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Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 08.04.2022
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Azatioprina Generis est utilisé comme antimétabolite immunosuppresseur seul ou, plus généralement, en association avec d'autres agents (généralement des corticostéroïdes) et des procédures qui influencent la réponse immunitaire.
L'effet thérapeutique peut être évité seulement après des semaines ou des mois et peut inclure un effet stéroïde-épargnant, réduisant de ce fait la toxicité associée à la dose élevée et à l'utilisation prolongée des corticostéroïdes.
Azatioprina Generis en association avec des corticostéroïdes et / ou d'autres agents et procédures immunosuppresseurs, est indiqué pour améliorer la survie des greffes d'organismes, telles que les greffes rénales, les greffes cardiaques et les greffes hépatiques, et pour réduire les besoins en corticostéroïdes des greffés rénaux. Azatioprina Generis seul ou plus généralement en association avec des corticostéroïdes et / ou d'autres médicaments et procédures a été utilisé avec un bénéfice clinique (qui peut inclure une réduction de la posologie ou l'arrêt des corticostéroïdes) chez une proportion de patients souffrant des symptômes suivants:
- polyarthrite rhumatoïde sévère-lupus érythémateux disséminé
- dermatomyosite et polymyosite
- hépatite active chronique auto-immune
- le pemphigus vulgaire
- polyartérite noueuse
- auto-immunitaire d'une anémie hémolytique
- purpura thrombocytopénique idiopathique réfractaire chronique
Les comprimés d'Azatioprina Generis sont utilisés comme antimétabolite immunosuppresseur seul ou, plus généralement, en association avec d'autres agents (généralement des corticostéroïdes) et des procédures qui influencent la réponse immunitaire. L'effet thérapeutique peut être évité seulement après des semaines ou des mois et peut inclure un effet stéroïde-épargnant, réduisant de ce fait la toxicité associée à la dose élevée et à l'utilisation prolongée des corticostéroïdes.
Azatioprina Generis, en association avec des corticostéroïdes et/ou d'autres agents et procédures immunosuppresseurs, est indiqué pour améliorer la survie des greffes d'organismes, telles que les greffes rénales, les greffes cardiaques et les greffes hépatiques, et pour réduire les besoins en corticostéroïdes des greffés rénaux.
Azatioprina Generis, seul ou plus généralement en association avec des corticostéroïdes et / ou d'autres médicaments et procédures, a été utilisé avec un bénéfice clinique (qui peut inclure une réduction de la posologie ou l'arrêt des corticostéroïdes) chez une proportion de patients souffrant des symptômes suivants:
polyarthrite rhumatoïde sévère,
le lupus érythémateux disséminé,
dermatomyosite et polymyosite,
hépatite active chronique auto-immune,
pemphigus vulgaire,
polyartérite noueuse,
auto-immune, d'une anémie hémolytique,
purpura thrombocytopénique idiopathique réfractaire chronique.
La littérature médicale spécialisée doit être consultée pour obtenir des conseils sur l'expérience clinique dans des conditions particulières.
Général
Lorsque la voie orale n'est pas pratique, Azatioprina Generis injection peut être administré par voie intraveineuse seulement, cependant, cette voie doit être interrompue dès que le traitement oral peut être toléré une fois de plus.
Posologie
Azatioprina Generis doit être administré au moins 1 heure avant ou 3 heures après les aliments ou le lait.
Posologie dans la transplantation-adultes:
Selon le régime immunosuppresseur utilisé, une dose allant jusqu'à 5 mg/kg de poids corporel/jour peut être administrée le premier jour du traitement, par voie orale ou intraveineuse.
La posologie d'entretien doit être comprise entre 1 et 4 mg/kg/poids corporel/jour et doit être ajustée en fonction des exigences cliniques et de la tolérance hématologique.
Les prévisions indiquent que le traitement par Azatioprina Generis doit être maintenu indéfiniment, même si seules de faibles doses sont nécessaires, en raison du risque de rejet du greffon.
Posologie dans d'autres conditions-adultes:
En général, la posologie initiale est de 1 à 3 mg/kg de poids corporel / jour et doit être ajustée, dans ces limites, en fonction de la réponse clinique (qui ne peut pas être évitée pendant des semaines ou des mois) et de la tolérance hématologique.
Lorsque la réponse thérapeutique est évidente, il faut envisager de réduire la dose d'entretien au niveau le plus bas compatible avec le maintien de cette réponse. Si l'état du patient ne s'améliore pas dans les 3 mois, il convient d'envisager de retirer le médicament.
La posologie d'entretien requise peut varier de moins de 1 mg/kg de poids corporel/jour à 3 mg/kg de poids corporel/jour, en fonction de l'état clinique traité et de la réponse individuelle du patient, y compris la tolérance hématologique.
Population pédiatrique
Transplantations: Voir ci-dessus Dosage dans la transplantation-adultes.
D'Autres Indications:
Les enfants en surpoids
Utilisation chez les personnes âgées:
L'expérience de l'administration d'Azatioprina Generis chez des patients âgés est limitée./ ou hépatique).
Les patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique, il faut envisager de réduire la posologie.
Interactions médicamenteuses
Lorsque des inhibiteurs de la xanthine oxydase, tels que l'allopurinol, et l'Azatioprina Generis sont administrés de manière concomitante, il est essentiel que seulement 25% de la dose habituelle d'Azatioprina Generis soit administrée, car l'allopurinol diminue le taux de catabolisme de l'Azatioprina Generis.
TPMT-patients déficients
Patients avec la variante NUDT15
Les patients atteints du gène NUDT15 muté héréditaire présentent un risque accru de toxicité sévère de la 6-mercaptopurine (voir 4.4). Ces patients nécessitent généralement une réduction de la dose, en particulier ceux qui sont des homozygotes variant de NUDT15 (voir 4.4). Des tests génotypiques des variants NUDT15 peuvent être envisagés avant l'initiation du traitement par la 6-mercaptopurine. Dans tous les cas, une surveillance étroite des nombres sanguins est nécessaire.
Mode d'administration
Pour la voie orale.
Le comprimé doit être pris avec au moins un verre de liquide (200 ml).
Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
Transplantation-adultes et enfants
Selon le régime immunosuppresseur utilisé, une dose allant jusqu'à 5 mg/kg de poids corporel/jour peut être administrée le premier jour du traitement, par voie orale ou intraveineuse.
La posologie d'entretien doit être comprise entre 1 et 4 mg/kg de poids corporel/jour et doit être ajustée en fonction des exigences cliniques et de la tolérance hématologique.
Les prévisions indiquent que le traitement par Azatioprina Generis doit être maintenu indéfiniment, même si seules de faibles doses sont nécessaires, en raison du risque de rejet du greffon.
Posologie dans d'autres conditions-adultes et enfants
En général, la posologie initiale est de 1 à 3 mg/kg de poids corporel/jour et doit être ajustée, dans ces limites, en fonction de la réponse clinique (qui ne peut pas être évitée pendant des semaines ou des mois) et de la tolérance hématologique.
Lorsque la réponse thérapeutique est évidente, il faut envisager de réduire la dose d'entretien au niveau le plus bas compatible avec le maintien de cette réponse. Si aucune amélioration ne se produit dans l'état du patient dans les 3 mois, il faut envisager de retirer Azatioprina Generis.
La posologie d'entretien requise peut varier de moins de 1 mg/kg de poids corporel/jour à 3 mg/kg de poids corporel/jour, en fonction de l'état clinique traité et de la réponse individuelle du patient, y compris la tolérance hématologique.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique, les doses doivent être administrées à l'extrême inférieure de la plage normale (voir Mises en garde et Précautions particulières d'emploi pour plus de détails).
Utilisation chez les personnes âgées (voir Rénale et/ou hépatique, insuffisance)
L'expérience de l'administration d'Azatioprina Generis chez des patients âgés est limitée. Bien que les données disponibles ne prouvent pas que l'incidence des effets secondaires chez les patients âgés est plus élevée que chez les autres patients traités par Azatioprina Generis, il est recommandé que les doses utilisées soient à l'extrême inférieure de la plage.
Des précautions particulières doivent être prises pour surveiller la réponse hématologique et réduire la posologie d'entretien au minimum requis pour la réponse clinique.
Patients avec la variante NUDT15
Les patients présentant le gène NUDT15 muté héréditaire présentent un risque accru de toxicité sévère de l'azathioprine (voir 4.4).Ces patients nécessitent généralement une réduction de la dose, en particulier ceux qui sont des homozygotes variant de NUDT15 (voir 4.4). Des tests génotypiques des variants NUDT15 peuvent être envisagés avant d'initier le traitement par l'azathioprine. Dans tous les cas, une surveillance étroite des nombres sanguins est nécessaire.
Azatioprina Generis est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'azathioprine. L'hypersensibilité à la 6-mercaptopurine (6-MP) doit alerter le prescripteur en cas d'hypersensibilité probable à Azatioprina Generis.
Le traitement par Azatioprina Generis ne doit pas être initié chez les patientes susceptibles d'être enceintes ou susceptibles de le devenir sans une évaluation minutieuse du risque par rapport au bénéfice (voir Mises en garde et Précautions particulières d'emploi et Grossesse et allaitement).
L'immunisation à l'aide d'un vaccin à organisme vivant a le potentiel de provoquer une infection chez les hôtes immunodéprimés. Par conséquent, les vaccins avec des vaccins à organisme vivant ne sont pas recommandés.
L'administration concomitante de ribavirine et d'Azatioprina Generis n'est pas conseillée. La ribavirine peut réduire l'efficacité et augmenter la toxicité d'Azatioprina Generis.
Surveiller
L'utilisation d'Azatioprina Generis présente des risques potentiels. Il ne doit être prescrit que si le patient peut être surveillé de manière adéquate pour détecter les effets toxiques pendant toute la durée du traitement.
Des précautions particulières doivent être prises pour surveiller la réponse hématologique et réduire la posologie d'entretien au minimum requis pour la réponse clinique.
Il est suggéré que pendant les huit premières semaines de traitement, des numérations sanguines complètes, y compris les plaquettes, soient effectuées une fois par semaine ou plus fréquemment si une dose élevée est utilisée ou si des troubles rénaux et/ou hépatiques sévères sont présents. La fréquence de la numération globulaire peut être réduite plus tard dans le traitement, mais il est suggéré que la numération globulaire complète soit répétée tous les mois, ou au moins à des intervalles ne dépassant pas 3 mois.
Dès les premiers signes d'une chute anormale de la numération globulaire, le traitement doit être interrompu immédiatement car les leucocytes et les plaques peuvent continuer à chuter après l'arrêt du traitement.
Les patients recevant Azatioprina Generis doivent être priés de signaler immédiatement tout signe d'infection, de contusions ou de saignements inattendus ou d'autres manifestations de dépression médullaire. La suppression de la moelle osseuse est réversible si Azatioprina Generis est retirée suffisamment tôt.
Azatioprina Generis est hépatotoxique et les tests de la fonction hépatique doivent être systématiquement surveillés pendant le traitement. Une surveillance plus fréquente peut être recommandée chez les personnes atteintes d'une maladie hépatique préexistante ou recevant un autre traitement potentiellement hépatotoxique.
La patiente doit cesser Azatioprina Generis immédiatement si la jaunisse devient apparente.
Il existe des personnes présentant un déficit héréditaire de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) qui peuvent être exceptionnellement sensibles à l'effet myélosuppression d'Azatioprina Generis et sujettes à développer une dépression médullaire rapide après l'initiation du traitement par Azatioprina Generis. Ce problème pourrait être exacerbé par la co-administration avec des médicaments qui inhibent la TPMT, tels que l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine. De plus, une association possible entre une diminution de l'activité de la TPMT et des leucémies secondaires et une myélodysplasie a été rapportée chez des personnes recevant de la 6-mercaptopurine (le métabolite actif d'Azatioprina Generis) en association avec d'autres cytotoxiques. Certains laboratoires proposent des tests de carence en TPMT, bien qu'il n'ait pas été démontré que ces tests identifient tous les patients à risque de toxicité sévère. Par conséquent une surveillance étroite des nombres sanguins est toujours nécessaire.
<: cytostatic agents>Les patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique
La prudence est recommandée lors de l'administration d'Azatioprina Generis chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique. Il convient d ' envisager de réduire la posologie chez ces patients et de surveiller attentivement la réponse hématologique.
Syndrome de Lesch-Nyhan syndrome de
Des preuves limitées suggèrent qu'Azatioprina Generis n'est pas bénéfique pour les patients présentant un déficit en hypoxanthine - guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan). Par conséquent, compte tenu du métabolisme anormal chez ces patients, il n'est pas prudent de recommander à ces patients de recevoir Azatioprina Generis.
Les effets sur la fécondité
Le soulagement de l'insuffisance rénale chronique par la transplantation rénale impliquant l'administration d'Azatioprina Generis s'est accompagné d'une augmentation de la fécondité chez les receveurs de greffe masculins et féminins.
Mutagénicité et cancérogénicité
Des anomalies chromosomiques ont été démontrées chez des patients hommes et femmes traités par Azatioprina Generis. Il est difficile d'évaluer le rôle d'Azatioprina Generis dans le développement de la scé anomalies.
Des anomalies chromosomiques, qui disparaissent avec le temps, ont été mises en évidence dans les lymphocytes des patients traités par Azatioprina Generis. Sauf dans des cas extrêmement rares, aucune preuve physique manifeste d'anomalie n'a été observée chez la progéniture des patients traités par Azatioprina Generis. Azatioprina Generis et la lumière ultraviolette à ondes longues ont montré un effet clastogène synergique chez les patients traités par Azatioprina Generis pour une gamme de troubles.
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur courent un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs et d'autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (Kaposi et non Kaposi) et un cancer du col uterin in situ. Le risque accru semble être lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été rapporté que l'arrêt de l'immunosuppression peut entraîner une régression partielle du trouble lymphoproliférable.
Un schéma thérapeutique contenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines) doit donc être utilisé avec prudence car cela pourrait entraîner des troubles lymphoprolifératifs, certains avec des décès signalés. Une association de plusieurs immunosuppresseurs, administrée de manière concomitante, augmente le risque de troubles lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV).
Les patients recevant plusieurs agents immunosuppresseurs peuvent être à risque de sur-immunosuppression, par conséquent, ce traitement doit être maintenu au niveau efficace le plus bas.
Comme d'habitude pour les patients présentant un risque accru de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée, et les patients doivent porter des vêtements de protection et utiliser un écran solaire avec un facteur de protection élevé.
L'activation des macrophages syndrome.
Le syndrome d'activation des macrophages (MAS) est un trouble connu mettant la vie en danger qui peut se développer dans
les patients atteints de maladies auto-immuns, en particulier avec une maladie inflammatoire de l'intestin (MICI), et il pourrait potentiellement y avoir une susceptibilité accrue pour développer la condition avec l'utilisation d'Azatioprina Generis. En cas de survenance ou de suspicion de MAS, l'évaluation et le traitement doivent être commencés le plus tôt possible et le traitement par Azatioprina Generis doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes de l'infection tels que le VEB et le cytomégalovirus (CMV), car ils sont des déclencheurs connus de la MAS.
Infection par le Virus Varicelle Zona (voir aussi 4.8)
L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et herpès zoster) peut devenir grave pendant l'administration d'immunosuppresseurs. La prudence devrait être exercée en particulier les suivantes:
Avant de commencer l'administration d'immunosuppresseurs, le prescripteur doit vérifier si le patient a des antécédents de VZV. Les tests sérologiques peuvent être utiles verser déterminer l'exposition antérieure. Les patients qui n'ont pas d'antécédents d'exposition doivent éviter tout contact avec des personnes atteintes de varicelle ou de zona.
Si le patient est exposé au VZV, des précautions particulières doivent être prises pour éviter que les patients ne développent la varicelle ou le zona, et une immunisation passive par immunoglobuline varicelle-zona (VZIG) peut être envisagée.
Si le patient est infecté par le VZV, des mesures appropriées doivent être prises, qui peuvent inclure un traitement antiviral et des soins de soutien.
Infection
Les patients traités par la 6-mercaptopurine seule ou en association avec d'autres agents immunosuppresseurs, y compris les corticostéroïdes, ont montré une sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris aux infections sévères ou atypiques, et à la réactivation virale. Les maladies infectieuses et les complications peuvent être plus graves chez ces patients que chez les patients traités.
Une exposition antérieure ou une infection par le virus varicelle-zona doivent être prises en considération avant le début du traitement. Des directives locales peuvent être envisagées, y compris un traitement prophylactique si nécessaire.
Des tests sérologiques avant le début du traitement doivent être envisagés en ce qui concerne l'hépatite B. Des recommandations locales peuvent être envisagées, y compris un traitement prophylactique pour les cas qui ont été confirmés positifs par des tests sérologiques. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez des patients recevant de la 6 - mercaptopurine pour TOUS.
Patients avec la variante NUDT15
Les patients avec le gène NUDT15 muté héréditaire courent un risque accru de toxicité sévère de la 6-mercaptopurine, telle qu'une leucopénie et une alopécie précoces, à partir de doses conventionnelles de thiopurine. Ils nécessitent généralement une réduction de la dose, en particulier ceux qui sont des homozygotes variant de NUDT15 (voir 4.2).
La fréquence de NUDT15 c. 415C > T présente une variabilité ethnique d'environ 10% chez les Asiatiques de l'Est, 4% chez les Hispaniques, 0,2% chez les Européens et 0% chez les Africains. Dans tous les cas, une surveillance étroite des nombres sanguins est nécessaire.
Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP)
La LEMP, une infection opportuniste causée par le virus JC, a été rapportée chez des patients recevant Azatioprina Generis avec d'autres agents immunosuppresseurs. Le traitement immunosuppresseur doit être interrogé dès les premiers signes ou symptômes évocateurs de LEMP et une évaluation appropriée doit être entreprise pour établir un diagnostic.
Excipients ayant un effet connu
Ce médicament contains du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Utilisation chez les personnes âgées (voir Rénale et/ou hépatique, insuffisance)
L'expérience de l'administration d'Azatioprina Generis chez des patients âgés est limitée. Bien que les données disponibles ne prouvent pas que l'incidence des effets secondaires chez les patients âgés est plus élevée que chez les autres patients traités par Azatioprina Generis, il est recommandé que les doses utilisées soient à l'extrême inférieure de la plage.
Des précautions particulières doivent être prises pour surveiller la réponse hématologique et réduire la posologie d'entretien au minimum requis pour la réponse clinique.
Patients avec la variante NUDT15
Les patients présentant le gène NUDT15 muté héréditaire présentent un risque accru de toxicité sévère de l'azathioprine (voir 4.4).Ces patients nécessitent généralement une réduction de la dose, en particulier ceux qui sont des homozygotes variant de NUDT15 (voir 4.4). Des tests génotypiques des variants NUDT15 peuvent être envisagés avant d'initier le traitement par l'azathioprine. Dans tous les cas, une surveillance étroite des nombres sanguins est nécessaire.
4.3 Contre-indicationsAzatioprina Generis est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'azathioprine. L'hypersensibilité à la 6-mercaptopurine (6-MP) doit alerter le prescripteur en cas d'hypersensibilité probable à Azatioprina Generis.
Le traitement par Azatioprina Generis ne doit pas être initié chez les patientes susceptibles d'être enceintes ou susceptibles de le devenir sans une évaluation minutieuse du risque par rapport au bénéfice (voir Mises en garde et Précautions particulières d'emploi et Grossesse et allaitement).
4.4 mises en garde spéciales et précautions d'emploiSurveiller
L'utilisation d'Azatioprina Generis présente des risques potentiels. Il ne doit être prescrit que si le patient peut être surveillé de manière adéquate pour détecter les effets toxiques pendant toute la durée du traitement.
Il est suggéré que pendant les 8 premières semaines de traitement, des nombres sanguines complètes, y compris les plaquettes, soient effectuées une fois par semaine ou plus fréquemment si une dose élevée est utilisée ou si des troubles rénaux et/ou hépatiques sévères sont présents. La fréquence de la numération globulaire peut être réduite plus tard dans le traitement, mais il est suggéré que la numération globulaire complète soit répétée tous les mois, ou au moins à des intervalles ne dépassant pas 3 mois.
Les patients recevant Azatioprina Generis doivent être priés de signaler immédiatement tout signe d'infection, de contusions ou de saignements inattendus ou d'autres manifestations de dépression médullaire.
Il existe des personnes présentant un déficit héréditaire de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) qui peuvent être exceptionnellement sensibles à l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine et susceptibles de développer une dépression médullaire rapide après l'initiation du traitement par Azatioprina Generis. Ce problème pourrait être exacerbé par la co-administration avec des médicaments qui inhibent la TPMT, tels que l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine. En outre, il a été rapporté que la diminution de l'activité de la TPMT augmente le risque de leucémies secondaires et de myélodysplasie chez les personnes recevant de la 6-mercaptopurine (le métabolite actif de l'azathioprine) en association avec d'autres cytotoxiques
Patients avec la variante NUDT15
Les patients présentant le gène NUDT15 muté héréditaire courent un risque accru de toxicité sévère de l'azathioprine, telle qu'une leucopénie et une alopécie précoces, à partir de doses conventionnelles de thiopurine. Ils nécessitent généralement une réduction de la dose, en particulier ceux qui sont des homozygotes variant de NUDT15 (voir 4.2). La fréquence de NUDT15 c. 415C > T présente une variabilité ethnique d'environ 10% chez les Asiatiques de l'Est, 4% chez les Hispaniques, 0,2% chez les Européens et 0% chez les Africains. Dans tous les cas, une surveillance étroite des nombres sanguins est nécessaire.
Rénale et/ou hépatique, insuffisance
Il a été suggéré que la toxicité d'Azatioprina Generis pourrait être augmentée en présence d'insuffisance rénale, mais les études contrôlées n'ont pas soutenu cette suggestion. Néanmoins, il est recommandé que les doses utilisées se situent à l'extrême inférieure de la plage normale et que la réponse hématologique soit surveillée attentivement. La posologie doit être encore réduite en cas de toxicité hématologique.
La prudence est nécessaire lors de l'administration d'Azatioprina Generis à des patients présentant un dysfonctionnement hépatique, et des nombre sanguines complètes et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement. Chez ces patients, le métabolisme d'Azatioprina Generis peut être altéré et la posologie d'Azatioprina Generis doit donc être réduite en cas de toxicité hépatique ou hématologique.
Des preuves limitées suggèrent qu'Azatioprina Generis n'est pas bénéfique pour les patients présentant un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan). Par conséquent, compte tenu du métabolisme anormal chez ces patients, il n'est pas prudent de recommander à ces patients de recevoir Azatioprina Generis.
Mutagénicité sur les
Des anomalies chromosomiques ont été démontrées chez des patients hommes et femmes traités par Azatioprina Generis. Il est difficile d'évaluer le rôle d'Azatioprina Generis dans le développement de la scé anomalies.
Les effets sur la fécondité
Le soulagement de l'insuffisance rénale chronique par la transplantation rénale impliquant l'administration d'Azatioprina Generis s'est accompagné d'une augmentation de la fécondité chez les receveurs de greffe masculins et féminins.
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris l'azathioprine, courent un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs et d'autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (Kaposi et non Kaposi) et un cancer du col utérin in situ. Le risque accru semble être lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été rapporté que l'arrêt de l'immunosuppression peut entraîner une régression partielle du trouble lymphoproliférable.
Un schéma thérapeutique contenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines) doit donc être utilisé avec prudence car cela pourrait entraîner des troubles lymphoprolifératifs, certains avec des décès signalés. Une association de plusieurs immunosuppresseurs, administrée de manière concomitante, augmente le risque de troubles lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV).
Les patients recevant plusieurs agents immunosuppresseurs peuvent être à risque de sur-immunosuppression, par conséquent, ce traitement doit être maintenu au niveau efficace le plus bas.
L'activation des macrophages syndrome.
Le syndrome d'activation des macrophages (MAS) est un trouble connu mettant la vie en danger qui peut se développer chez les patients atteints de maladies auto-immuns, en particulier de maladies inflammatoires de l'intestin (MII), et il pourrait potentiellement y avoir une susceptibilité accrue au développement de la maladie avec l'utilisation de l'azathioprine. En cas de survenance ou de suspicion de MAS, l'évaluation et le traitement doivent être commencés le plus tôt possible et le traitement par l'azathioprine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes de l'infection tels que le VEB et le cytomégalovirus (CMV), car ils sont des déclencheurs connus de la MAS
L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et herpès zoster) peut devenir grave pendant l'administration d'immunosuppresseurs. La prudence devrait être exercée en particulier les suivantes:
Avant de commencer l'administration d'immunosuppresseurs, le prescripteur doit vérifier si le patient a des antécédents de VZV. Les tests sérologiques peuvent être utiles pour déterminer l'exposition antérieure. Les patients qui n'ont pas d'antécédents d'exposition doivent éviter tout contact avec des personnes atteintes de varicelle ou de zona. Si le patient est exposé au VZV, des précautions particulières doivent être prises pour éviter que les patients ne développent la varicelle ou le zona, et une immunisation passive par immunoglobuline varicelle-zona (VZIG) peut être envisagée.
Si le patient est infecté par le VZV, des mesures appropriées doivent être prises, qui peuvent inclure un traitement antiviral et des soins de soutien.
Il n'existe aucune donnée sur l'effet d'Azatioprina Generis sur les performances de conduite ou la capacité à faire fonctionner des machines. Un effet néfaste sur ces activités ne peut pas être prédit à partir de la pharmacologie du médicament.
Aucun n'est connu.
Pour ce produit, il n'existe pas de documentation clinique moderne pouvant servir de support pour déterminer la fréquence des effets indésirables. Les effets indésirables peuvent varier dans leur incidence en fonction de l'indication. La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence:
Très fréquent (> 1/10)
Fréquents (> 1/100, < 1/10)
Peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100)
Rare (> 1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (<1/10 000)
Inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles)
Infections et infestations
Très commun: infections virales, fongiques et bactériennes chez les patients transplantés recevant Azatioprina Generis en association avec d'autres immunosuppresseurs
Rare: infections virales, fongiques et bactériennes chez d'autres populations de patients, infections bactériennes et virales, infections associées à la neutropénie
Très rare: des cas de LEMP associés au virus JC ont été rapportés après l'utilisation d'Azatioprina Generis en association avec d'autres immunosuppresseurs.
Néoplasmes bénins et malins (y compris les kystes et les polypes)
Le risque de développer des lymphomes non hodgkiniens et d'autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), des sarcomes (Kaposi et non Kaposi) et un cancer du col utérin in situ, est augmenté chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs, en particulier chez les récepteurs de greffe recevant un traitement agressif et ce traitement doit être maintenu aux niveaux Le risque accru lymphomes non hodgkiniens chez les patients immunodéprimés atteints de polyarthrite rhumatoïde par rapport à la population générale semblent être liés au moins en partie à la maladie elle-même.
De rares cas de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie (certains associés à des anomalies chromosomiques) ont été rapportés.
Affections du système sanguin et lymphatique
Très commun: dépression de la fonction de moelle osseuse, leucopénie
Commun: thrombocytopénie,
Rare: anémie
Rare: agranulocytose, pancytopénie, anémie aplasique, anémie mégaloblastique, hypoplasie érythroïde
Azatioprina Generis peut être associée à une dépression de la fonction médullaire liée à la dose, généralement réversible, exprimée le plus souvent par leucopénie, mais aussi parfois par anémie et thrombocytopénie et rarement par agranulocytose, pancytopénie et anémie aplasique. Ceux-ci survivent en particulier chez les patients prédisposés à la myélotoxicité, tels que ceux présentant un déficit en TPMT et une insuffisance rénale ou hépatique et chez les patients ne réduisant pas la dose d'Azatioprina Generis lors d'un traitement concomitant à l'allopurinol.
Des augmentations réversibles et liées à la dose du volume corpusculaire moyen et de la teneur en hémoglobine des globules rouges sont survenues en association avec le traitement par Azatioprina Generis. Des modifications mégaloblastiques de la moelle osseuse ont également été observées, mais une anémie mégaloblastique sévère et une hypoplasie érythroïde sont rares.
Troubles du système immunitaire
Rare: réactions d'hypersensibilité
Très rare: Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
Plusieurs syndromes cliniques différents, qui semblent être des manifestations idiosyncratiques d'hypersensibilité, ont été décrits occasionnellement après l'administration d'Azatioprina Generis. Les caractéristiques cliniques comprennent un malaise général, des étourdissements, des nausées, des vomissements, des diarrhées, de la fièvre, des rigueurs, un exanthème, une éruption cutanée, une vascularite, une myalgie, une arthralgie, une hypotension, un dysfonctionnement rénal, un dysfonctionnement hépatique et une cholestase (voir Troubles hépato-biliaires).
Dans de nombreux cas, la reprise du traitement a confirmé une association avec Azatioprina Generis.
Le retrait immédiat d'Azatioprina Generis et l'instauration d'un soutien circulaire le cas échéant ont conduit à un rétablissement dans la majorité des cas.
D'autres pathologies sous-jacentes marquées ont contribué aux décès très rares signalés.
Suite à une réaction d'hypersensibilité à Azatioprina Generis, la nécessité de poursuivre l'administration d'Azatioprina Generis doit être soigneusement examinée sur une base individuelle.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très rare: pneumopathie réversible
Troubles gastro-intestinaux
Commun: nausée
Une minorité de patients présentent des nausées lors de la première administration d'Azatioprina Generis. Cela semble être soulagé en administrant les comprimés après les repas.
Rare: pancréatite
Très rare: colite, diverticulite et perforation intestinale rapportées dans la population transplantée, diarrhée sévère dans la population atteinte de maladies inflammatoires de l'intestin
Des complications graves, notamment une colite, une diverticulite et une perforation intestinale, ont été décrites chez des greffés recevant un traitement immunosuppresseur. Cependant, l'étiologie n'est pas clairement établie et des corticostéroïdes à forte dose peuvent être impliqués. Des diarrhées sévères, récurrentes sous rechallenge, ont été rapportées chez des patients traités par Azatioprina Generis pour une maladie inflammatoire de l'intestin. La possibilité que l'exacerbation des symptômes puisse être liée au médicament doit être gardée à l'esprit lors du traitement de ces patients.
Une pancréatite a été rapportée chez un faible pourcentage de patients sous traitement par Azatioprina Generis, en particulier chez les patients greffés rénaux et ceux ayant reçu un diagnostic de maladie inflammatoire de l'intestin. Il y a des difficultés à relier la pancréatite à l'administration d'un médicament particulier, bien que rechallenge ait confirmé une association avec Azatioprina Generis à l'occasion.
Affections hépato-biliaires
Rare: cholestase et détérioration des tests de la fonction hépatique
Rare: lésions hépatiques potentiellement mortelles
Une cholestase et une détérioration de la fonction hépatique ont parfois été rapportées en association avec le traitement par Azatioprina Generis et sont généralement réversibles en cas d'arrêt du traitement. Cela peut être associé aux symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (voir Troubles du système immunitaire).
Des lésions hépatiques rares, mais potentiellement mortelles, associées à l'administration chronique d'Azatioprina Generis ont été décrites principalement chez les patients transplantés. Les résultats histologiques comprennent la dilatation sinusoïdale, la péliose hépatique, la maladie veino-occlusive et l'hyperplasie régénérative nodulaire. Dans certains cas, l'arrêt d'Azatioprina Generis a entraîné une amélioration temporaire ou permanente de l'histologie et des symptômes hépatiques.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Rare: alopécie
La perte de cheveux a été décrite à plusieurs reprises chez des patients recevant Azatioprina Generis et d'autres agents immunosuppresseurs. Dans de nombreux cas, la maladie s'est résolue spontanément malgré la poursuite du traitement. La relation entre l'anémie et le traitement par Azatioprina Generis est incertaine.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
Pour ce produit, il n'existe aucune documentation clinique moderne pouvant servir de support pour déterminer la fréquence des effets indésirables. Les effets indésirables peuvent varier dans leur incidence en fonction de l'indication. La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence: Très fréquents, > 1/10, fréquents, > 1/100 et < 1/10, peu fréquents, > 1/1000 et < 1/100, rares > 1/10000 et < 1/1000, très rares, < 1/10000.
Infections et infestations
Patients transplantés recevant Azatioprina Generis en association avec d'autres immunosuppresseurs.
D'autres indications.
Néoplasmes bénins et malins (y compris les kystes et les polypes)
Le risque de développer des lymphomes non hodgkiniens et d'autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (Kaposi et non Kaposi) et un cancer du col utérin in situ, est augmenté chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs, en particulier chez les receveurs de greffe recevant un traitement agressif et ce traitement doit être maintenu aux niveaux efficaces les plus bas. Le risque accru de développer des lymphomes non hodgkiniens chez les patients immunodéprimés atteints de polyarthrite rhumatoïde par rapport à la population générale semble être lié au moins en partie à la maladie elle-même.
De rares cas de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie ont été rapportés (certains en association avec des anomalies chromasomales)
Affections du système sanguin et lymphatique
Azatioprina Generis peut être associée à une dépression de la fonction médullaire liée à la dose, généralement réversible, exprimée le plus souvent par leucopénie, mais aussi parfois par anémie et thrombocytopénie, et rarement par agranulocytose, pancytopénie et anémie aplasique. Ceux-ci survivent en particulier chez les patients prédisposés à la myélotoxicité, tels que ceux présentant un déficit en TPMT et une insuffisance rénale ou hépatique et chez les patients ne réduisant pas la dose d'Azatioprina Generis lors d'un traitement concomitant à l'allopurinol.
Des augmentations réversibles et liées à la dose du volume corpusculaire moyen et de la teneur en hémoglobine des globules rouges sont survenues en association avec le traitement par Azatioprina Generis. Des modifications mégaloblastiques de la moelle osseuse ont également été observées, mais une anémie mégaloblastique sévère et une hypoplasie érythroïde sont rares.
Affections respiratoires, thorasiques et médiastinales
Une pneumonite réversible a été très rarement décrite.
Troubles gastro-intestinaux
Une minorité de patients présentent des nausées lors de la première administration d'Azatioprina Generis. Cela semble être soulagé en administrant les comprimés après les repas.
Des complications graves, notamment une colite, une diverticulite et une perforation intestinale, ont été décrites chez des greffés recevant un traitement immunosuppresseur. Cependant, l'étiologie n'est pas clairement établie et des corticostéroïdes à forte dose peuvent être impliqués. Des diarrhées sévères, récurrentes lors d'une nouvelle épreuve, ont été rapportées chez des patients traités par Azatioprina Generis pour une maladie inflammatoire de l'intestin. La possibilité que l'exacerbation des symptômes puisse être liée au médicament doit être gardée à l'esprit lors du traitement de ces patients.
Une pancréatite a été rapportée chez un faible pourcentage de patients sous traitement par Azatioprina Generis, en particulier chez les patients greffés rénaux et ceux ayant reçu un diagnostic de maladie inflammatoire de l'intestin. Il existe des difficultés à relier la pancréatite à l'administration d'un médicament particulier, bien que re-challenge ait confirmé à l'occasion une association avec Azatioprina Generis.
Affections hépato-biliaires
Une cholestase et une détérioration de la fonction hépatique ont parfois été rapportées en association avec le traitement par Azatioprina Generis et sont généralement réversibles en cas d'arrêt du traitement. Cela peut être associé aux symptômes d'une réaction d'hypersensibilité.
Des lésions hépatiques rares, mais potentiellement mortelles, associées à l'administration chronique d'azathioprine ont été décrites principalement chez les patients transplantés. Les résultats histologiques comprennent la dilatation sinusoïdale, la péliose hépatique, la maladie veino-occlusive et l'hyperplasie régénérative nodulaire. Dans certains cas, le retrait de l'azathioprine a entraîné une amélioration temporaire ou permanente de l'histologie et des symptômes hépatiques.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
La perte de cheveux a été décrite à plusieurs reprises chez des patients recevant de l'azathioprine et d'autres agents immunosuppresseurs. Dans de nombreux cas, la maladie s'est résolue spontanément malgré la poursuite du traitement. La relation entre l'anémie et le traitement à l'azathioprine est incertaine.
Troubles du système immunitaire
Plusieurs syndromes cliniques différents, qui semblent être des manifestations idiosyncratiques d'hypersensibilité, ont été décrits occasionnellement après l'administration d'Azatioprina Generis. Les caractéristiques cliniques comprennent un malaise général, des étourdissements, des nausées, des vomissements, des diarrhées, de la fièvre, des rigueurs, un exanthème, une éruption cutanée, une vascularite, une myalgie, une arthralgie, une hypotension, un dysfonctionnement rénal, un dysfonctionnement hépatique et une cholestase (voir Troubles hépato-biliaires).
Dans de nombreux cas, re-challenge a confirmé une association avec Azatioprina Generis.
D'autres pathologies sous-jacentes marquées ont contribué aux décès très rares signalés.
Suite à une réaction d'hypersensibilité à Azatioprina Generis, la nécessité de poursuivre l'administration d'Azatioprina Generis doit être soigneusement examinée sur une base individuelle.
Les symptômes et les signes
Infection inexpliquée, ulcération de la gorge, ecchymoses et saignements sont les principaux signes de surdosage avec Azatioprina Generis et résultent d'une dépression de la moelle osseuse qui peut être maximale après 9 à 14 jours. De ces signes sont plus susceptibles d'être manifestes après un surdosage chronique, plutôt qu'après l'onu surdosage aigu unique. Un patient ayant ingéré un seul surdosage de 7,5 g d'Azatioprina Generis a été signalé.
Les effets toxiques immédiats de ce surdosage ont été des nausées, des vomissements et de la diarrhée, suivis d'une légère leucopénie et de légères anomalies de la fonction hépatique. La récupération s'est déroulée sans incident.
Traitement
Comme il n'y a pas d'antidote spécifique, les nombres sanguins doivent être extrêmement surveillés et des mesures générales de soutien, ainsi qu'une transfusion sanguine appropriée, instituées si nécessaire. Les mesures actives (telles que l'utilisation de charbon actif) peuvent ne pas être efficaces en cas de surdosage d'Azatioprina Generis, sauf si la procédure peut être entreprise dans les 60 minutes suivant l'ingestion.
La prise en charge ultérieure doit être indiquée cliniquement ou recommandée par le centre national des poisons, le cas échéant.
La valeur de la dialyse chez les patients ayant pris un surdosage d'Azatioprina Generis n'est pas connue, bien qu'Azatioprina Generis soit partiellement dialysable.
Les symptômes et les signes
Infection inexpliquée, ulcération de la gorge, ecchymoses et saignements sont les principaux signes de surdosage avec Azatioprina Generis et résultent d'une dépression de la moelle osseuse qui peut être maximale après 9 à 14 jours. De ces signes sont plus susceptibles d'être manifestes après un surdosage chronique, plutôt qu'après l'onu surdosage aigu unique. Il y a eu un rapport d'un patient qui a ingéré des nations unies surdosage unique de 7,5 g d'azathioprine. Les effets toxiques immédiats de ce surdosage ont été des nausées, des vomissements et de la diarrhée, suivis d'une légère leucopénie et de légères anomalies de la fonction hépatique. La récupération s'est déroulée sans incident
Traitement
Il n y a pas d'antidote spécifique. L'onu lavage gastrique a été utilisé. Une surveillance ultérieure, y compris hématologique, hne nécessaire verser permettra un traitement rapide des effets indésirables qui pourraient se développer. La valeur de la dialyse chez les patients ayant pris un surdosage d'Azatioprina Generis n'est pas connue, bien que l'azathioprine soit partiellement dialysable.
Groupe thérapeutique et code ATC: Agents antinéoplasiques et immunosuppresseurs: L04AX01
Mode d'action
Azatioprina Generis est un pro-médicament de la 6-mercaptopurine (6-MP). La 6-MP est inactive mais agit comme un antagoniste des purines et nécessite une absorption cellulaire et un anabolisme intracellulaire aux nucléotides de thioguanine (TGNS) pour l'immunosuppression. Le TGNs et d'autres métabolites (e.g. 6-méthyl-mécaptopurine ribonucléotides) inhibent la synthèse de novo purine et les interconversions de nucléotides de purine. Les TGN sont également incorporés dans les acides nucléaires ce qui contribue aux effets immunosuppresseurs du médicament. D'autres mécanismes potentiels d'Azatioprina Generis comprennent l'interdiction de nombreuses voies dans la biosynthèse des acides nucléaires, empêchant ainsi la prolifération des cellules impliquées dans la détermination et l'amplification de la réponse immunitaire.
En raison de ces mécanismes, l'effet thérapeutique d'Azatioprina Generis peut être évité seulement après plusieurs semaines ou mois de traitement.
L'activité de la fraction méthylnitroimidazole, métabolite de l'Azatioprina Generis mais non du 6-MP, n'a pas été clairement définie. Cependant, dans plusieurs systèmes, il semble modifier l'activité d'Azatioprina Generis par rapport à celle du 6-MP.
L'azathioprine est un dérivé d'imidazole de la 6-mercaptopurine (6-MP). Il est rapidement décomposé in vivo dans 6-MP et une fraction de méthylnitroimidazole. Le 6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est converti intracellulairement en un certain nombre de thioanalogues de purine, qui comprennent le principal nucléotide actif, l'acide thioinosinique. Le taux de conversion varie d'une personne à l'autre. Les nucléotides ne traversent pas les membranes cellulaires et ne circulent donc pas dans les fluides corporels. Qu'il soit donné directement ou détourné in vivo à partir de l'azathioprine, le 6-MP est éliminé principalement sous forme de métabolite oxydé inactif, l'acide thiourique. Cette oxydation est provoquée par la xanthine oxydase, une enzyme inhibée par l'allopurinol. L'activité de la fraction méthylnitroimidazole n'a pas été clairement définie. Cependant, dans plusieurs systèmes, il semble modifier l'activité de l'azathioprine par rapport à celle du 6-MP. La détermination des concentrations plasmatiques d'azathioprine ou de 6-MP n'a pas de valeurs pronostiques en ce qui concerne l'efficacité ou la toxicité de ces composés.
Bien que les modes d'action précis restent à élucider, certains mécanismes suggérés incluent:
1. la libération de 6-MP qui agit comme un antimétabolite purine.
2. le gel possible des groupes-SH par alkylation.
3. l'interdiction de nombreuses voies dans la biosynthèse des acides nucléaires, empêchant ainsi la prolifération des cellules impliquées dans la détermination et l'amplification de la réponse immunitaire.
4. dommages à l'acide désoxyribonucléique (ADN) par incorporation de thio-analogues de purine.
En raison de ces mécanismes, l'effet thérapeutique d'Azatioprina Generis peut être évité seulement après plusieurs semaines ou mois de traitement.
Azatioprina Generis semble bien absorbé par le tractus gastro-intestinal supérieur.
Études chez la souris avec [35S] - azathioprine n'a montré aucune concentration anormalement grande dans un tissu particulier, et il y en avait très peu [35S] - étiquette trouvée dans le cerveau.
Les taux plasmatiques d'azathioprine et de 6-MP ne sont pas bien corrélés avec l'efficacité thérapeutique ou la toxicité d'Azatioprina Generis.
Les taux plasmatiques d'Azatioprina Generis et de 6-mécaptopurine ne sont pas bien corrélés avec l'efficacité thérapeutique ou la toxicité d'Azatioprina Generis.
Absorption
L'absorption d'Azatioprina Generis hne incomplète et variable. La biodisponibilité absolue médiane (gamme) de 6 - MP après administration d'Azatioprina Generis 50 mg est de 47% (27 - 80%). L'étendue de l'absorption d'Azatioprina Generis est similaire dans le tractus gastro-intestinal, y compris l'estomac, le jéjunum et le caecum. Cependant, l'étendue de l'absorption de 6-MP, après administration d'Azatioprina Generis est variable et différente entre les sites d'absorption, avec l'étendue la plus élevée de l'absorption dans le jéjunum, suivie par l'estomac puis le caecum.
Bien qu'il n'y ait pas d'études sur l'effet alimentaire avec Azatioprina Generis, des études pharmacocinétiques avec 6-MP ont été menées qui sont pertinentes pour Azatioprina Generis. La biodisponibilité relative moyenne de 6-MP était d'environ 26% inférieure après administration avec de la nourriture et du lait par rapport à un jeûne pendant la nuit. 6-MP n'est pas stable dans le lait en raison de la présence de xanthine oxydase (dégradation de 30% en 30 minutes). Azatioprina Generis doit être administré au moins 1 heure avant ou 3 heures après les aliments ou le lait.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Véq) d'Azatioprina Generis hne inconnu. Le Véhicule apparent moyen (± SD) de 6-MP est de 0,9 (±0,8) L/kg, bien que cela puisse être une sous-estimation de voiture le 6-MP hne éliminé dans tout le corps (et pas seulement dans le foie).
Les concentrations de 6-MP dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou obligatoires après administration intraveineuse ou orale de 6-MP.
Biotransformation
<: absorption inosine monophosphate dehydrogenase and hypoxanthine guanine phosphribosyltransferase additional enzymes involved in the formation of active inactive metabolites are:>la guanosine monophosphate synthétase (GMPS, qui forment TGNs) et l'inosine triphosphate pyrophosphatase(ITPase).
Azatioprina Generis lui - même également métabolisé par l"aldéhyde oxydase verseur de l'ex-8-hydroxy Azatioprina Generis, qui peut être actif.
Il existe également de multiples métabolites inactifs formés par d'autres voies.
Il existe des preuves que les polymorphismes dans les gènes codant pour les différents systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme d'Azatioprina Generis peuvent prédire les réactions irréversibles au traitement par Azatioprina Generis.
Thiopurine S-Méthyl Transférase (TPMT)
L'activité de TPMT est inversement liée à la concentration de nucléotides de thioguanine dérivée de la 6-MP de globules rouges, avec des concentrations plus élevées de nucléotides de thioguanine entraînant une plus grande réduction du nombre de globules blancs et de neutrophiles. Les personnes présentant un déficit en TPMT développent des concentrations de nucléotides thioguanine cytotoxiques très élevées.
Les tests génotypiques peuvent déterminer le modèle allélique d'un patient. Actuellement, 3 alleles†"TPMT * 2, TPMT * 3A et TPMT * 3Câ€" représentent environ 95% des personnes ayant des niveaux réduits d'activité TPMT. D'environ 0.3% (1: 300) des patients ont deux allèles non fonctionnels (homozygotes-déficients) du gène TPMT et ont peu ou pas d'activité enzymatique détectable. Environ 10% des patients ont un allèle TPMT non fonctionnel (hétérozygote) conduisant à une activité TPMT faible ou intermédiaire et 90% des individus ont une activité TPMT normale avec deux allèles fonctionnels. Il peut également y avoir un groupe d'environ 2% qui ont une activité TPMT très élevée. Les tests phénotypiques déterminent le niveau de nucléotides de thiopurine ou l'activité TPMT dans les globules rouges et peuvent également être informatifs.
Élimination
Après administration orale de 100 mg 35S-Azatioprina Generis, 50% de la radioactivité a été excrétée dans les urines et 12% dans les selles après 24 heures. Dans les urines, le composé principal était l'acide thiourique, métabolite oxydé inactif. Moins de 2% ont été excrétés dans les urines sous forme d'Azatioprina Generis ou de 6-MP. Azatioprina Generis a un taux d'extraction élevé avec une clarté totale supérieure à 3L/min chez les volontaires normaux. Il n'existe pas de données sur la clairance rénale ou la demi-vie d'Azatioprina Generis. La clairance rénale de 6-MP et la demi-vie de 6-MP sont respectivement de 191 mL / min / m2 et de 0,9 h.
Populations Particulières De Patients
Aînés
Pas d'études spécifiques ont été menées chez les personnes âgées.
Population pédiatrique-Enfants en surpoids
Dans une étude clinique américaine, 18 enfants (âgés de 3 à 14 ans) ont été répartis uniformément en deux groupes, soit un rapport poids / taille supérieur ou inférieur au 75e centile. Chaque enfant était sous traitement d'entretien de 6-MP et la posologie a été calculée en fonction de sa surface corporelle. L'ASC moyenne (0-∞) de 6-MP dans le groupe au-dessus du 75e centile était 2,4 fois inférieure à celle du groupe au-dessous du 75e centile. Par conséquent, les enfants considérés comme en surpoids peuvent nécessiter des doses d'Azatioprina Generis à l'extrême supérieure de la plage de doses et une surveillance étroite de la réponse au traitement est recommandée.
Les patients avec insuffisance rénale
Les études avec Azatioprina Generis n'ont montré aucune différence de pharmacocinétique de 6-MP chez les patients urémiques par rapport aux patients greffés rénaux. Étant donné que l'on sait peu de choses sur les métabolites actifs d'Azatioprina Generis dans l'insuffisance rénale, il convient d'envisager de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Azatioprina Generis et / ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45% des métabolites radioactifs éliminés pendant la dialyse de 8 heures.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique
Une étude avec Azatioprina Generis a été réalisée chez trois groupes de patients greffés rénaux: ceux qui n'ont pas de maladie hépatique, ceux qui ont une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et ceux qui ont une insuffisance hépatique et une cirrhose. L'étude a démontré que l'exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et 6 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et de cirrhose, par rapport aux patients sans maladie hépatique. Par conséquent, il faut envisager de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
L'azathioprine est bien absorbée après administration orale. Après administration orale de [35S] - azathioprine, la radioactivité plasmatique maximale se produit à 1-2 heures et se désintègre avec une demi-vie de 4-6 heures. Ce n'est pas une estimation de la demi-vie de l'azathioprine lui-même, mais reflète l'élimination du plasma de l'azathioprine et la [35S] - contenant des métabolites du médicament. En raison du métabolisme rapide et étendu de l'azathioprine, seule une fraction de la radioactivité mesurée dans le plasma est constituée de médicament non métabolisé. Les études dans lesquelles la concentration plasmatique d'azathioprine et de 6-MP ont été déterminées après administration intraveineuse d'azathioprine ont estimé la T plasmatique moyenne1/2 pour que l'azathioprine soit dans la gamme de 6-28 minutes et le plasma moyen T1/2 pour 6-MP être dans la gamme 38-114 minutes après i. v. l'administration du médicament.
L'azathioprine est principalement excrétée sous forme d'acide urique 6-thiourique dans les urines. le 1-méthyl-4-nitro-5-thioimidazole a également été détecté dans l'urine en tant que produit atréteur mineur. Cela indiquerait que, plutôt que l'azathioprine étant exclusivement clivée par attaque nucléaire à la position 5 du cycle nitroimidazole pour générer 6-MP et 1-méthyl-4-nitro-5-(S-glutathionyl)imidazole. Une petite proportion du médicament peut être divisée entre l'atome S et le cycle purine. Seule une petite quantité de la dose d'azathioprine administrée est excrétée non métabolisée dans les urines.
Tératogénicité
Des études chez des rats, des souris et des lapins gravides utilisant Azatioprina Generis à des doses comprises entre 5 et 15 mg/kg de poids corporel/jour au cours de la période d'organogenèse ont montré des degrés variables d'anomalies fœtales.
La toxicité était évidente chez le lapin à raison de 10 mg/kg de poids corporel/jour.
Aucune donnée supplémentaire de pertinence clinique pour le prescripteur.
Non applicable.
Aucun n'est connu.
Il n'y a aucun risque associé à la manipulation de comprimés avec un revêtement intact. Dans ce cas, aucune des précautions spéciales ne sont nécessaires.
Cependant, les agents cytotoxiques doivent être manipulés en stricte conformité avec les instructions lorsque le personnel infirmier a divisé ou écrasé les comprimés.
Les produits médicaux excédentaires ainsi que les appareils contaminés doivent être stockés temporairement dans des contenants clairement étirés. Tout produit inutilisé ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales.
Les professionnels de la santé qui manipulent l'injection d'Azatioprina Generis devraient suivre les directives pour la manipulation des médicaments cytotoxiques (par exemple, le rapport du Groupe de travail de la Royal Pharmaceutical Society of Great Britain sur la manipulation des médicaments cytotoxiques, 1983).
À condition que le pelliculage soit intact, il n'y a aucun risque lors de la manipulation des comprimés pelliculés d'Azatioprina Generis. Les comprimés d'Azatioprina Generis ne doivent pas être divisés et, à condition que le revêtement soit intact, aucune précaution supplémentaire n'est requise lors de leur manipulation.