0*** Troubles gastro intestinaux Nausées très fréquentes 56.1 7.2* 53.4 3.9* Vomissements 39,7 6,1 35,5 6,1 Anorexie 26.6 2.4* 24.2 0.7* La Constipation 21,0 0,8 0,4 19,5 Stomatite / pharyngite 13,5 0,8 12,4 0,1 Diarrhée sans colostomie 12,4 1,3 12,8 1,6 Dyspepsie commune / Brûlures d'estomac 5,2 0,1 5,9 0,0 Affections de la peau et des tissus sous cutanés Alopécie très fréquente 11.9* 0*** 21.4* 0.5*** Éruption cutanée / desquamation fréquente 6,6 0,1 8,0 0,5 Affections rénales et urinaires Très fréquemment Élévation de la créatinine 10.1* 0.8 6.9* 0.5 Troubles généraux et affections au site d'administration Très fréquemment Fatigue 42,7 6,7 44,9 4,9* Valeurs de P <0,05 comparant Armisarte / cisplatine à gemcitabine / cisplatine, en utilisant le test Fisher Exact.
** Se référer à l'Institut national du cancer CTC (v2.0, NCI 1998) pour chaque degré de toxicité.
***Selon l'Institut national du cancer CTC (v2.0, NCI 1998), les troubles du goût et l'anémie ne devraient être signalés qu'en grade 1 ou 2.
Aux fins de ce tableau, un seuil de 5% a été utilisé pour inclure tous les événements où le déclarant a envisagé une relation possible avec Armisarte et cisplatine.
La toxicité clinique pertinente qui a été rapportée chez > 1% et ‰¤ 5% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et de l'Armisarte comprend: augmentation de l'ASAT, augmentation des ALAT, infection, neutropénie fébrile, insuffisance rénale, pyrexie, déshydratation, conjonctivite et diminution de la clairance de la créatinine. La toxicité clinique pertinente qui a été rapportée chez < 1% des patients qui ont été assignés au hasard pour recevoir du cisplatine et de l'Armisarte comprend: augmentation de la GGT, douleur thoracique, arythmie et neuropathie motrice.
Les toxines cliniquement pertinentes par rapport au sexe étaient similaires à la population globale chez les patients recevant Armisarte plus cisplatine.
Le tableau ci-dessous fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables considérés comme éventuellement liés au médicament à l'étude qui ont été rapportés chez > 5% des 800 patients affectés au hasard pour recevoir Armisarte en monothérapie et 402 patients affectés au hasard pour recevoir un placebo dans les études d'entretien Armisarte en monothérapie (JMEN: N= 663) et d'entretien Armisarte en continuation (PARAMOUNT: N=539). Tous les patients ont reçu un diagnostic de CPNPC de stade IIIB ou IV et avaient déjà reçu une chimiothérapie à base de platine. Les patients dans les deux bras de l'étude ont été entièrement complétés avec de l'acide folique et de la vitamine B12.
Système classe d'organismes Fréquence * Événement * * Armisarte * * * (N =800) Placebo * * * N = 402) Tous les grades de toxicité ( % ) Grade 3 - 4 Toxicité ( % ) Tous les grades de Toxicité ( % ) de Grade 3 ou 4 toxicité (%) Troubles du système sanguin et lymphatique Très fréquemment Diminution de l'hémoglobine 18,0 4,5 5,2 0,5 Les leucocytes communs ont diminué 5,8 1,9 0,7 0,2 Les neutrophiles ont diminué 8,4 4,4 0,2 0,0 Troubles du système nerveux Neuropathie commune-sensorielle 7,4 0,6 5,0 0,2 Troubles gastro-intestinaux Très fréquent Nausées 17,3 0,8 4,0 0,2 Anorexie 12,8 1,1 3,2 0,0 Vomissements fréquents 8,4 0,3 1,5 0,0 Mucite / stomatite 6,8 0,8 1,7 0,0 Affections hépatobiliaires Fréquents ALT (SGPT) élévation 6,5 0,1 2,2 0,0 AST (SGOT) élévation 5,9 0,0 1,7 0,0 Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Éruption cutanée / desquamation fréquente 8,1 0,1 3,7 0,0 Troubles généraux et troubles du site d'administration Très fréquemment Fatigue 24,1 5,3 10,9 0,7 Douleur commune 7,6 0,9 4,5 0,0 Œdème 5,6 0,0 1,5 0,0 Les Affections rénales Affections rénales courantes**** 7.6 0.9 1.7 0.0* Définition des termes de fréquence: Très commun - > 10%, Commun - > 5% et < 10%. Aux fins de ce tableau, l'onu seuil de 5% a été utilisé versez y compris tous les événements où le rapporteur a envisagé des nations unies privilège possible avec Armisarte.
** Se référer aux critères CTCAE du NCI (Version 3.0, NCI 2003) pour chaque catégorie de toxicité. Les taux de déclaration indiqués sont conformes à CTCAE version 3.0.
*** Le tableau intégré des effets irréalisables combine les résultats des études JMEN Armisarte maintenance (N=663) et PARAMOUNT continuation Armisarte maintenance (N=539).
**** Le terme combiné comprend une augmentation de la créatinine sérique / sanguine, une diminution du taux de filtration glomérulaire, une insuffisance rénale et rénale/génito - urinaire-autre.
Cliniquement pertinente
Les symptômes rapportés de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombocytopénie, mucite, polyneuropathie sensorielle et éruption cutanée. Les complications attendues d'un surdosage comprennent la suppression de la moelle osseuse qui se manifeste par une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie. En outre, une infection avec ou sans fièvre, diarrhée et / ou mucite peut être observée. En cas de suspicion de surdosage, les patients doivent être surveillés avec une numération formule sanguine et doivent recevoir un traitement de soutien si nécessaire. L'utilisation de folinate de calcium / acide folinique dans la gestion du surdosage de pemetrexed doit être envisagée
Les symptômes rapportés de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombocytopénie, mucite, polyneuropathie sensorielle et éruption cutanée. Les complications attendues d'un surdosage comprennent la suppression de la moelle osseuse qui se manifeste par une neutropénie, une thrombocytopénie et une anémie. En outre, une infection avec ou sans fièvre, diarrhée et / ou mucite peut être observée. En cas de suspicion de surdosage, les patients doivent être surveillés avec une numération formule sanguine et doivent recevoir un traitement de soutien si nécessaire. L'utilisation de folinate de calcium / acide folinique dans la prise en charge du surdosage d'Armisarte doit être envisagée
Classe pharmacothérapeutique: Les Analogues de l'acide folique. Code ATC: L01BA04.
Armisarte (pemetrexed) est un agent antifolate anticancéreux multi-ciblé qui exerce son action en perturbant les processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire.
In vitro des études ont montré que le pémétrexed se comporte comme un antifolate multi-ciblé en inhibant la thymidylate synthase (TS ) , la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes de novo biosynthèse des nucléotides de thymidine et de purine. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par le transporteur réduit de folate et par les systèmes membranaires de transport de protéine liant le folate. Une fois dans la cellule, le pemetrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamate par l'enzyme folylpolyglutamate synthétase. Les formes polyglutamates sont conservées dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de TS et GARFT. La polyglutamation est un processus dépendant du temps et de la concentration qui se produit dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamés ont une demi-vie intracellulaire accumulée entraînant une action prolongée du médicament dans les cellules malignes
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec Armisarte dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans les indications accordées.
L'efficacité clinique
Mésothéliome
EMPHACIS, une étude multicentrique, randomisée et en aveugle de phase 3 portant sur Armisarte plus cisplatine versus cisplatine chez des patients atteints de mésothéliome pleural malin chez chemonaive, a montré que les patients traités par Armisarte et cisplatine présentaient des nations unies avantage de survie médiane de 2,8 mois cliniquement significatif par rapport aux patients recevant du cisplatine seul.
Au cours de l'étude, l'acide folique à faible dose et la vitamine B12 la supplémentation a été introduite au traitement des patients pour réduire la toxicité. L'analyse primaire de cette étude a été réalisée sur la population de tous les patients affectés au hasard à un bras de traitement qui ont reçu le médicament de l'étude (randomisé et traité). Une analyse de sous groupe a été effectuée sur des patients ayant reçu de l'acide folique et de la vitamine B12 supplément pendant toute la durée de la thérapie d'étude (entièrement complétée). Les résultats de la scé analyses d'efficacité sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Efficacité d'Armisarte plus cisplatine vs cisplatine dans le mésothéliome pleural malin
Les Patients randomisés et traités les Patients complétés Paramètre d'efficacité Armisarte/ Cisplatine (N = 226) Cisplatine (N = 222) Armisarte/ Cisplatine (N = 168) Cisplatine (N = 163) La survie globale médiane (mois) (IC à 95%) 12.1 (10.0-14.4) 9.3 (7.8-10.7) 13.3 (11.4-14.9) 10.0 (8.4-11.9) Log rank p-valeur * 0.020 0.051 Temps médian de progression tumorale (mois) (IC à 95%) 5.7 (4.9-6.5) 3.9 (2.8-4.4) 6.1 (5.3-7.0) 3.9 (2.8-4.5) Log rank p-valeur * 0.001 0.008 Le temps de l'échec du traitement (mois) (IC à 95%) 4.5 (3.9-4.9) 2.7 (2.1-2.9) 4.7 (4.3-5.6) 2.7 (2.2-3.1) Log rank p-valeur * 0.001 0.001 Taux de réponse global * * (IC à 95%) 41.3% (34.8-48.1) 16.7% (12.0-22.2) 45.5% (37.8-53.4) 19.6% (13.8-26.6) Valeur p exacte de Fisher * < 0,001 <0,001 Abréviation: IC = intervalle de confiance. * la valeur p fait référence à la comparaison entre les bras. ** Dans le bras Armisarte / cisplatine, randomisé et traité (N=225) et entièrement complété (N=167).Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement pertinents (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras Armisarte/cisplatine (212 patients) par rapport au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon. Des différences statistiquement significatives dans les tests de la fonction pulmonaire ont également été observées. La séparation entre les bras de traitement a été obtenue par une amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras Armisarte / cisplatine et une détérioration de la fonction pulmonaire au fil du temps dans le bras témoin
Les données sont limitées chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par Armisarte seul. Armisarte à une dose de 500 mg / m2 a été étudié en monothérapie chez 64 patients atteints de mésothéliome pleural malin. Le taux de réponse global était de 14,1%.
CPNPC, traitement de deuxième intention
Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée et ouverte de l'Armisarte versus le docétaxel chez des patients présentant un CPNPC localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie médians de 8.3 mois pour les patients traités par Armisarte (population en intention de traiter [ITT] N = 283) et 7.9 mois pour les patients traités par docétaxel (ITT N = 288). La chimie antérieure n'incluait pas Armisarte. Une analyse de l'impact de l'histologie du CPNPC sur l'effet du traitement sur la survie globale a été en faveur de l'Armisarte par rapport au docétaxel pour des histologies autres que principalement squameuses (N = 399, 9.3 contre 8.0 mois, taux de risque ajusté (H) = 0.78, IC à 95% = 0.61-1.00, p = 0.047) et était en faveur du docétaxel pour l'histologie du carcinome épidermoïde (N =172, 6.2 contre 7.4 mois, HR ajusté = 1.56, IC à 95% = 1.08-2.26, p = 0.018). Aucune différence clinique pertinente n'a été observée pour le profil d'innocuité d'Armisarte au sein des sous groupes histologiques
Les données cliniques limitées d'un essai contrôlé de phase 3 randomisé distinct suggèrent que les données d'efficacité (survie globale, survie sans progression) du pemetrexed sont similaires entre les patients préalablement traités par le docétaxel (N = 41) et les patients qui n'ont pas reçu de traitement précédent par le docétaxel (N = 540).
Efficacité d'Armisarte par rapport au Docétaxel dans la population de CPNPC-ITT
Armisarte Docétaxel Durée de survie (mois) - Médiane (m) - IC à 95% pour la médiane-HR IC à 95% pour la RH-Valeur p de non-infériorité (RH) (N = 283) 8.3 (7.0-9.4) (N = 288) 7,9 (6,3-9,2) 0.99 (0.82-1.20) 0.226 Survie sans progression (mois)-Médiane-HR (IC à 95%) (N = 283) 2,9 (N = 288) 2,9 0.97 (0.82-1.16) Délai d'échec du traitement (TTTF-mois) - Médiane-HR (IC à 95%) (N = 283) 2,3 (N = 288) 2,1 0.84 (0.71-0.997) Réponse (n: qualifié pour la réponse) - Taux de réponse (%) (IC à 95%) - Maladie stable ( % ) (N = 264) 9.1 (5.9-13.2) 45.8 (N = 274) 8.8 (5.7-12.8) 46.4 Abréviations: IC = intervalle de confiance, HR = rapport de risque, ITT = intention de traiter, N = taille totale de la population.CPNPC, traitement de première intention
Une étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase 3 portant sur Armisarte plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique (Stade IIIb ou IV) a montré qu'Armisarte plus cisplatine (population en intention de traiter [ITT] N = 862) répondait à son critère d'évaluation principal et montrait une efficacité clinique similaire à celle de la gemcitabine plus cisplatine (ITT N = 863) dans la survie globale (risque ajusté (HR) 0,94, IC à 95%= 0,84-1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaient un statut de performance ECOG 0 ou 1.
L'analyse d'efficacité primaire était basée sur la population d'ITT. Des analyses de sensibilité des principaux paramètres d'efficacité ont également été évaluées sur la population qualifiée pour le protocole (PQ). Les analyses d'efficacité utilisant la population PQ sont cohérentes avec les analyses de la population ITT et soutiennent la non-infériorité de l'AC par rapport à la GC.
La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse global étaient similaires entre les bras de traitement: la SSP médiane était de 4,8 mois pour Armisarte plus cisplatine contre 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (rapport de danger ajusté (HR) 1,04, IC à 95%= 0,94-1,15), et le taux de réponse global était de 30,6% (IC à 95%= 27,3-33,9) pour Armisarte plus cisplatine contre 28,2% (IC à 95%= 25.0 - 31.4) pour la gemcitabine et le cisplatine. Les données de la SSP ont été partiellement confirmées par un examen indépendant (400 patients sur 1725 ont été sélectionnés au hasard pour examen).
L'analyse de l'impact de l'histologie du CPNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes dans la survie selon l'histologie, voir le tableau ci-dessous.
Efficacité de l'Armisarte cisplatine par rapport à la gemcitabine cisplatine dans les sous-groupes de population et d'histologie du cancer du poumon non à petites cellules de première intention
Population ITT et sous-groupes histologiques Survie globale médiane en mois (IC à 95%) Rapport de danger ajusté (HR) (IC à 95%) Supérieur p-valeur Armisarte Cisplatine Gemcitabine Cisplatine La Population ITT(N = 1725) 10,3 (9,8 - 11,2) N = 862 10,3 (9,6-10,9) N = 863 0,94 des nations unies (0,84 - 1,05) 0,259 L'Adénocarcinome (N = 847) 12,6 (10,7 - 13,6) N = 436 10,9 (10,2 -11,9) N = 411 De 0,84 (0,71-0,99) 0,033 À grandes cellules (N = 153) 10,4 (8,6 - 14,1) N = 76 6,7 (De 5,5 À 9,0) N = 77 0,67 (0,48-0,96) 0,027 Les Autres (N = 252) 8,6 (6,8 - 10,2) N = 106 9,2 (8,1-10,6) N = 146 1,08 (0,81-1,45) 0,586 Les Cellules squameuses (N = 473) 9,4 (8,4 - 10,2) N = 244 10,8 (9,5-12,1) N = 229 1,23 (1,00-1,51) 0,050 Abréviations: IC = intervalle de confiance, ITT = intention de traiter, N = taille totale de la population. une statistique significative pour la non-supériorité, l'intervalle de confiance entier verser RH étant bien inférieur à la marge de non-supériorité de 1,17645 (p < 0,001).Diagrammes de Kaplan-Meier de la survie globale par histologie
Aucune différence clinique significative n'a été observée pour le profil d'innocuité d'Armisarte plus cisplatine dans les sous-groupes histologiques.
Les patients traités par Armisarte et cisplatine de l'ue ont besoin de moins de transfusions sanguines (16,4% contre 28,9%, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1% contre 27,3%, p < 0,001) et de transfusions de plaquettes (1,8% contre 4,5%, p = 0,002). Les patients ont également besoin d'une administration plus faible d'érythropoïétine/darbopoïétine (10,4% contre 18,1%, p < 0,001), de G-CSF / GM-CSF (3,1% contre 6,1%, p = 0,004) et de préparations de fer (4,3% contre 7,0%, p = 0,021).
CPNPC, traitement d'entretien
JMEN
Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (JMEN), a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement d'entretien avec Armisarte plus best supportive care (BSC) (N = 441) avec celle du placebo plus BSC (N = 222) chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé (Stade IIIB) ou métastatique (Stade IV) Paclitaxel ou Docétaxel. Le traitement par double de première intention contenant Armisarte n'a pas été inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un statut de performance ECOG 0 ou 1. Les patients ont reçu un traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie. L'efficacité et l'innocuité ont été mesurées à partir du moment de la randomisation après la fin du traitement de première intention (induction). Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement d'entretien avec Armisarte et 3.5 cycles de placebo. Des nations unies total de 213 patients (48.3%) terminé > 6 cycles et un total de 103 patients (23.4%) terminé > 10 cycles de traitement par Armisarte
L'étude a atteint son critère d'évaluation principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le bras Armisarte par rapport au bras placebo (N = 581, population examinée indépendamment, médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (hazard ratio = 0,60, IC à 95% = 0,49-0,73, p < 0,00001). L'examen indépendant des analyses des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation de la SSP par les chercheurs. L'OS médian pour la population globale (N = 663) était de 13,4 mois pour le bras Armisarte et de 10,6 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0,79 (IC à 95%= 0,65-0,95, p = 0,01192).
Conformément à d'autres études d'Armisarte, une différence d'efficacité selon l'histologie du CPNPC a été observée chez JMEN. Chez les patients atteints de CPNPC autres que l'histologie à prévalence épidermoïde (N = 430, population examinée indépendamment), la SSP médiane était de 4.4 mois pour le bras Armisarte et 1.8 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0.47 (IC à 95% = 0.37-0.60, p = 0.00001). L'OS médian chez les patients atteints de CPNPC autre que l'histologie à prévalence épidermoïde (N = 481) était de 15.5 mois pour le bras Armisarte et 10.3 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0.70 (IC à 95% = 0.56-0.88, p = 0.002). En incluant la phase d'induction, l'OS médical chez les patients atteint de CPNPC autre que l'histologie à prévalence épidermoïde était de 18.6 mois pour le bras Armisarte et 13.6 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0.71 (IC à 95% = 0.56-0.88, p = 0.002)
Les résultats de la SPF et de l'OS chez les patients présentant une histologie épidermoïde ne suggèrent aucun avantage pour Armisarte par rapport au placebo.
Aucune différence clinique pertinente n'a été observée pour le profil d'innocuité d'Armisarte au sein des sous-groupes histologiques.
JMEN: Diagrammes de Kaplan-Meier de survie sans progression (PFS) et de survie globale Armisarte versus placebo chez les patients atteints de CPNPC autres que l'histologie à prévalence épidermoïde:
PRIMORDIAL
Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (PARAMOUNT), a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement d'entretien continu avec Armisarte plus BSC (N = 359) avec celle du placebo plus BSC (N = 180) chez des patients présentant un CPNPC localement avancé (Stade IIIB) ou métastatique (Stade IV) autre que l'histologie à prédominance épidermoïde qui n'a pas progressé après 4 cycles de traitement par doublet de première intention d'Armisarte en association avec le cisplatine. Sur les 939 patients traités par Armisarte plus induction de cisplatine, 539 patients ont été randomisés pour un traitement d'entretien par pemetrexed ou placebo. Parmi les patients randomisés, 44.9% avaient une réponse complète / partielle et 51.9% avaient une réponse de la maladie stable à l'injection d'Armisarte plus cisplatine. Les patients randomisés pour un traitement d'entretien devaient avoir un statut de performance ECOG 0 ou 1. Le temps médian entre le début du traitement d'instruction par Armisarte plus cisplatine et le début du traitement d'entretien était de 2.96 mois sur le bras pemetrexed et le bras placebo. Les patients randomisés ont reçu un traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie. L'efficacité et l'innocuité ont été mesurées à partir du moment de la randomisation après la fin du traitement de première intention (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement d'entretien avec Armisarte et 4 cycles de placebo. Des nations unies total de 169 patients (47.1%) terminé > 6 cycles de traitement d'entretien avec Armisarte, ce qui représente au moins 10 cycles totaux d'Armisarte
L'étude a atteint son critère d'évaluation principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le bras Armisarte par rapport au bras placebo (N = 472, population examinée indépendamment, médiane de 3.9 mois et 2.6 mois, respectivement) (rapport de risque = 0.64, IC à 95% = 0.51-0.81, p = 0.0002). L'examen indépendant des analyses des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation de la SSP par les chercheurs. Chez les patients randomisés, mesurés depuis le début du traitement d'injection de première ligne par Armisarte plus cisplatine, la SSP médiane évaluée par l'enquêteur était de 6.9 mois pour le bras Armisarte et 5.6 mois pour le bras placebo (hazard ratio = 0.59, IC à 95% = 0.47-0.74).
Après l'injection d'Armisarte plus cisplatine (4 cycles), le traitement par Armisarte a été statistiquement supérieur au placebo pour OS (médiane 13.9 mois contre 11.0 mois, le rapport de risque = 0.78, IC à 95%=0.64-0.96, p=0.0195). Au moment de cette analyse de survie finale, 28.7% des patients étaient vivants ou perdus pour le suivi du bras Armisarte contre 21.7% sur le bras placebo. L'effet relatif d'Armisarte sur le traitement était cohérent à l'intérieur entre les sous-groupes (y compris le stade de la maladie, la réponse d'induction, la SP ECOG, le statut tabagique, le sexe, l'histologie et l'âge) et similaire à celui observé dans les analyses non ajustées de la OS et de la SP. Les taux de survie à 1 an et 2 ans pour les patients sous Armisarte étaient respectivement de 58% et 32%, contre 45% et 21% pour les patients sous placebo. Depuis le début du traitement d'injection de première intention par Armisarte plus cisplatine, le système d'exploitation médical des patients était de 16.9 mois pour le bras Armisarte et 14.0 mois pour le bras placebo (rapport de risque= 0.78, IC à 95%= 0.64-0.96). Le pourcentage de patients ayant reçu un traitement post-étude était de 64.3% pour Armisarte et 71.7% pour le placebo
PARAMOUNT: Diagramme de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (OS) pour la poursuite de l'entretien Armisarte versus placebo chez les patients atteints de CPNPC autres que l'histologie à prévalence épidermoïde (mesurée à partir de la randomisation)
Les profils de sécurité de maintenance Armisarte des deux études JMEN et PARAMOUNT étaient similaires.
Classe pharmacothérapeutique: Analogues de l'acide folique, code ATC: L01BA04
Mécanisme d'action
Armisarte Seacross (Armisarte) est un agent antifolate anticancéreux multi-ciblé qui exerce son action en perturbant les processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire.
Effets pharmacodynamiques
Des études in vitro ont montré que l " Armisarte se comporte comme un antifolates multitargeté en inhibant la thymidylate synthase (TS) , la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes clés dépendantes du folate pour la biosynthèse de novo des nucléotides de la thymidine et de la purine. Armisarte hne transporté dans les cellules par le transporteur réduit de folate et les systèmes membranaires de transport de protéine de liaison de folate. Une fois dans la cellule, Armisarte est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamate par l'enzyme folylpolyglutamate synthétase. Les formes polyglutamates sont conservées dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de TS et GARFT. La polyglutamation est un processus dépendant du temps et de la concentration qui se produit dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamés ont une demi-vie intracellulaire accumulée entraînant une action prolongée du médicament dans les cellules malignes
L'efficacité clinique
Mésothéliome:
EMPHACIS, une étude multicentrique, randomisée et en aveugle de phase 3 portant sur Armisarte plus cisplatine versus cisplatine chez des patients atteints de mésothéliome pleural malin chez chemonaive, a montré que les patients traités par Armisarte et cisplatine présentaient des nations unies avantage de survie médiane de 2,8 mois cliniquement significatif par rapport aux patients recevant du cisplatine seul.
Au cours de l'étude, une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 à faible dose a été introduite dans le traitement des patients pour réduire la toxicité. L'analyse primaire de cette étude a été réalisée sur la population de tous les patients affectés au hasard à un bras de traitement qui ont reçu le médicament de l'étude (randomisé et traité). Une analyse de sous-groupe a été réalisée sur des patients ayant reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la durée du traitement à l'étude (entièrement complétée). Les résultats de la scé analyses d'efficacité sont résumés dans le tableau ci-dessous:
Efficacité d'Armisarte plus cisplatine vs cisplatine dans le mésothéliome pleural malin
Les Patients randomisés et traités les Patients complétés Paramètre d'efficacité Armisarte / cisplatine (N = 226) Cisplatine (N = 222) Armisartes / cisplatine (N = 168) Cisplatine (N = 163) La survie globale médiane (mois) (IC à 95%) 12.1 (10.0 - 14.4) 9.3 (7.8 - 10.7) 13.3 (11.4 - 14.9) 10.0 (8.4 - 11.9) Temps médian de progression tumorale (mois) (IC à 95 %) 5.7 (4.9 - 6.5) 3.9 (2.8 - 4.4) 6.1 (5.3 - 7.0) 3.9 (2.8 - 4.5) Log Rank p-valeur * 0.001 0.008 Le temps de l'échec du traitement (mois) (IC à 95%) 4.5 (3.9 - 4.9) 2.7 (2.1 - 2.9) 4.7 (4.3 - 5.6) 2.7 (2.2 - 3.1) Log Rank p-valeur * 0.001 0.001 Valeur p exacte de Fisher * < 0,001 < 0,001Abréviation: IC = intervalle de confiance
* la valeur p fait référence à la comparaison entre les bras.
** Dans le bras Armisarte / cisplatine, randomisé et traité (N = 225) et entièrement complété (N = 167)
Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement pertinents (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras Armisarte/cisplatine (212 patients) par rapport au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon. Des différences statistiquement significatives dans les tests de la fonction pulmonaire ont également été observées. La séparation entre les bras de traitement a été obtenue par une amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras Armisarte / cisplatine et une détérioration de la fonction pulmonaire au fil du temps dans le bras témoin
Les données sont limitées chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par Armisarte seul. Le pemtrexed à une dose de 500 mg / m2 a été étudié en monothérapie chez 64 patients atteints d'un mésothéliome pleural malin. Le taux de réponse global était de 14,1%.
CPNPC, traitement de deuxième intention:
Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée et ouverte de l'Armisarte versus le docétaxel chez des patients présentant un CPNPC localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie médians de 8.3 mois pour les patients traités par Armisarte (Intention de traiter la population n = 283) et 7.9 mois pour les patients traités par docétaxel (ITT n = 288). La chimie antérieure n'incluait pas Armisarte. Une analyse de l'impact de l'histologie du CPNPC sur l'effet du traitement sur la survie globale a été en faveur de l'Armisarte par rapport au docétaxel pour des histologies autres que principalement squameuses (n = 399, 9.3 contre 8.0 mois, HR ajusté = 0.78, IC à 95% = 0.61-1.00, p = 0.047) et était en faveur du docétaxel pour l'histologie du carcinome épidermoïde (n = 172, 6.2 contre 7.4 mois, HR ajusté = 1.56, IC à 95% = 1.08-2.26, p = 0.018). Aucune différence clinique pertinente n'a été observée pour le profil d'innocuité d'Armisarte au sein des sous groupes histologiques
Les données cliniques limitées d'un essai contrôlé de phase 3 randomisé distinct suggèrent que les données d'efficacité (survie globale, survie sans progression) d'Armisarte sont similaires entre les patients préalablement traités par le docétaxel (n = 41) et les patients qui n'ont pas reçu de traitement précédent par le docétaxel (n = 540).
Efficacité d'Armisarte vs docétaxel dans la population de CPNPC-ITT
Armisarte Docétaxel Durée de survie (mois) ~ Médiane (m) ~ IC à 95% pour la médiane ~ RH ~ IC à 95% de verser des RH ~ Valeur p de non-infériorité (RH) (n = 283) 8.3 (7.0 - 9.4) (n = 288) 7,9 (6,3-9,2) 0.99 (.82 - 1.20) .226 Survie sans progression (mois) ~ Médiane ~ HR (IC à 95%) (n = 283) 2,9 (n = 288) 2,9 0.97 (.82 - 1.16) Délai d'échec du traitement (TTTF-mois) ~ Médiane ~ HR (IC à 95%) (n = 283) 2,3 (n = 288) 2,1 0.84 (.71 -.997) Réponse (n: qualifié pour la réponse) ~ Taux de réponse ( % ) (IC à 95%) ~ Maladie stable ( % ) (n = 264) 9.1 (5.9 - 13.2) 45.8 (n = 274) 8.8 (5.7 - 12.8) 46.4Abréviations: IC = intervalle de confiance, HR = rapport de risque, ITT = intention de traiter, n = taille totale de la population.
CPNPC, traitement de première intention:
Une étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase 3 portant sur Armisarte plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique (Stade IIIb ou IV) a montré qu'Armisarte plus cisplatine (population en intention de traiter [ITT] n = 862) a atteint son critère d'évaluation principal et a montré une efficacité clinique similaire à celle de la gemcitabine plus cisplatine (ITT n = 863) dans la survie globale (risque ajusté rapport 0,94, IC à 95% = 0,84-1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaient un statut de performance ECOG 0 ou 1
L'analyse d'efficacité primaire était basée sur la population d'ITT. Des analyses de sensibilité des principaux paramètres d'efficacité ont également été évaluées sur la population qualifiée pour le protocole (PQ). Les analyses d'efficacité utilisant la population PQ sont cohérentes avec les analyses de la population ITT et soutiennent la non-infériorité de l'AC par rapport à la GC.
La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse global étaient similaires entre les bras de traitement: la SSP médiane était de 4,8 mois pour Armisarte plus cisplatine contre 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (rapport de risque ajusté de 1,04, IC à 95% = 0,94-1,15), et le taux de réponse global était de 30,6% (IC à 95% = 27,3-33,9) Armisarte plus cisplatine contre 28,2% (IC à 95% = 25,0-31,4) pour la gemcitabine et le cisplatine. Les données de la SSP ont été partiellement confirmées par un examen indépendant (400 patients sur 1725 ont été sélectionnés au hasard pour examen).
L'analyse de l'impact de l'histologie du CPNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes dans la survie selon l'histologie, voir le tableau ci-dessous.
Efficacité de l'Armisarte cisplatine par rapport à la gemcitabine cisplatine dans les sous-groupes de population et d'histologie du cancer du poumon non à petites cellules de première intention.
Population ITT et sous-groupes histologiques Survie globale médiane en mois (IC à 95%) Rapport de danger ajusté (HR) (IC à 95%) Supérieur p-valeur Armisarte cisplatine Gemcitabine cisplatine La Population ITT (N = 1725) 10,3 (9,8 - 11,2) N=862 10,3 (9,6-10,9) N=863 0,94 des nations unies (0,84 - 1,05) 0,259 L'Adénocarcinome (N=847) 12,6 (10,7 - 13,6) N=436 10,9 (10,2 - 11,9) N=411 De 0,84 (0,71-0,99) 0,033 À grandes cellules (N=153) 10,4 (8,6 - 14,1) N = 76 6,7 (De 5,5 À 9,0) N=77 0,67 (0,48-0,96) 0,027 Les Autres (N=252) 8,6 (6,8 - 10,2) N=106 9,2 (8,1-10,6) N=146 1,08 (0,81-1,45) 0,586 Les Cellules squameuses (N=473) 9,4 (8,4 - 10,2) N=244 10,8 (9,5-12,1) N=229 1,23 (1,00-1,51) 0,050Abréviations: IC = intervalle de confiance, ITT = intention de traiter, N = taille totale de la population.
L'ONU Statistiquement significatif pour la non-infériorité, avec l'intervalle de confiance entier verser RH bien inférieur à la marge de non-infériorité de 1,17645 (p <0,001).
Aucune différence clinique significative n'a été observée pour le profil d'innocuité d'Armisarte plus cisplatine dans les sous-groupes histologiques.
Les patients traités par Armisarte et cisplatine de l'ue ont besoin de moins de transfusions sanguines (16,4% contre 28,9%, p<0,001), de transfusions de globules rouges (16,1% contre 27,3%, p<0,001) et de transfusions de plaquettes (1,8% contre 4,5%, p=0,002). Les patients ont également besoin d'une administration plus faible d'érythropoïétine/darbopoïétine (10,4% contre 18,1%, p<0,001), de G-CSF / GM-CSF (3,1% contre 6,1%, p=0,004) et de préparations de fer (4,3% contre 7,0%, p=0,021).
CPNPC, traitement d'entretien:
JMEN
Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (JMEN), a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement d'entretien avec Armisarte plus best supportive care (BSC) (n = 441) avec celle du placebo plus BSC (n = 222) chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé (Stade IIIB) ou métastatique (Stade IV) Paclitaxel ou Docétaxel. Le traitement par doublet de première ligne contenant Armisarte n'a pas été inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un statut de performance ECOG 0 ou 1. Les patients ont reçu un traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie. L'efficacité et l'innocuité ont été mesurées à partir du moment de la randomisation après la fin du traitement de première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement d'entretien avec Armisarte et 3.5 cycles de placebo. Des nations unies total de 213 patients (48.3%) terminé > 6 cycles et un total de 103 patients (23.4%) terminé > 10 cycles de traitement par Armisarte
L'étude a atteint son critère d'évaluation principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le bras Armisarte par rapport au bras placebo (n = 581, population examinée indépendamment, médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (hazard ratio = 0,60, IC à 95% = 0,49-0,73, p < 0,00001). L'examen indépendant des analyses des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation de la SSP par les chercheurs. L'OS médian pour la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras Armisarte et de 10,6 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0,79 (IC à 95% = 0,65-0,95, p = 0,01192).
Conformément à d'autres études d'Armisarte, une différence d'efficacité selon l'histologie du CPNPC a été observée chez JMEN. Chez les patients atteints de CPNPC autres que l'histologie à prévalence épidermoïde (n = 430, population examinée indépendamment), la SSP médiane était de 4.4 mois pour le bras Armisarte et 1.8 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0.47 (IC à 95% = 0.37-0.60, p = 0.00001). L'OS médian chez les patients atteints de CPNPC autre que l'histologie à prévalence épidermoïde (n = 481) était de 15.5 mois pour le bras Armisarte et 10.3 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0.70 (IC à 95% = 0.88, p = 0.002). En incluant la phase d'induction l'OS médian chez les patients atteints de CPNPC autre que l'histologie à prévalence épidermoïde était de 18.6 mois pour le bras Armisarte et 13.6 mois pour le bras placebo, rapport de risque = 0.71 (IC à 95% = 0.56-0.88, p = 0.002)
Les résultats PFS et OS chez les patients présentant une histologie épidermoïde ne suggèrent aucun avantage forArmisarte par rapport au placebo.
Aucune différence clinique pertinente n'a été observée pour le profil d'innocuité d'Armisarte au sein des sous-groupes histologiques.
JMEN: Diagrammes de Kaplan Meier de survie sans progression (SSP) et de survie globale placebo d'Armisarteversus chez les patients présentant un CBNPC autre qu'une histologie à prévalence épidermoïde
PRIMORDIAL
Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (PARAMOUNT), a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement d'entretien continu avec Armisarte plus BSC (n = 359) avec celle du placebo plus BSC (n = 180) chez des patients présentant un CPNPC localement avancé (Stade IIIB) ou métastatique (Stade IV) autre que l'histologie des cellules squameuses prédominantes qui n'ont pas progressé après 4 cycles de traitement par doublet de première intention d'Armisarte en association avec le cisplatine. Sur les 939 patients traités par Armisarte plus induction de cisplatine, 539 patients ont été randomisés pour un traitement d'entretien par Armisarte ou un placebo. Parmi les patients randomisés, 44.9% avaient une réponse complète / partielle et 51.9% avaient une réponse de la maladie stable à l'injection d'Armisarte plus cisplatine. Les patients randomisés pour un traitement d'entretien devaient avoir un statut de performance ECOG 0 ou 1. Le temps médian entre le début du traitement d'instruction par Armisarte plus cisplatine et le début du traitement d'entretien était de 2.96 mois sur le bras Armisarte et le bras placebo. Les patients randomisés ont reçu un traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie. L'efficacité et l'innocuité ont été mesurées à partir du moment de la randomisation après la fin du traitement de première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement d'entretien avec Armisarte et 4 cycles de placebo. Des nations unies total de 169 patients (47.1%) terminé > 6 cycles de traitement d'entretien avec Armisarte, ce qui représente au moins 10 cycles totaux d'Armisarte
L'étude a atteint son critère d'évaluation principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le bras Armisarte par rapport au bras placebo (n = 472, population examinée indépendamment, médiane de 3,9 mois et 2,6 mois, respectivement) (hazard ratio = 0,64, IC à 95% = 0,51-0,81, p = 0,0002). L'examen indépendant des analyses des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation de la SSP par les chercheurs. Chez les patients randomisés, mesurée depuis le début du traitement d'injection de première ligne par Armisarte plus cisplatine, la SSP médiane évaluée par l'enquêteur était de 6,9 mois pour le bras Armisarte et de 5,6 mois pour le bras placebo (hazard ratio = 0,59 IC à 95% = 0,47-0,74)
Après l'injection d'Armisarte plus cisplatine (4 cycles), le traitement par Armisarte a été statistiquement supérieur au placebo pour OS (médiane 13.9 mois contre 11.0 mois, le rapport de risque = 0.78, IC à 95%=0.64-0.96, p=0.0195). Au moment de cette analyse de survie finale, 28.7% des patients étaient vivants ou perdus pour le suivi du bras Armisarte contre 21.7% sur le bras placebo. L'effet relatif d'Armisarte sur le traitement était cohérent à l'intérieur entre les sous-groupes (y compris le stade de la maladie, la réponse d'induction, la SP ECOG, le statut tabagique, le sexe, l'histologie et l'âge) et similaire à celui observé dans les analyses non ajustées de la OS et de la SP. Les taux de survie à 1 an et 2 ans pour les patients sous Armisarte étaient respectivement de 58% et 32%, contre 45% et 21% pour les patients sous placebo. Dès le début du traitement d'injection de première ligne par Armisarte plus cisplatine, l'OS médical des patients était de 16.9 mois pour le bras Armisarte et 14.0 mois pour le bras placebo (rapport de risque= 0.78, IC à 95%= 0.64-0.96). Le pourcentage de patients ayant reçu un traitement post étude était de 64.3% pour Armisarte et 71.7% pour le placebo
PARAMOUNT: Diagramme de Kaplan Meier de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (OS) pour la poursuite de l'entretien Armisarte versus placebo chez les patients atteints de CPNPC autres que l'histologie à prévalence épidermoïde (mesurée à partir de la randomisation)
Les profils de sécurité de maintenance Armisarte des deux études JMEN et PARAMOUNT étaient similaires.
Les propriétés pharmacocinétiques du pemetrexed après administration d'un seul agent ont été évaluées chez 426 patients cancéreux présentant diverses tumeurs solides à des doses allant de 0,2 à 838 mg / m2 infusé sur une période de 10 minutes. Pemetrexed de l'onu volume de distribution à l'état d'équilibre de 9 l / m2. In vitro des études indiquent que le pemetrexed hne est lié à environ 81% aux protéines plasmatiques. La liaison n'a pas été significativement affectée par des degrés variables d'insécurité réelle. Le Pemetrexed subit des nations unies métabolisme atmosphérique limite. Le Pemetrexed est principalement éliminé dans les urines, 70% à 90% de la dose administrée étant récupérée sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures suivant l'administration. In vitro des études indiquent que le pemetrexed est activement séché par l'OAT3 (transporteur d'ions organiques).
La clairance systématique totale du Pemetrexed est de 91,8 ml/min et la demi-vie d'élimination du plasma est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine de 90 ml / min). La variabilité de la clairance entre les patients hne modérée à 19,3%. Pemetrexed l'exposition systématique totale (ASC) et la concentration plasmatique maximale augmentent proportionnellement à la dose. La pharmacocinétique du pemetrexed hne cohérente sur plusieurs cycles de traitement.
Les propriétés pharmacocinétiques du pemetrexed ne sont pas influencées par l'administration concomitante de cisplatine. Acide folique orale et de la vitamine B intramusculaire12 la supplémentation n'affecte pas la pharmacocinétique du pemetrexed.
Les propriétés pharmacocinétiques d'Armisarte après administration d'un seul agent ont été évaluées chez 426 patients atteints de cancer présentant diverses tumeurs solides à des doses allant de 0.2 à 838 mg/m2 infusés sur une période de 10 minutes. Armisarte de l'onu volume de distribution à l'état stationnaire de 9 l / m2. Des études in vitro indiquent qu'Armisarte est lié à environ 81% aux protéines plasmatiques. La liaison n'a pas été significativement affectée par les plongeurs degrés d'insécurité intérieure. Armisarte subit des nations unies métabolisme atmosphérique limité. Armisarte est principalement éliminé dans l'urine, avec 70% à 90% de la dose administrée étant récupérée inchangée dans l'urine dans les 24 premières heures suivant l'administration. Des études in vitro indiquent que l'Armisarte est activement séchée par l'OAT3 (transporteur d'anions organiques. Armisarte la clairance systématique totale est de 91.8 ml / min et la demi-vie d'élimination plasmatique est de 3.5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clarté de la créatinine de 90 ml / min). Entre les patients atteints de la variabilité de la clairance hne modérée à 19.3 %. Armisarte l'exposition systématique totale (ASC) et la concentration plasmatique maximale augmentent proportionnellement à la dose. La pharmacocinétique d'Armisarte est cohérente sur plusieurs cycles de traitement
Les propriétés pharmacocinétiques d'Armisarte ne sont pas influencées par l'administration concomitante de cisplatine. L'acide folique oral et la supplémentation intramusculaire en vitamine B12 n'affectent pas la pharmacocinétique d'Armisarte.
L'administration de pemetrexed à des souris graves a entraîné une diminution de la viabilité fœtale, une diminution du poids fœtal, une ossification incomplète de certaines structures squelettiques et une fente palatine.
L'administration de pemetrexed à des souris mâles a entraîné une toxicité pour la reproduction caractérisée par une baisse des taux de fécondité et une atrophie testiculaire. Dans une étude menée chez le chien beagle par injection intraveineuse de bolus pendant 9 mois, des résultats testiculaires (dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère) ont été observés. Cela suggère que le pemetrexed peut nuire à la fertilité masculine. La fécondité féminine n'a pas été étudiée.
Pemetrexed n'était pas mutagène dans le in vitro essai d'altération chromosomique dans les cellules ovariennes de hamster Chinois, ou le test d'Adn. Il a été démontré que le Pemetrexed était clastogène dans in vivo test du micronoyau chez la souris.
Aucune étude n'a été menée verser évaluer le potentiel cancérogène du pemetrexed.
L'administration d'Armisarte à des souris gravides a entraîné une diminution de la viabilité fœtale, une diminution du poids fœtal, une ossification incomplète de certaines structures squelettiques et une fente palatine.
L'administration d'Armisarte à des souris mâles a entraîné une toxicité pour la reproduction caractérisée par une baisse des taux de fécondité et une atrophie testiculaire. Dans une étude menée chez le chien beagle par injection intraveineuse de bolus pendant 9 mois, des résultats testiculaires (dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère) ont été observés. Cela suggère que Armisarte peut nuire à la fertilité masculine. La fécondité féminine n'a pas été étudiée.
Armisarte n'a pas été mutagène ni dans le test d'absorption chromosomique in vitro dans des cellules ovariennes de hamster chinois, ni dans le test d'Ames. Armisarte s'est révélé clastogène dans le test in vivo du micronoyau chez la souris.
Aucune étude n'a été menée pour évaluer le potentiel cancérogène d'Armisarte.
Le Pemetrexed hne physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, y compris l'injection de Ringer lactate et l"injection de la Sonnerie. En l'absence d'autres études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Armisarte hne physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, y compris l'injection de Ringer lactate et l"injection de la Sonnerie. En l'absence d'autres études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
1. Utiliser une technique aseptique pendant la reconstitution et la dilution ultérieure de pemetrexed pour l'administration par perfusion intraveineuse.
2. Calculez la dose et le nombre de flacons Armisarte nécessaires. Chaque flacon contient des nations unies excès de pemetrexed pour faciliter la livraison de la quantité indiquée sur l'étiquette.
3. Reconstituer des flacons de 100 mg avec 4,2 ml de solution injectable de chlore de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sans conservateur, versez obtenir une solution contenant 25 mg/ml de pemetrexed. Agiter doucement chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La solution résultante est claire et varie de couleur incolore à jaune ou vert-jaune sans nuire à la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée hne comprend entre 6,6 et 7,8. Une dilution supplémentaire est nécessaire.
Reconstituer des flacons de 500 mg avec 20 ml de solution injectable de chlore de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sans conservateur, versez obtenir une solution contenant 25 mg/ml de pemetrexed. Agiter doucement chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La solution résultante est claire et varie de couleur incolore à jaune ou vert-jaune sans nuire à la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée hne comprend entre 6,6 et 7,8. Une dilution supplémentaire est nécessaire.
4. Le volume approprié de solution reconstituée de pemetrexed doit être encore dilué à 100 ml avec une solution injectable de chlore de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sans agent de conservation, et administré en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes.
5. Les solutions pour perfusion de Pemetrexed préparées comme indiqué ci - dessus sont compatibles avec les ensembles d'administration et les poches de perfusion doublées de chlorure de polyvinyle et de polyoléfine.
6. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant leur administration. Si des particules sont observées, ne pas administrer.
7. Les solutions Pemetrexed sont à usage unique. Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
Précautions de préparation et d'administration: Comme pour d'autres agents anticancéreux potentiellement toxiques, la manipulation et la préparation des solutions pour perfusion de pemetrexed doivent faire preuve de prudence. L'utilisation de gants hne recommande. Si une solution de pemetrexed entre en contact avec la peau, lavez-la immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. Si les solutions de pemetrexed entrent en contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. Pemetrexed n'est pas un voyant. Il n'existe pas d'antidote spécifique à l'extraction du pétrexed. Il y a eu peu de cas rapportés d'extraction de pemetrexed, qui n'ont pas été évalués comme sérieux par l'enquêteur. L'extravasation devrait être gérée par la pratique standard locale comme avec d'autres non-voyants
1. Utiliser une technique aseptique lors de la reconstitution et de la dilution ultérieure d'Armisarte pour l'administration par perfusion intraveineuse.
2. Calculez la dose et le nombre de flacons Armisarte Seacross nécessaires. Chaque flacon contains des nations unies excédent d'armisarte pour faciliter la livraison de la quantité indiquée sur l'étiquette.
3. Reconstituer des flacons de 100 mg avec 4,2 ml de solution injectable de chlore de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sans conservateur, pour obtenir une solution contenant 25 mg/ml d'Armisarte. Agiter doucement chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La solution résultante est claire et varie de couleur incolore à jaune ou vert-jaune sans nuire à la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée hne comprend entre 6,6 et 7,8. Une dilution supplémentaire est nécessaire.
4. Le volume approprié de solution reconstituée d'Armisarte doit être encore dilué à 100 ml avec une solution injectable de chlore de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sans conservateur, et administré en perfusion intraveineuse pendant 10 minutes.
5. Les solutions pour perfusion Armisarte préparées comme indiqué ci-dessus sont compatibles avec les ensembles d'administration et les poches de perfusion doublées de chlorure de polyvinyle et de polyoléfine.
6. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant leur administration. Si des particules sont observées, ne pas administrer.
7. Les solutions Armisarte sont à usage unique. Tout médicament inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales applicables aux médicaments cytotoxiques.
Précautions de préparation et d'administration: Comme avec d'autres agents anticancéreux potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion Armisarte, en particulier par le personnel enceinte. L'utilisation de gants hne recommande. Si une solution Armisarte entre en contact avec la peau, lavez-la immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. Si les solutions Armisarte entrent en contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. Armisarte n'est pas un voyant. Il n'existe pas d'antidote spécifique à l'extraction d'Armisarte. Il y a eu peu de cas signalés d'extraction d'Armisarte, qui n'ont pas été évalués comme graves par l'enquêteur. L'extravasation devrait être gérée par la pratique standard locale comme avec d'autres non-voyants
La solution reconstituée est une solution claire, incolore à jaune ou jaune-vert.