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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 04.04.2022
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Chme
Itraconazole
Chme solution buvable est indiqué:
- Pour le traitement de la candidose orale et/ou œsophagienne chez les patients séropositifs ou autres patients immunodéprimés.
- À titre de prophylaxie des infections fongiques profondes susceptibles d'être exposées à l'Ecch, lorsque le traitement standard est jugé inapproprié, chez les patients présentant une tumeur maligne hématologique ou subissant une greffe de moelle osseuse, et dont on s'attend à ce qu'ils deviennent neutropéniques (c.-À-D. < 500 cellules/µl). À l'heure actuelle, les données sur l'efficacité clinique dans la prévention de l'aspergillose sont insuffisantes.
Chme solution buvable est indiqué chez l'adulte.
Il convient de tenir compte des orientations nationales et/ou locales concernant l'utilisation appropriée des agents antifongiques.
1. La candidose vulvo-vaginale.
2. Le Pityriasis versicolor.
3. Dermatophytoses causées par des organismes sensibles à l'itraconazole (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum par exemple, tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum.
4. Candidose oropharyngée.
5. Onychomycose causée par des dermatophytes et / ou des levures.
6. Le traitement de l'histoplasmose.
7. Chme est indiqué dans les conditions fongiques systématiques suivantes lorsque le traitement antifongique systématique de première intention est inapproprié ou s'est avéré inefficace. Cela peut être dû à une pathologie sous-jacente, à une insensibilité de l'agent pathogène ou à une toxicité médicale.
- Traitement de l'aspergillose et de la candidose - Traitement de la cryptococcose (y compris la méningite cryptococcique): chez les patients immunodéprimés atteints de cryptococcose et chez tous les patients atteints de cryptococcose du système nerveux central. - Traitement d'entretien chez les patients atteints du SIDA pour prévenir la rechute de l'infection fongique sous-jacente.Chme a également indiqué dans la prévention de l'infection fongique pendant la neutropénie prolongée lorsque le traitement standard hne considéré comme inapproprié.
Pour une absorption optimale, la solution buvable de Chme doit être prise sans nourriture (il est conseillé aux patients de s'abstenir de manger pendant au moins 1 heure après la prise).
Une tasse à mesurer graduée hne fournit verser mesurer la dose correcte.
Pour le traitement de la candidose buccale et/ou œsophagienne, le liquide doit être équilibré autour de la cavité buccale (env. 20 secondes) et avalé. Il ne devrait pas y avoir de rinçage après avoir avalé.
Traitement de la candidose orale et/ou œsophagienne: 200 mg (20 ml) par jour en deux prises, ou alternativement en une prise, pendant 1 semaine. S'il n'y a pas de réponse après 1 semaine, le traitement doit être poursuivi pendant une autre semaine.
Traitement de la candidose orale et/ou œsophagienne résistante au fluconazole: 100 à 200 mg (10-20 ml) deux fois par jour pendant 2 semaines. S'il n'y a pas de réponse après 2 semaines, le traitement doit être poursuivi pendant 2 semaines supplémentaires. La dose quotidienne de 400 mg ne doit pas être utilisée pendant plus de 14 jours s'il n'y a aucun signe d'amélioration.
Prophylaxie des infections fongiques: 5 mg / kg par jour administrés en deux prises. Dans les essais cliniques, le traitement prophylactique a été commencé immédiatement avant le traitement cytostatique et généralement une semaine avant la greffe. Presque toutes les infections fongiques profondes prouvées sont survenues chez des patients atteignant un nombre de neutrophiles inférieurs à 100 cellules/µl. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la récupération des neutrophiles (c.-à-d. > 1000 cellules/µl).
Les paramètres pharmacocinétiques des études cliniques chez les patients neutropéniques montrent une variation intersubjective considérable. La surveillance du taux sanguin doit être envisagée, en particulier en présence de lésions gastro-intestinales, de diarrhées et pendant les traitements prolongés de Chme solution buvable.
Utilisation chez les enfants
Étant donné que les données cliniques sur l'utilisation de Chme solution buvable chez les enfants sont limitées, son utilisation chez l'enfant n'est pas recommandée à moins que le bénéfice potentiel ne l'emporte sur les risques potentiels.
Prophylaxie des infections fongiques: aucune donnée d'efficacité n'est disponible chez les enfants neutropéniques. L'expérience en matière d'innocuité est limitée avec une dose de 5 mg/kg par jour administrée en deux prises.
Utilisation chez les personnes âgées
Étant donné que les données cliniques sur l'utilisation de Chme solution buvable chez les patients âgés sont limitées, il est conseillé d'utiliser Chme solution buvable chez ces patients uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques potentiels.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Les données disponibles sur l'utilisation du Chme par voie orale chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées. La prudence doit être exercée lorsque ce médicament est administré dans cette population de patients. (Voir 5.2 propriétés Pharmacocinétiques, populations Particulières, insuffisance Hépatique)
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale
Les données disponibles sur l'utilisation du Chme par voie orale chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. La prudence doit être exercée lorsque ce médicament est administré dans cette population de patients.
Chme est administré par voie orale et doit être pris immédiatement après un repas pour une absorption maximale. Les capsules doivent être avalés entiers.
Les calendriers de traitement chez les adultes pour chaque indication sont les suivants:
Indication Dose Remarques Candidose vulvovaginale 200 mg deux fois par jour pendant 1 jour Pityriasis versicolor 200 mg une fois par jour pendant 7 jours Tinea corporis, tinea cruris 100 mg une fois par jour pendant 15 jours ou 200 mg une fois par jour pendant 7 jours Tinea pedis, tinea manuum 100 mg une fois par jour pendentif de 30 jours Candidose oropharyngée 100 mg une fois par jour pendant 15 jours augmenter la dose à 200 mg une fois par jour pendant 15 jours chez les patients atteints du SIDA ou neutropéniques en raison d'une absorption altérée dans ces groupes. Onychomycose (ongles avec ou sans atteinte des ongles) 200 mg une fois par jour pendant 3 moisPour les infections cutanées, vulvovaginales et oropharyngées, les effets cliniques et mycologiques optimaux sont atteints 1 à 4 semaines après l'arrêt du traitement et pour les infections des ongles, 6 à 9 mois après l'arrêt du traitement. En effet, l'élimination de l'itraconazole de la peau, des ongles et des muqueuses est plus lente que celle du plasma.
La durée du traitement des infections fongiques systémiques doit être dictée par la réponse mycologique et clinique au traitement:
Indications Dose1 Remarques Aspergillose 200 mg une fois par jour augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour en cas de maladie invasive ou disséminée Candidose 100-200 mg une fois par jour augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour en cas de maladie invasive ou disséminée Cryptococcose Non méningée 200 mg une fois par jour Méningite cryptococcique 200 mg deux fois par jour Voir 4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi. Histoplasmose 200 mg une fois par jour, 200 mg deux fois par jour Entretien dans AIDS 200 mg une fois par jour Voir la note sur l'absorption altérée ci dessous Prophylaxie en neutropénie 200 mg une fois par jour Voir la note sur l'absorption altérée ci dessous1 La durée du traitement doit être ajustée en fonction de la réponse clinique.
Une absorption altérée chez les patients atteints du SIDA et neutropéniques peut entraîner de faibles taux sanguins d'itraconazole et un manque d'efficacité. Dans de tels cas, la surveillance du niveau sanguin et si nécessaire, une augmentation de la dose d'itraconazole à 200 mg deux fois par jour, est indiquée.
Populations particulières
Pédiatrie
Les données cliniques sur l'utilisation des gélules Chme chez les enfants sont limitées.Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.
Âge
Les données cliniques sur l'utilisation des gélules Chme chez les patients âgés sont limitées.Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.
Insuffisance rénale
Les données disponibles sur l'utilisation de l'itraconazole par voie orale chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. L'exposition à l'itraconazole peut être plus faible chez certains patients présentant une insuffisance rénale. Des précautions doivent être prises lorsque ce médicament est administré à cette population de patients et un ajustement de la dose peut être envisagé.
Insuffisance hépatique
Les données disponibles sur l'utilisation de l'itraconazole par voie orale chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées.Pharmacocinétique propriétés-Populations spéciales, Insuffisance hépatique)
Chme solution buvable est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à Chme ou à l'un des excipients.
La Co-administration des médicaments suivants hne contre-indiquée avec CHME solution buvable (voir aussi 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'intervention):
- Les substrats métabolisés par le CYP3A4 qui peuvent prolonger l'intervalle QT, tels que l'astémizole, le bépridil, le cisapride, le dofétilide, le lévacétylméthadol (lévométhadyl), la mizolastine, le pimozide, la quinidine, le sertindole et la terfénadine, sont contre-indiqués avec la solution buvable de Chme.).
- Les femmes en âge de procréer prenant des gélules de Chme doivent prendre des précautions contraceptives. Une contraception efficace doit être poursuivie jusqu'à la période menstruelle suivant la fin du traitement par CHME Capsules.
Hypersensibilité croisée
Il n'y a aucune information concernant l'hypersensibilité croisée entre Chme et d'autres agents antifongiques azolés. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Chme solution buvable aux patients présentant une hypersensibilité à d'autres azoles.
Effets cardiaques
Dans une étude sur des volontaires sains avec Chme IV, une diminution asymptomatique transitoire de la fraction d'éjection ventriculaire gauche a été observée.
Il a été démontré que le Chme a un effet inotrope négatif et a été associé à des cas d'insuffisance cardiaque congestive. Interactions avec d'autres médicaments).
Effets hépatiques
De très rares cas d'hépatotoxicité grave, y compris certains cas d'insuffisance hépatique aiguë fatale, sont survenus avec L'utilisation du Chme. Certains de ces cas concernaient des patients sans maladie hépatique préexistante. Certains de ces cas ont été observés au cours du premier mois de traitement, y compris certains au cours de la première semaine. La surveillance de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients traités par le Chme. Les Patients doivent être invités à signaler rapidement à leur médecin les signes et symptômes évocateurs d'hépatite tels que l'anorexie, les nausées, les vomissements, la fatigue, les douleurs abdominales ou les urines foncées. Chez ces patients le traitement doit être arrêté immédiatement et un test de la fonction hépatique doit être effectué. La plupart des cas d'hépatite grave concernaient des patients qui avaient une maladie hépatique préexistante, étaient traités pour des indications systémiques, présentaient d'autres conditions médicales importantes et / ou prenaient d'autres médicaments hépatotoxiques. Chez les patients présentant une augmentation des enzymes hépatiques ou une maladie hépatique active, ou qui ont présenté une toxicité hépatique avec d'autres médicaments, le traitement ne doit pas être commencé à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque de lésion hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique l'enzyme hépatique doit être soigneusement surveillée lors de la prise de Chme.
Utilisation chez les enfants
Étant donné que les données cliniques sur l'utilisation de Chme solution buvable chez les enfants sont limitées, son utilisation chez l'enfant n'est pas recommandée à moins que le bénéfice potentiel ne l'emporte sur les risques potentiels.
Utilisation chez les personnes âgées
Étant donné que les données cliniques sur l'utilisation de Chme solution buvable chez les patients âgés sont limitées, il est conseillé d'utiliser Chme solution buvable chez ces patients uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques potentiels.
Insuffisance hépatique
Les données disponibles sur l'utilisation du Chme par voie orale chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées. La prudence doit être exercée lorsque le médicament est administré dans cette population de patients. (Voir 5.2 propriétés Pharmacocinétiques, populations Particulières, insuffisance Hépatique)
Insuffisance rénale
Les données disponibles sur l'utilisation du Chme par voie orale chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. La prudence doit être exercée lorsque ce médicament est administré dans cette population de patients.
Prophylaxie chez les patients neutropéniques
Dans les essais cliniques, la diarrhée a été l'événement le plus fréquent. Cette perturbation du tractus gastro-intestinal peut entraîner une altération de l'absorption et peut altérer la flore microbiologique favorisant potentiellement la colonisation fongique. Dans ces circonstances, il convient d'envisager l'arrêt de la solution buvable de Chme.
Traitement des patients sévèrement neutropéniques
La solution buvable de Chme en tant que traitement de la candidose orale et/ou œsophagienne n'a pas été étudiée chez les patients sévèrement neutropéniques. En raison des propriétés pharmacocinétiques (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques), Chme solution buvable n'est pas recommandé pour l'initiation du traitement chez les patients à risque immédiat de candidose systématique.
La Perte De L'Audition
Une perte auditive transitoire ou permanente a été rapportée chez des patients traités par le Chme. Plusieurs de ces rapports comprenaient l'administration concomitante de quinidine qui est contre-indiquée. La perte auditive se résonne généralement lorsque le traitement est arrêté, mais peut persister chez certains patients.
Neuropathie
En cas de neuropathie pouvant être imputable à la solution buvable de Chme, le traitement doit être arrêté.
Résistance croisée
Dans la candidose systématique, si les souches résistent au fluconazole de Candida les espèces sont soupçonnées, on ne peut pas supposer que celles-ci sont sensibles à L'Ecchm, par conséquent leur sensibilité doit être testée avant le début du traitement par L'Ecchm
Potentiel d'intervention
Chme solution buvable a un potentiel d'interventions médicales cliniquement importantes.
Chme ne doit pas être utilisé dans les 2 semaines suivant l'arrêt du traitement par des agents inducteurs du CYP 3A4 (rifampicine, rifabutine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, Hypericum perforatum (Saint-JohnÂs wort)). L'utilisation de Chme avec ces médicaments peut entraîner des niveaux plasmatiques sous-thérapeutiques de Chme et donc un échec du traitement.
Chme solution buvable contenant du sorbitol. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Contiennent également de l'éthanol moins de 100 mg par dose.
Âge
Les données cliniques sur l'utilisation des gélules Chme chez les patients âgés sont limitées.Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.
Insuffisance rénale
Les données disponibles sur l'utilisation de l'itraconazole par voie orale chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. L'exposition à l'itraconazole peut être plus faible chez certains patients présentant une insuffisance rénale. Des précautions doivent être prises lorsque ce médicament est administré à cette population de patients et un ajustement de la dose peut être envisagé.
Insuffisance hépatique
Les données disponibles sur l'utilisation de l'itraconazole par voie orale chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées.Pharmacocinétique propriétés-Populations spéciales, Insuffisance hépatique)
4.3 contre-indications Fécondité, grossesse et allaitement)- Les femmes en âge de procréer prenant des gélules de Chme doivent prendre des précautions contraceptives. Une contraception efficace doit être poursuivie jusqu'à la période menstruelle suivant la fin du traitement par CHME Capsules.
4.4 mises en garde Spéciales et précautions d'emploiHypersensibilité croisée
Il n'existe aucune information concernant l'hypersensibilité croisée entre l'itraconazole et d'autres agents antifongiques azolés. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de gélules de Chme aux patients présentant une hypersensibilité à d'autres azoles.
Effets cardiaques
Dans une étude de volontaires sains avec le ChmeL'ONU® IV, une diminution asymptomatique transitoire de la fraction d'éjection ventriculaire gauche a été observée, celle-ci s'est résolue avant la perfusion suivante.Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) en raison du risque accru d'insuffisance cardiaque congestive.
Effets hépatiques
De très rares cas d'hépatotoxicité grave, y compris certains cas d'insuffisance hépatique aiguë fatale, sont survenus lors de l'utilisation de Capsules Chme.Propriétés pharmacocinétiques-Populations spéciales, Insuffisance hépatique.)
Acide gastrique réduite
L'absorption de l'itraconazole des Capsules de Chme est altérée lorsque l'acidité gastrique est réduite. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'intervention.
Pédiatrie
Les données cliniques sur l'utilisation des gélules Chme chez les enfants sont limitées. L'utilisation de gélules Chme chez les enfants n'est pas recommandée, sauf s'il est déterminé que le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques potentiels.
Âge
Les données cliniques sur l'utilisation des gélules Chme chez les patients âgés sont limitées. Il est conseillé d'utiliser des gélules Chme chez ces patients uniquement s'il est déterminé que le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques potentiels. En général, il est recommandé de prendre en considération le choix de la dose chez un patient âgé, compte tenu de la fréquence plus élevée de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de la maladie concomitante ou d'un autre traitement médical.
Insuffisance rénale
Les données disponibles sur l'utilisation de l'itraconazole par voie orale chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. L'exposition à l'itraconazole peut être plus faible chez certains patients présentant une insuffisance rénale. Des précautions doivent être prises lorsque ce médicament est administré à cette population de patients et un ajustement de la dose peut être envisagé.
La Perte De L'Audition
Une perte auditive transitoire ou permanente a été rapportée chez des patients traités par itraconazole. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La perte auditive se résonne généralement lorsque le traitement est arrêté, mais peut persister chez certains patients.
Les Patients immunodéprimés
Chez certains patients immunodéprimés (par exemple, neutropéniques, atteints du SIDA ou greffés d'organismes), la biodisponibilité orale des gélules de Chme peut être diminuée.
Patients présentant des infections fongiques systématiques immédiatement potentiellement mortelles
Propriétés pharmacocinétiques), les gélules de Chme ne sont pas recommandées pour l'initiation du traitement chez les patients présentant des infections fongiques systématiques immédiatement potentiellement mortelles.Les Patients atteints du SIDA
Chez les patients atteints du SIDA ayant reçu un traitement pour une infection fongique systématique telle que la sporotrichose, la blastomycose, l'histoplasmose ou la cryptococcose (méningée ou non méningée) et qui sont considérés comme à risque de rechute, le médecin traitant doit évaluer la nécessité d'un traitement d'entretien.
Neuropathie
En cas de neuropathie pouvant être imputable aux gélules de Chme, le traitement doit être interrompu.
Troubles du métabolisme des glucides
Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Résistance croisée
Dans la candidose systématique, si les souches résistent au fluconazole de Candida les espèces sont soupçonnées, on ne peut pas supposer que celles-ci sont sensibles à l'itraconazole, par conséquent leur sensibilité doit être testée avant le début du traitement par Chme.
Interchangeabilité
Il n'est pas recommandé d'utiliser les gélules Chme et la Solution buvable Chme de manière interchangeable. En effet, l'exposition au médicament est plus grande avec la solution buvable qu'avec les capsules lorsque la même dose de médicament est administrée.
Potentiel D'Intervention
La Coadministration de médicaments spécifiques avec l'itraconazole peut entraîner des changements dans l'efficacité de l'itraconazole et/ou du médicament coadministré, des effets potentiellement mortels et/ou une mort subite.Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée.
Lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines, la possibilité d'effets irréversibles tels que vertiges , troubles visuels et perte auditive, qui peuvent survenir dans certains cas, doit être prise en compte.
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines, la possibilité d'effets irréversibles tels que vertiges , troubles visuels et perte auditive, qui peuvent survenir dans certains cas, doit être prise en compte.
On peut s'attendre à ce qu'environ 9% des patients présentent des effets indésirables pendant le traitement par Chme. Chez les patients recevant un traitement continu prolongé (environ 1 mois) en particulier, l'incidence des événements indésirables a été plus élevée (environ 15%). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont d'origine gastro-intestinale, hépatique et dermatologique.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables du médicament par Classe d'organismes du système. Au sein de chaque classe D'organismes du système, les effets indésirables du médicament sont présentés par incidence, en utilisant la convention suivante:
Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, < 1/10), peu fréquents (>1/1 000, < 1/100), rares ( > 1/10 000, < 1/1 000), Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets Indésirables Du Médicament Affections du système sanguin et lymphatique Peu Fréquent Leucopénie, Neutropénie, Thrombocytopénie Troubles du système immunitaire Fréquence Indéterminée Maladie Sérique, Œdème Angioneurotique, Réaction Anaphylactique, Réaction Anaphylactoïde, Hypersensibilité* Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu Fréquent Hypokaliémie Fréquence Indéterminée Hypertriglycéridémie Troubles du système nerveux Maux De Tête Communs Peu Fréquent Neuropathie Périphérique*, Vertiges Fréquence Indéterminée Paresthésie, Hypoesthésie Les troubles de la vue Troubles visuels peu fréquents, y compris Vision floue et diplopie L'oreille et du labyrinthe troubles Fréquence indéterminée acouphènes, perte auditive transitoire ou permanente* Troubles cardiaques Fréquence Indéterminée Insuffisance Cardiaque Congestive* Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Commune De La Dyspnée Fréquence Indéterminée Œdème Pulmonaire Troubles gastro-intestinaux Douleurs Abdominales Fréquentes, Vomissements, Nausée, Diarrhée, Dysgueusie Peu Fréquents Dyspepsie, Constipation Pancréatite Non Connue Affections hépato-biliaires Enzyme hépatique commune augmentée Peu Fréquent Hépatite, Hyperbilirubinémie Hépatotoxicité indéterminée*, insuffisance hépatique aiguë* Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Éruption Cutanée Commune Prurit Rare Fréquence indéterminée nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, vascularite leucocytoclastique, urticaire, alopécie, photosensibilité Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Fréquence indéterminée myalgie, arthralgie Les Affections rénales et urinaires Fréquence indéterminée pollakiurie, incontinence urinaire Troubles du système reproducteur et du sein Troubles menstruels non connus, dysfonction érectile Troubles généraux et affections au site d'administration Commune Pyrexie Peu fréquent œd population pédiatrique la tolérance de Chme solution buvable a été évaluée chez 250 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 14 ans qui ont participé à cinq essais cliniques en Ouvert. Ces patients ont reçu au moins une dose de Chme pour la prophylaxie des infections fongiques ou pour le traitement du muguet buccal ou des infections fongiques systémiques et ont fourni des données de sécurité. Sur la base des données de sécurité mises en commun de ces essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les enfants étaient des vomissements (36.0%), pyrexie (30.8%), diarrhée (28.4%), inflammation des muqueuses (23.2%), éruption cutanée (22.8%), douleurs abdominales (17.2%), nausées (15.6%), Hypertension (14.0%) et la Toux (11.2%). La nature des effets indésirables chez les patients pédiatriques est similaire à celle observée chez les patients adultes, mais l'incidence est plus élevée chez les patients pédiatriques. Déclaration des effets indésirables suspectés La Déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament hne importante. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via ce qui suit: Royaume-Uni: système de carte jaune à: www.la mhra.gov.Royaume-uni/yellowcard.C'est à dire: APRH la Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL-Dublin 2, Tél: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517. Site internet: www.aprh.courrier: medsafety@aprh.IE. Résumé du profil d'innocuité les effets indésirables (EIM) les plus fréquemment rapportés avec le traitement par gélules Chme identifiés lors des essais cliniques et / ou des déclarations spontanées ont été des maux de tête, des douleurs abdominales et des nausées.Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour des informations supplémentaires sur d'autres effets graves. Liste tabulée des effets indésirables les effets indésirables rapportés dans le tableau ci-dessous proviennent d'essais cliniques en ouvert et en double aveugle avec des gélules Chme impliquant 8499 patients dans le traitement de dermatomycoses ou d'onychomycoses, et de rapports spontanés.Le tableau ci-dessous présente les Eim par Classe de Système d'organismes. Dans chaque classe d'organismes du système, les effets indésirables sont présentés par fréquence, selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100 à < 1/10), Peu fréquents (> 1/1 000 à < 1/100), rares (>1/10 000 à < 1/1 000), Très rares (< 1/10 000).V., à l'exclusion de l'ADR terme “Injection site inflammationâ€, qui est spà © cifique à L'injection de la voie d'administration. Ces patients ont reçu au moins une dose de gélules Chme pour le traitement des infections fongiques et ont fourni des données de sécurité. Sur la base des données d'innocuité regroupées de ces essais cliniques, les effets indésirables fréquemment rapportés chez les enfants étaient des céphalées (3.0%), vomissements (3.0%), douleurs abdominales (2.4%), diarrhée (2.4%), fonction Hépatique anormale (1.2%), Hypotension (1.2%), nausées (1.2%), et l'urticaire (1.2%). En général, la nature des effets indésirables chez les patients pédiatriques est similaire à celle observée chez les patients adultes, mais l'incidence est plus élevée chez les patients pédiatriques.Symptômes:
En général, les effets indésirables rapportés en cas de surdosage concordent avec les effets indésirables déjà énumérés dans le présent RCP pour le Chme.
Traitement:
En cas de surdosage, des mesures de soutien doivent être utilisées. Du charbon actif peut être administré si cela est jugé approprié. Le Chme ne peut pas être éliminé par hémodialyse. Aucun antidote spécifique n'est disponible.
Les symptômes et les signes
Effets indésirables)Traitement
En cas de surdosage, des mesures de soutien devraient être utilisées. Du charbon actif peut être administré si cela est jugé approprié. L'itraconazole ne peut pas être éliminé par hémodialyse. Aucun antidote spécifique n'est disponible.
Classe pharmacothérapeutique: antimycotique à l'utilisation systématique, dérivé de triazole.
Code ATC: J02A C02
Mode d'action
Chme inhibe la 14î±-déméthylase fongique, entraînant une désintégration de l'ergostérol et une perturbation de la synthèse membranaire par les champignons.
Rapport PK / PD
La relation PK / PD pour le Chme, et pour les triazoles en général, est mal comprise et est compliquée par une compréhension limitée de la pharmacocinétique antifongique.
Mécanisme (s) de résistance
La résistance des champignons aux azoles semble se développer lentement et est souvent le résultat de plusieurs mutations génétiques. Les mécanismes qui ont été décrits sont
- Sur-expression de ERG11, le gène qui code la 14-alpha-déméthylase (l'enzyme cible)
- Mutations ponctuelles dans ERG11 cela conduit à une diminution de l'affinité de la 14-alpha-déméthylase pour le Chme
- Surexpression du transporteur de médicaments entraînant une augmentation de l'efflux de l'ECM provenant des cellules fongiques (c.-à-d. l'élimination de l'ECM de sa cible)
- Résistance croisée. La résistance croisée parmi les membres de la classe azole des médicaments a été observée dans Candida espèces bien que la résistance à un membre de la classe ne confère pas nécessairement la résistance aux autres dérivés azolés.
Les points d'arrêt
Les points d'arrêt verser candida les espèces sont en préparation.
Aspergillus Species1 MIC point d'arrêt (mg / L) ≤ S (sensible) > R (résistant) Aspergillus flavus 1 2 Aspergillus fumigatus 1 2 Aspergillus nidulans 1 2 Aspergillus niger preuves insuffisantes Aspergillus terreus preuves insuffisantes Points d'arrêt non liés aux especes2 preuves insuffisantes 1 Il est recommandé de surveiller les concentrations minimales de Chme chez les patients traités pour une infection fongique 2 les valeurs de CMI pour les isolats D'A. niger et d'A. versicolor sont en général plus élevées que celles d'A. fumigatus. On ne sait pas si cela se traduit par une réponse clinique plus faibleLa prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces, et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier dans le traitement des infections graves. Au besoin, des conseils d'experts doivent être demandés lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l'utilité de l'agent dans au moins certains types d'infections est discutable.
Le in vitro la sensibilité des champignons à l'Ecme dépend de la taille de l'inoculum, de la température d'incubation, de la phase de croissance des champignons et du milieu de culture utilisé. Pour ces raisons, la concentration inhibitrice minimale de Chme peut varier considérablement. La sensibilité dans le tableau ci-dessous est basée sur la MIC90 < 1 mg Chme / L. Il n'y a pas de corrélation entre in vitro sensibilité et efficacité clinique.
Espèces généralement sensibles Aspergillus spp.2 Blastomyces dermatitidis1 Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp. Coccidioides immitis1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. 1 Geotrichum sp. Histoplasma spp. Malassezia (anciennement Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis1 Pénicillium marneffei1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Trichosporon sp. Les espèces versent lesquelles la résistance acquise peut poser problème Candida glabrata3 Candida krusei Candida tropicalis3 Organismes intrinsèquement résistants Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp.1 Ces organismes peuvent être rencontrés chez des patients rentrés d'un voyage en dehors de l'Europe.
2 Souches résistantes au Chme de Aspergillus fumigatus ont été signalés.
3 Sensibilité intermédiaire naturelle.
Population Pédiatrique
La tolérance et l'innocuité de la solution buvable Chme ont été étudiées dans la prophylaxie des infections fongiques chez 103 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 0 à 14 ans (médiane de 5 ans) dans le cadre d'une étude clinique de phase III non contrôlée en Ouvert. La plupart des patients (78%) subissaient une greffe allogénique de moelle osseuse pour des hémopathies malignes. Tous les patients ont reçu 5 mg / kg / jour de solution buvable Chme en dose unique ou divisée. En raison de la conception de l'étude, aucune conclusion formelle concernant l'efficacité n'a pu être tirée. Les effets indésirables les plus courants considérés comme définitivement ou éventuellement liés à L'Ecch ont été les vomissements, une fonction hépatique anormale et des douleurs abdominales
Classification pharmacothérapeutique: (antimycotiques à l'utilisation systématique, dérivés du triazole).
Code ATC: J02A C02
L'Itraconazole, l'onu dérivé du triazole de l'onu, l'onu large spectre d'activité.
In vitro des études ont démontré que l'itraconazole altère la synthèse de l'ergostérol dans les cellules fongiques. L'ergostérol est un composant essentiel de la membrane cellulaire chez les champignons. L'altération de sa synthèse entraîne finalement l'ONU en effet antifongique.
Pour l'itraconazole, les points d'arrêt n'ont été établis que pour Candida spp. pour les infections mycotiques superficielles (CLSI M27-A2, les points d'arrêt N'ont pas été établis pour la méthodologie EUCAST). Les points D'arrêt CLSI sont les suivants: sensible  ‰ ¤0,125, sensible, dose-dépendant 0,25-0,5 et résistant > 1μg / mL. Les points d'arrêt interprétatifs n'ont pas été établis pour les champignons filamenteux.
In vitro des études démontrent que l'itraconazole inhibe la croissance d'un large éventail de champignons pathogènes pour l'homme à des concentrations habituellement â ‰ ¤ 1 µg / ml. La scé inlcure:
les dermatophytes (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), levures (Candida spp., comprendre C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilose et C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon sp., Geotrichum sp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., comprendre H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei, et diverses autres levures et de champignons.
Candida krusei, Candida glabrata et Candida tropicalis sont généralement les espèces de Candida les moins sensibles, avec certains isolats montrant une résistance sans équivalent à l'itraconazole in vitro.
Les principaux types de champignons qui ne sont pas inhibés par L'itraconazole sont les Zygomycètes (par exemple Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans et Scopulariopsis spp.
La résistance à l'azole semble se développer lentement et est souvent le résultat de plusieurs mutations génétiques. Les mécanismes qui ont été décrits sont la surexpression D'ERG11, qui Code l'enzyme cible 14î± - déméthylase, des mutations ponctuelles dans ERG11 qui entraînent une diminution de l'affinité cible et / ou une surexpression du transporteur entraînant une augmentation de l'efflux. Une résistance croisée entre les membres de la classe des azoles a été observée chez Candida spp., bien que la résistance à un membre de la classe ne confère pas nécessairement la résistance à d'autres dérivés azolés. Souches résistantes à L'Nitraconazole de Aspergillus fumigatus ont été signalés.
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale
Les données disponibles sur l'utilisation du Chme par voie orale chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. La prudence doit être exercée lorsque ce médicament est administré dans cette population de patients.
4.3 contre-indicationsChme solution buvable est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à Chme ou à l'un des excipients.
La Co-administration des médicaments suivants hne contre-indiquée avec CHME solution buvable (voir aussi 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'intervention):
- Les substrats métabolisés par le CYP3A4 qui peuvent prolonger l'intervalle QT, tels que l'astémizole, le bépridil, le cisapride, le dofétilide, le lévacétylméthadol (lévométhadyl), la mizolastine, le pimozide, la quinidine, le sertindole et la terfénadine, sont contre-indiqués avec la solution buvable de Chme.).
4.4 mises en garde Spéciales et précautions d'emploiHypersensibilité croisée
Il n'y a aucune information concernant l'hypersensibilité croisée entre Chme et d'autres agents antifongiques azolés. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Chme solution buvable aux patients présentant une hypersensibilité à d'autres azoles.
Effets cardiaques
Dans une étude sur des volontaires sains avec Chme IV, une diminution asymptomatique transitoire de la fraction d'éjection ventriculaire gauche a été observée.
Il a été démontré que le Chme a un effet inotrope négatif et a été associé à des cas d'insuffisance cardiaque congestive. Interactions avec d'autres médicaments).
Effets hépatiques
De très rares cas d'hépatotoxicité grave, y compris certains cas d'insuffisance hépatique aiguë fatale, sont survenus avec L'utilisation du Chme. Certains de ces cas concernaient des patients sans maladie hépatique préexistante. Certains de ces cas ont été observés au cours du premier mois de traitement, y compris certains au cours de la première semaine. La surveillance de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients traités par le Chme. Les Patients doivent être invités à signaler rapidement à leur médecin les signes et symptômes évocateurs d'hépatite tels que l'anorexie, les nausées, les vomissements, la fatigue, les douleurs abdominales ou les urines foncées. Chez ces patients le traitement doit être arrêté immédiatement et un test de la fonction hépatique doit être effectué. La plupart des cas d'hépatite grave concernaient des patients qui avaient une maladie hépatique préexistante, étaient traités pour des indications systémiques, présentaient d'autres conditions médicales importantes et / ou prenaient d'autres médicaments hépatotoxiques. Chez les patients présentant une augmentation des enzymes hépatiques ou une maladie hépatique active, ou qui ont présenté une toxicité hépatique avec d'autres médicaments, le traitement ne doit pas être commencé à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque de lésion hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique l'enzyme hépatique doit être soigneusement surveillée lors de la prise de Chme.
Utilisation chez les enfants
Étant donné que les données cliniques sur l'utilisation de Chme solution buvable chez les enfants sont limitées, son utilisation chez l'enfant n'est pas recommandée à moins que le bénéfice potentiel ne l'emporte sur les risques potentiels.
Utilisation chez les personnes âgées
Étant donné que les données cliniques sur l'utilisation de Chme solution buvable chez les patients âgés sont limitées, il est conseillé d'utiliser Chme solution buvable chez ces patients uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques potentiels.
Insuffisance hépatique
Les données disponibles sur l'utilisation du Chme par voie orale chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées. La prudence doit être exercée lorsque le médicament est administré dans cette population de patients. (Voir 5.2 propriétés Pharmacocinétiques, populations Particulières, insuffisance Hépatique)
Insuffisance rénale
Les données disponibles sur l'utilisation du Chme par voie orale chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. La prudence doit être exercée lorsque ce médicament est administré dans cette population de patients.
Prophylaxie chez les patients neutropéniques
Dans les essais cliniques, la diarrhée a été l'événement le plus fréquent. Cette perturbation du tractus gastro-intestinal peut entraîner une altération de l'absorption et peut altérer la flore microbiologique favorisant potentiellement la colonisation fongique. Dans ces circonstances, il convient d'envisager l'arrêt de la solution buvable de Chme.
Traitement des patients sévèrement neutropéniques
La solution buvable de Chme en tant que traitement de la candidose orale et/ou œsophagienne n'a pas été étudiée chez les patients sévèrement neutropéniques. En raison des propriétés pharmacocinétiques (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques), Chme solution buvable n'est pas recommandé pour l'initiation du traitement chez les patients à risque immédiat de candidose systématique.
La Perte De L'Audition
Une perte auditive transitoire ou permanente a été rapportée chez des patients traités par le Chme. Plusieurs de ces rapports comprenaient l'administration concomitante de quinidine qui est contre-indiquée. La perte auditive se résonne généralement lorsque le traitement est arrêté, mais peut persister chez certains patients.
Neuropathie
En cas de neuropathie pouvant être imputable à la solution buvable de Chme, le traitement doit être arrêté.
Résistance croisée
Dans la candidose systématique, si les souches résistent au fluconazole de Candida les espèces sont soupçonnées, on ne peut pas supposer que celles-ci sont sensibles à L'Ecchm, par conséquent leur sensibilité doit être testée avant le début du traitement par L'Ecchm
Potentiel d'intervention
Chme solution buvable a un potentiel d'interventions médicales cliniquement importantes.
Chme ne doit pas être utilisé dans les 2 semaines suivant l'arrêt du traitement par des agents inducteurs du CYP 3A4 (rifampicine, rifabutine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, Hypericum perforatum (Saint-JohnÂs wort)). L'utilisation de Chme avec ces médicaments peut entraîner des niveaux plasmatiques sous-thérapeutiques de Chme et donc un échec du traitement.
Chme solution buvable contenant du sorbitol. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Contiennent également de l'éthanol moins de 100 mg par dose.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions4.5.1. Médicaments affectant le métabolisme de Chme:
Le Chme est principalement métabolisé par le cytochrome CYP3A4. Des études d'interaction ont été réalisées avec la rifampicine, la rifabutine et la phénytoïne, qui sont de puissants inducteurs enzymatiques du CYP3A4. Étant donné que la biodisponibilité du Chme et de l'hydroxy-Chme a été diminuée dans ces études à un point tel que l'efficacité peut être largement réduite, la combinaison du Chme avec ces inducteurs enzymatiques puissants n'est pas recommandée. Aucune donnée d'étude formelle n'est disponible pour d'autres inducteurs enzymatiques, tels que la carbamazépine, Hypericum perforatum (Millepertuis), phénobarbital et isoniazide, mais des effets similaires doivent être anticipés.
Les inhibiteurs puissants de cette enzyme tels que le ritonavir, l'indinavir, la clarithromycine et l'érythromycine peuvent augmenter la biodisponibilité du Chme.
4.5.2. Effet de Chme sur le métabolisme d'autres médicaments:
4.5.2.1 Le Chme peut inhiber le métabolisme des médicaments métabolisés par la famille du cytochrome 3A. Propriétés Pharmacocinétiques). Cela doit être pris en compte lorsque l'effet inhibiteur de Chme sur les médicaments co-médicalisés est considéré.
Les médicaments suivants sont contre indiqués avec Chme:
- L'astémizole, le bépridil, le cisapride, le dofétilide, le lévacétylméthadol (lévométhadyl), la mizolastine, le pimozide, la quinidine, le sertindole et la terfénadine sont contre-indiqués avec la solution buvable de Chme, car la co-administration peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces substrats, ce qui peut entraîner un allongement de L intervalle QT et de rares cas de torsade de pointes.
- Le CYP3A4 métabolise les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase tels que l'atorvastatine, la lovastatine et la simvastatine.
- Le Triazolam et le midazolam par voie orale.
- Alcaloïdes de l'ergot tels que la dihydroergotamine, l'ergométrine (ergonovine), l'ergotamine et la méthylergométrine (méthylergonovine).
- L'électriptan
- Nisoldipine
Des précautions doivent être prises lors de la co-administration de Chme avec des inhibiteurs calciques en raison d'un risque accru d'insuffisance cardiaque congestive. En plus des interactions pharmacocinétiques possibles impliquant l'enzyme métabolisant le médicament CYP3A4, les inhibiteurs calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs qui peuvent s'ajouter à ceux de l'Ecchm.
Les médicaments suivants doivent être utilisés avec prudence, et leurs concentrations plasmatiques, des effets ou des effets secondaires doivent être surveillés. Leur posologie, si elle est co-administrée avec le Chme, doit être réduite si nécessaire:
- Anticoagulants oraux,
- Inhibiteurs de la protéine du VIH tels que le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir,
- Certains agents antinéoplasiques tels que le busulfan, le docétaxel, le trimétrexate et les alcaloïdes de la pervenche,
- Inhibiteurs des canaux calcaires métabolisés par le CYP3A4 tels que les dihydropyridines et le vérapamil,
- Certains agents immunosuppresseurs: ciclosporine, tacrolimus, rapamycine (également appelée sirolimus),
- Certains glucocorticostéroïdes tels que le budésonide, la dexaméthasone, la fluticasone et la méthylprednisolone,
- Digoxine (via l'inhibition de la P-glycoprotéine)
- Autres: cilostazol, disopyramide, carbamazépine, buspirone, alfentanil, alprazolam, brotizolam, midazolam IV, rifabutine, ébastine, répaglinide, fentanyl, halofantrine, reboxétine et lopéramide. L'importance de l'augmentation de la concentration et la pertinence clinique de ces changements lors de la co-administration avec le Chme restent à établir.
4.5.2.2 Aucune interaction du Chme avec la zidovudine (AZT) et la fluvastatine n'a été observée.
Aucun effet induisant du Chme sur le métabolisme de l'éthinyloestradiol et de la noréthistérone n'a été observé.
4.5.3. Effet sur la liaison aux protéines:
In vitro des études ont montré qu'il n'y a pas d'interactions sur la liaison aux protéines plasmatiques entre le Chme et l'imipramine, le propranolol, le diazépam, la cimétidine, l'indométacine, le tolbutamide et la sulfaméthazine.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitementGrossesse:
La solution buvable Chme ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf dans les cas mettant le pronostic vital en danger lorsque le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le préjudice potentiel pour le fœtus (voir 4.3 contre-indications).
Dans les études animales, le Chme a montré une toxicité pour la reproduction (voir
Caractéristiques pharmacocinétiques générales
Les concentrations plasmatiques maximales d'itraconazole sont atteintes dans les 2 à 5 heures suivant l'administration orale. En raison de la pharmacocinétique non linéaire, l'itraconazole s'accumule dans le plasma lors de doses multiples. Les concentrations à l'état d'équilibre sont généralement atteintes dans les 15 jours environ, avecMax les valeurs de 0.5 µg / ml, 1.1 µg / ml et 2.0 µg/ml après administration orale de 100 mg une fois par jour, 200 mg une fois par jour et 200 mg b.je.d., respectivement. La demi-vie terminale de l'itraconazole varie généralement de 16 à 28 heures après une dose unique et augmente à 34 à 42 heures avec des doses répétées. Une fois le traitement arrêté, les concentrations plasmatiques d'itraconazole diminuent à une concentration presque indétectable dans les 7 à 14 jours, selon la dose et la durée du traitement. La clairance plasmatique totale moyenne de l'itraconazole après administration intraveineuse est de 278 ml / min. La clairance de l'itraconazole diminue à des doses plus élevées en raison du métabolisme hépatique saturable
Absorption
Interaction).Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.)Distribution
La majeure partie de l'itraconazole dans le plasma est liée aux protéines (99.8%), l'albumine étant le principal composant de liaison (99.6% pour l'hydroxy-métabolite). Il a également une affinité marquée pour les lipides. Seulement 0.2% de l'itraconazole dans le plasma est présent sous forme de médicament libre. L'itraconazole est distribué dans un grand volume apparent dans le corps (>700 L), Ce qui suggère sa distribution étendue dans les tissus: les Concentrations dans les poumons, les rêves, le foie, les os, l'estomac, la rate et les muscles se sont avérées deux à trois fois plus élevées que les concentrations correspondantes dans le plasma, et l'absorption dans les tissus kératiniques, . Les Concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont beaucoup plus faibles que dans le plasma, mais l'efficacité a été démontrée contre les infections présentes dans le liquide céphalo-rachidien
Métabolisme
L'itraconazole hne largement métabolisé par le foie en un grand nombre de métabolites. In vitro des études ont montré que le CYP3A4 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme de l'itraconazole. Le métabolite principal est l'hydroxy-itraconazole, qui a in vitro activité antifongique comparable à l'itraconazole, les concentrations plasmatiques minimales de l'hydroxy-itraconazole sont environ deux fois supérieures à celles de l'itraconazole.
Excrétion
L'itraconazole est excrété principalement sous forme de métabolites inactifs dans les urines (35%) et les selles (54%) dans la semaine suivant l'administration d'une solution buvable. L'excrétion rénale de l'itraconazole et du métabolite actif hydroxy-itraconazole représente moins de 1% d'une dose intraveineuse.Sur la base d'une dose radiomarquée par voie orale, l'excrétion fécale du médicament inchangé varie entre 3 et 18% de la dose.
Populations Particulières
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.)Pédiatrie:
On dispose de données pharmacocinétiques limitées sur l'utilisation de l'itraconazole dans la population pédiatrique. Des études pharmacocinétiques cliniques chez des enfants et des adolescents âgés de 5 mois à 17 ans ont été réalisées avec des capsules d'nitraconazole, une solution buvable ou une formulation intraveineuse. Les doses individuelles avec la formulation de la capsule et de la solution buvable variaient de 1.De 5 à 12 ans.5 mg / kg / jour, administré une fois par jour ou deux fois par jour. La formulation intraveineuse a été donnée soit comme un 2.5 mg/kg en perfusion unique, ou 2.5 mg/kg en perfusion administrée une fois par jour ou deux fois par jour. Pour la même dose quotidienne, une dose deux fois par jour par rapport à une dose quotidienne unique a donné des concentrations maximales et minimales comparables à une dose quotidienne unique chez l'adulte. Aucune dépendance significative à l'âge n'a été observée pour L'ASC de l'itraconazole et la clairance totale du corps, tandis que de faibles associations entre l'âge et le volume de distribution de L'itraconazole, CMax et les taux d'élimination terminale ont été notés. La clairance apparente et le volume de distribution de l'itraconazole semblent être liés au poids.
Antimycotique à usage systémique, dérivé de triazole.
Les données épidémiologiques sur l'exposition au Chme au cours du premier trimestre de la grossesse - principalement chez les patientes recevant un traitement à court terme pour candidose vulvo-vaginale - n'ont pas montré de risque accru de malformations par rapport aux sujets témoins non exposés à des tératogènes connus.
Les femmes en âge de procréer:
Les femmes en âge de procréer prenant une solution buvable de Chme doivent prendre des précautions contraceptives. Une contraception efficace doit être poursuivie jusqu'à la prochaine période menstruelle suivant la fin du traitement par L'Ecchm.
Fertilité:
Chez le rat, le Chme n'a eu aucun effet sur la fécondité masculine ou féminine à des doses présentant des signes de toxicité générale. L'effet chez l'homme hne inconnue.
Lactation:
Une très petite quantité de Chme hne excrétée dans le lait maternel. La solution buvable de Chme ne doit pas être utilisée pendant l'ensemble.
4.7 effets sur la capacité de conduire et d'utiliser des machinesAucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée.
Lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines, la possibilité d'effets irréversibles tels que vertiges , troubles visuels et perte auditive, qui peuvent survenir dans certains cas, doit être prise en compte.
4.8 effets IndésirablesOn peut s'attendre à ce qu'environ 9% des patients présentent des effets indésirables pendant le traitement par Chme. Chez les patients recevant un traitement continu prolongé (environ 1 mois) en particulier, l'incidence des événements indésirables a été plus élevée (environ 15%). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont d'origine gastro-intestinale, hépatique et dermatologique.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables du médicament par Classe d'organismes du système. Au sein de chaque classe D'organismes du système, les effets indésirables du médicament sont présentés par incidence, en utilisant la convention suivante:
Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, < 1/10), peu fréquents (>1/1 000, < 1/100), rares ( > 1/10 000, < 1/1 000), Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets Indésirables Du Médicament Affections du système sanguin et lymphatique Peu Fréquent Leucopénie, Neutropénie, Thrombocytopénie Troubles du système immunitaire Fréquence Indéterminée Maladie Sérique, Œdème Angioneurotique, Réaction Anaphylactique, Réaction Anaphylactoïde, Hypersensibilité* Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu Fréquent Hypokaliémie Fréquence Indéterminée Hypertriglycéridémie Troubles du système nerveux Maux De Tête Communs Peu Fréquent Neuropathie Périphérique*, Vertiges Fréquence Indéterminée Paresthésie, Hypoesthésie Les troubles de la vue Troubles visuels peu fréquents, y compris Vision floue et diplopie L'oreille et du labyrinthe troubles Fréquence indéterminée acouphènes, perte auditive transitoire ou permanente* Troubles cardiaques Fréquence Indéterminée Insuffisance Cardiaque Congestive* Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Commune De La Dyspnée Fréquence Indéterminée Œdème Pulmonaire Troubles gastro-intestinaux Douleurs Abdominales Fréquentes, Vomissements, Nausée, Diarrhée, Dysgueusie Peu Fréquents Dyspepsie, Constipation Pancréatite Non Connue Affections hépato-biliaires Enzyme hépatique commune augmentée Peu Fréquent Hépatite, Hyperbilirubinémie Hépatotoxicité indéterminée*, insuffisance hépatique aiguë* Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Éruption Cutanée Commune Prurit Rare Fréquence indéterminée nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, vascularite leucocytoclastique, urticaire, alopécie, photosensibilité Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Fréquence indéterminée myalgie, arthralgie Les Affections rénales et urinaires Fréquence indéterminée pollakiurie, incontinence urinaire Troubles du système reproducteur et du sein Troubles menstruels non connus, dysfonction érectile Troubles généraux et affections au site d'administration Commune Pyrexie Peu fréquent œd population pédiatrique la tolérance de Chme solution buvable a été évaluée chez 250 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 14 ans qui ont participé à cinq essais cliniques en Ouvert. Ces patients ont reçu au moins une dose de Chme pour la prophylaxie des infections fongiques ou pour le traitement du muguet buccal ou des infections fongiques systémiques et ont fourni des données de sécurité. Sur la base des données de sécurité mises en commun de ces essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les enfants étaient des vomissements (36.0%), pyrexie (30.8%), diarrhée (28.4%), inflammation des muqueuses (23.2%), éruption cutanée (22.8%), douleurs abdominales (17.2%), nausées (15.6%), Hypertension (14.0%) et la Toux (11.2%). La nature des effets indésirables chez les patients pédiatriques est similaire à celle observée chez les patients adultes, mais l'incidence est plus élevée chez les patients pédiatriques. Déclaration des effets indésirables suspectés La Déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament hne importante. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via ce qui suit: Royaume-Uni: système de carte jaune à: www.la mhra.gov.Royaume-uni/yellowcard.C'est à dire: APRH la Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL-Dublin 2, Tél: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517. Site internet: www.aprh.courrier: medsafety@aprh.IE.4.9 symptômes de surdosage: en général, les effets indésirables rapportés avec surdosage ont été compatibles avec les effets indésirables déjà énumérés dans ce RCP pour le Chme. Traitement: en cas de surdosage, des mesures de soutien doivent être utilisées. Du charbon actif peut être administré si cela est jugé approprié. Chme ne peut pas être éliminé par hémodialyse. Aucun antidote spécifique n'est disponible.5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques classe pharmacothérapeutique: antimycotique à usage systématique, dérivé du triazole. Code ATC: J02A C02 mode D'action CHME inhibe la 14î± - déméthylase fongique, entraînant une déviation de l'ergostérol et une perturbation de la synthèse membranaire par les champignons. Relation PK / PD la relation PK/PD pour le Chme, et pour les triazoles en général, est mal comprise et est compliquée par une compréhension limitée de la pharmacocinétique antifongique. Mécanisme (s) de résistance la résistance des champignons aux azoles semble se développer lentement et est souvent le résultat de plusieurs mutations génétiques. Les mécanismes qui ont été décrits sont-sur-expression de ERG11, le gène qui Code 14-alpha - demethylase (l'enzyme cible) - mutations ponctuelles dans ERG11 qui conduisent à une diminution de l'affinité de 14-alpha-demethylase pour CHME-médicament-transporteur sur-expression résultant en efflux accru de Chme à partir de cellules fongiques (i.e., retrait de Chme de sa cible) - résistance croisée. Une résistance croisée entre les membres de la classe des azoles a été observée chez les espèces de Candida, bien que la résistance à un membre de la classe ne confère pas nécessairement une résistance aux autres azoles. Points d'arrêt les points d'arrêt pour les espèces de candida sont en préparation. Aspergillus Species1 mic breakpoint (mg/L) ≤ s (sensible) >R (résistant) Aspergillus flavus 1 2 Aspergillus fumigatus 1 2 Aspergillus nidulans 1 2 Aspergillus niger preuves insuffisantes Aspergillus terreus preuves insuffisantes points D'arrêt non liés à l'espèce2 preuves insuffisantes 1la surveillance des concentrations minimales de L'Ecch chez les patients traités pour une infection fongique est recommandée 2 les valeurs de la MIC pour les isolats d'une.le niger et L'ONU.les versicolor sont en général plus élevés que ceux qui versent de l'ONU.fumigatus. On ne sait pas si cela se traduit par une réponse clinique plus faible la prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour les espèces sélectionnées, et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier dans le traitement des infections graves. Au besoin, des conseils d'experts doivent être demandés lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l'utilisation de l'agent dans au moins certains types d'infections est discutable. La sensibilité in vitro des champignons à L'Ecme dépend de la taille de l'inoculum, de la température d'incubation, de la phase de croissance des champignons et du milieu de culture utilisé. Pour ces raisons, la concentration inhibitrice minimale de Chme peut varier considérablement. La sensibilité dans le tableau ci-dessous est basée sur MIC90 < 1 mg Chme / L. Il n'y a pas de corrélation entre la sensibilité in vitro et l'efficacité clinique. Espèces généralement sensibles Aspergillus spp.2 Blastomyces dermatitidis1 Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp. Coccidioides immitis1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. 1 Geotrichum spp. Histoplasma spp. Malassezia (anciennement Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis1 Penicillium marneffei1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Trichosporon spp. Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser problème Candida glabrata3 Candida krusei Candida tropicalis3 organismes intrinsèquement résistants Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp. 1 ces organismes peuvent être rencontrés chez des patients rentrés d'un voyage en dehors de L'Europe. 2 souches d'Aspergillus fumigatus résistantes au Chme ont été signalées. 3 sensibilité intermédiaire naturelle. Population pédiatrique la tolérance et l'innocuité de la solution buvable Chme ont été étudiées dans le cadre de la prophylaxie des infections fongiques chez 103 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 0 à 14 ans (médiane de 5 ans) dans le cadre d'une étude clinique de phase III non contrôlée en Ouvert. La plupart des patients (78%) subissaient une greffe allogénique de moelle osseuse pour des hémopathies malignes. Tous les patients ont reçu 5 mg / kg / jour de solution buvable Chme en dose unique ou divisée. En raison de la conception de l'étude, aucune conclusion formelle concernant l'efficacité n'a pu être tirée. Les effets indésirables les plus courants considérés comme définitivement ou éventuellement liés à L'Ecch ont été les vomissements, une fonction hépatique anormale et des douleurs abdominales.5.2 Propriétés pharmacocinétiques Chme Caractéristiques pharmacocinétiques générales les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 2.5 heures après l'administration de la solution orale. En conséquence de la pharmacocinétique non linéaire, le Chme s'accumule dans le plasma lors de doses multiples. Les concentrations à l'état d'équilibre sont généralement atteintes en 15 jours environ, avec des valeurs de Cmax et D'ASC 4 à 7 fois plus élevées que celles observées après une dose unique. Les valeurs de Cmax à l'état d'équilibre d'environ 2 μg / ml sont atteintes après administration orale de 200 mg une fois par jour. La demi-vie terminale de Chme varie généralement de 16 à 28 heures après une dose unique et augmente à 34 à 42 heures avec des doses répétées. Une fois le traitement arrêté, les concentrations plasmatiques du Chme diminuent pour atteindre une concentration presque indétectable en 7 à 14 jours, selon la dose et la durée du traitement. La clairance plasmatique totale moyenne de l'ecch après administration intraveineuse est de 278 ml / min. La clairance Chme diminue à des doses plus élevées en raison du métabolisme hépatique saturable. Absorption Chme est rapidement absorbé après administration de la solution buvable. Les concentrations plasmatiques maximales du médicament inchangé sont atteintes dans les 2.5 heures après une dose orale à jeune. L'objectif biodisponibilité absolue de la Chme à jeune est d'environ 55% et augmente de 30% lorsque la solution orale est prise à jeune. L'exposition au Chme est plus grande avec la solution buvable qu'avec la formulation de capsule quand la même dose de médicament est donnée. Distribution la plus grande partie du Chme dans le plasma est liée aux protéines (99.8%), l'albumine étant le principal composant de liaison (99.6% pour l'hydroxy-métabolite). Il a également une affinité marquée pour les lipides. Seulement 0.2% du Chme dans le plasma hne présent sous forme de médicament libre. Le Chme est distribué dans un grand volume apparent dans le corps (>700 L), Ce qui suggère sa distribution étendue dans les tissus: les Concentrations dans les poumons, les rêves, le foie, les os, l'estomac, la rate et les muscles se sont avérées deux à trois fois plus élevées que les concentrations correspondantes dans le plasma, et l'absorption dans les tissus kératiniques, . Les Concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont beaucoup plus faibles que dans le plasma, mais l'efficacité a été démontrée contre les infections présentes dans le liquide céphalo-rachidien. Métabolisme Chme est largement métabolisé par le foie en un grand nombre de métabolites. Le principal métabolite est l'hydroxy-Chme, qui a une activité antifongique in vitro comparable à celle du Chme. Les concentrations plasmatiques minimales de l'hydroxy-Chme sont environ deux fois supérieures à celles de Chme. Comme montré dans les études in vitro, CYP 3A4 est l'enzyme principale qui est impliquée dans le métabolisme de Chme. Élimination Le Chme est excrété principalement sous forme de métabolites inactifs à environ 35% dans les urines et à environ 54% dans les selles dans la semaine suivant une dose de solution buvable. L'excrétion rénale de Chme et du métabolite actif hydroxy-Chme représente moins de 1% d'une dose intraveineuse. Sur la base d'une dose radiomarquée par voie orale, l'excrétion fécale du médicament varie de 3% à 18% de la dose. Comme la redistribution de L'ECM à partir des tissus kératiniques semble négligeable, l'élimination de l'ECM à partir de ces tissus est liée à la régénération épidermique. Contrairement au plasma, la concentration dans la peau persiste pendant 2 à 4 semaines après l'arrêt d'un traitement de 4 semaines et dans la kératine des ongles-où le Chme peut être détecté dès 1 semaine après le début du traitement-pendant au moins six mois après la fin d'une période de traitement de 3 mois. Populations particulières insuffisance hépatique: le Chme hne principalement métabolisé dans le foie. Une étude pharmacocinétique utilisant une dose unique de 100 mg de Chme (une capsule de 100 mg) a été menée chez 6 sujets sains et 12 sujets cirrhotiques. Une réduction statistiquement significative de la Cmax moyenne (47%) et une augmentation de deux fois la demi-vie d'élimination (37 â± 17 versus 16 â±5 heures) de l'Ecch ont été notées chez les sujets cirrhotiques par rapport aux sujets sains. Cependant, l'exposition globale au Chme, basée sur L'ASC, était similaire chez les patients cirrhotiques et chez les sujets sains.Les données ne sont pas disponibles chez les patients cirrhotiques pendant l'utilisation à long terme de Chme. Insuffisance rénale: on dispose de données limitées sur L'utilisation du Chme par voie orale chez les patients atteints D'insuffisance rénale. Une étude pharmacocinétique utilisant une dose unique de 200 mg de Chme (quatre gélules de 50 mg) a été menée chez trois groupes de patients atteints d'insuffisance rénale (urémie: n = 7, hémodialyse: n = 7 et dialyse péritonéale ambulatoire continue: n=5). Chez les sujets urémiques avec une clarté moyenne de la créatinine de 13 ml / min. × 1.73 m2, l'exposition, basée sur L'ASC, a été légèrement réduite par rapport aux paramètres normaux de la population. Cette étude n'a pas démontré d'effet significatif de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale ambulatoire continue sur la pharmacocinétique du Chme (Tmax, Cmax et AUC0-8h). Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps ont montré une grande variation intersubjective dans les trois groupes. Après une seule dose intraveineuse, les demi-vies terminales moyennes de L'Ecch chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (définie dans cette étude comme une Clcr de 50 à 79 ml/min), modérée (définie dans cette étude comme une Clcr de 20 à 49 ml/min) et sévère (définie dans cette étude comme une Clcr <20 ml/min) étaient similaires à celles des sujets sains (intervalle moyen de 42 à 49 Heures vs 48 heures chez les patients atteints D'insuffisance rénale et les sujets sains, respectivement). L'exposition globale au Chme, basée sur L'ASC, a été diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère d'environ 30% et 40%, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les données ne sont pas disponibles chez les patients atteints de troubles rénaux pendant L'utilisation à long terme du Chme. La dialyse n'a aucun effet sur la demi-vie ou la clairance du Chme ou de l'hydroxy-Chme. Population pédiatrique: deux études pharmacocinétiques ont été menées chez des enfants neutropéniques âgés de 6 mois à 14 ans, dans lesquels une solution buvable de Chme a été administrée à 5 mg/kg une ou deux fois par jour. L'exposition au Chme était un peu plus élevée chez les enfants plus âgés (6 à 14 ans) que chez les enfants plus jeunes. Chez tous les enfants, les concentrations plasmatiques efficaces de Chme ont été atteintes dans les 3 à 5 jours suivant le début du traitement et maintenues tout au long du traitement. Hydroxypropyl-ß-cyclodextrine la biodisponibilité orale de l'hydroxypropyl-Î2-cyclodextrine donnée Comme solubilisant du Chme en solution buvable est en moyenne inférieure à 0.5% et est similaire à celle de l'hydroxypropyl-Î2-cyclodextrine seul. Cette faible biodisponibilité orale de l'hydroxypropyl-Î2-cyclodextrine n'est pas modifiée par la présence d'aliments et est similaire après des administrations simples et répétées.5.3 données précliniques de sécurité CHME les données non cliniques sur Chme n'ont révélé aucune indication de génotoxicité, de cancérogénicité primaire ou d'altération de la fertilité. À des doses élevées, des effets ont été observés dans le cortex rénalien, le foie et le système phagocytaire mononucléaire, mais semblent avoir une faible pertinence pour l'utilisation clinique proposée. Il a été constaté que le Chme provoquait une augmentation liée à la dose de la toxicité maternelle, de l'embryotoxicité et de la tératogénicité chez le rat et la souris à des doses élevées. Une densité minérale osseuse globale plus faible a été observée chez les chiens juvéniles après l'administration chronique de Chme, et chez les rats, une activité réduite de la plaque osseuse, un amincissement de la zone compacte des gros os et une fragilité osseuse accumulée ont été observés. Hydroxypropyl-Î2-cyclodextrine les données Non cliniques n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction et le développement. Dans une étude de cancérogénicité chez le rat, l'hydroxypropyl-Î2-cyclodextrine a produit des adénocarcinomes dans le gros intestin et des adénocarcinomes pancréatiques exocrines. Ces résultats n'ont pas été observés dans une étude similaire de cancérogénicité chez la souris. La pertinence clinique des adénocarcinomes du gros intestin est faible et le mécanisme d'injection des adénocarcinomes pancréatiques exocrines n'est pas considéré comme pertinent pour l'homme.Les données non cliniques sur l'itraconazole n'ont révélé aucune indication de toxicité génétique, de cancérogénicité primaire ou d'altération de la fertilité. À des doses élevées, des effets ont été observés dans le cortex rénalien, le foie et le système phagocytaire mononucléaire, mais semblent avoir une faible pertinence pour l'utilisation clinique proposée. Il a été constaté que l'itraconazole provoquait une augmentation liée à la dose de la toxicité maternelle, de l'embryotoxicité et de la tératogénicité chez le rat et la souris à des doses élevées. Une densité minérale osseuse globale plus faible a été observée chez les chiens juvéniles après administration chronique d'itraconazole, et chez les rats, une diminution de l'activité de la plaque osseuse, un amincissement de la zone compacte des gros os et une fragilité osseuse accumulée ont été observés.En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Non applicable.
Tout produit inutilisé ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales.
Pas d'exigences particulières.
However, we will provide data for each active ingredient