Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 27.03.2022
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Azathioprine 25 mg comprimés pelliculés
Un comprimé pelliculé contient 25 mg d'azathioprine.
Excipient(s) à effet connu: Lactose
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc à blanc jaunâtre, biconvexe, sans ligne de score.
L'azathioprine est utilisée comme antimétabolite immunosuppresseur seul ou, plus généralement, en association avec d'autres agents (généralement des corticostéroïdes) et des procédures qui influencent la réponse immunitaire.
L'effet thérapeutique peut être évident seulement après des semaines ou des mois et peut inclure un effet stéroïde-épargnant, réduisant de ce fait la toxicité associée à la dose élevée et à l'utilisation prolongée des corticostéroïdes.
L'azathioprine en association avec des corticostéroïdes et/ou d'autres agents et procédures immunosuppresseurs est indiquée pour améliorer la survie des greffes d'organes, telles que les greffes rénales, les greffes cardiaques et les greffes hépatiques, et pour réduire les besoins en corticostéroïdes des greffés rénaux. L'azathioprine seule ou plus généralement en association avec des corticostéroïdes et / ou d'autres médicaments et procédures a été utilisée avec un bénéfice clinique (qui peut inclure une réduction de la posologie ou l'arrêt des corticostéroïdes) chez une proportion de patients souffrant des symptômes suivants:
- polyarthrite rhumatoïde sévère-lupus érythémateux disséminé
- dermatomyosite et polymyosite
- hépatite active chronique auto-immune
- le pemphigus vulgaris
- polyartérite noueuse
- auto-immunitaire d'une anémie hémolytique
- purpura thrombocytopénique idiopathique réfractaire chronique
La littérature médicale spécialisée doit être consultée pour obtenir des conseils sur l'expérience clinique dans des conditions particulières.
Général
Lorsque la voie orale n'est pas pratique, l'injection d'azathioprine peut être administrée par voie intraveineuse seulement, cependant, cette voie doit être interrompue dès que le traitement oral peut être toléré une fois de plus.
Posologie
L'azathioprine doit être administrée au moins 1 heure avant ou 3 heures après les aliments ou le lait.
Posologie dans la transplantation-adultes:
Selon le régime immunosuppresseur utilisé, une dose allant jusqu'à 5 mg/kg de poids corporel/jour peut être administrée le premier jour du traitement, par voie orale ou intraveineuse.
La posologie d'entretien doit être comprise entre 1 et 4 mg/kg/poids corporel/jour et doit être ajustée en fonction des exigences cliniques et de la tolérance hématologique.
Les preuves indiquent que le traitement par l'azathioprine doit être maintenu indéfiniment, même si seules de faibles doses sont nécessaires, en raison du risque de rejet du greffon.
Posologie dans d'autres conditions-adultes:
En général, la posologie initiale est de 1 à 3 mg/kg de poids corporel / jour et doit être ajustée, dans ces limites, en fonction de la réponse clinique (qui peut ne pas être évidente pendant des semaines ou des mois) et de la tolérance hématologique.
Lorsque la réponse thérapeutique est évidente, il faut envisager de réduire la dose d'entretien au niveau le plus bas compatible avec le maintien de cette réponse. Si l'état du patient ne s'améliore pas dans les 3 mois, il convient d'envisager de retirer le médicament.
La posologie d'entretien requise peut varier de moins de 1 mg/kg de poids corporel/jour à 3 mg/kg de poids corporel/jour, en fonction de l'état clinique traité et de la réponse individuelle du patient, y compris la tolérance hématologique.
Population pédiatrique
Transplantations: Voir ci - dessus Dosage dans la transplantation-adultes.
D'Autres Indications:
Les enfants en surpoids
Utilisation chez les personnes âgées:
L'expérience de l'administration d'azathioprine à des patients âgés est limitée./ou hépatique).
Les Patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique, il faut envisager de réduire la posologie.
Interactions médicamenteuses
Lorsque des inhibiteurs de la xanthine oxydase, tels que l'allopurinol, et l'azathioprine sont administrés de manière concomitante, il est essentiel que seulement 25% de la dose habituelle d'azathioprine soit administrée, car l'allopurinol diminue le taux de catabolisme de l'azathioprine.
TPMT-patients déficients
Patients avec la variante NUDT15
Les patients atteints du gène NUDT15 muté héréditaire présentent un risque accru de toxicité sévère de la 6-mercaptopurine (voir 4.4). Ces patients nécessitent généralement une réduction de la dose, en particulier ceux qui sont des homozygotes variant de NUDT15 (voir 4.4). Des tests génotypiques des variants NUDT15 peuvent être envisagés avant l'initiation du traitement par la 6-mercaptopurine. Dans tous les cas, une surveillance étroite des numérations sanguines est nécessaire.
Mode d'administration
Pour la voie orale.
Le comprimé doit être pris avec au moins un verre de liquide (200 ml).
Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
L'immunisation à l'aide d'un vaccin à organisme vivant a le potentiel de provoquer une infection chez les hôtes immunodéprimés. Par conséquent, les vaccinations avec des vaccins à organisme vivant ne sont pas recommandées.
L'administration concomitante de ribavirine et d'azathioprine n'est pas conseillée. La ribavirine peut réduire l'efficacité et augmenter la toxicité de l'azathioprine.
Surveiller
Il existe des dangers potentiels dans l'utilisation de l'azathioprine. Il ne doit être prescrit que si le patient peut être surveillé de manière adéquate pour détecter les effets toxiques pendant toute la durée du traitement.
Des précautions particulières doivent être prises pour surveiller la réponse hématologique et réduire la posologie d'entretien au minimum requis pour la réponse clinique.
Il est suggéré que pendant les huit premières semaines de traitement, des numérations sanguines complètes, y compris les plaquettes, soient effectuées une fois par semaine ou plus fréquemment si une dose élevée est utilisée ou si des troubles rénaux et/ou hépatiques sévères sont présents. La fréquence de la numération globulaire peut être réduite plus tard dans le traitement, mais il est suggéré que la numération globulaire complète soit répétée tous les mois, ou au moins à des intervalles ne dépassant pas 3 mois.
Dès les premiers signes d'une chute anormale de la numération globulaire, le traitement doit être interrompu immédiatement car les leucocytes et les plaquettes peuvent continuer à chuter après l'arrêt du traitement.
Les patients recevant de l'azathioprine doivent être informés de signaler immédiatement tout signe d'infection, d'ecchymoses ou de saignements inattendus ou d'autres manifestations de dépression médullaire. La suppression de la moelle osseuse est réversible si l'azathioprine est retirée suffisamment tôt.
L'azathioprine est hépatotoxique et les tests de la fonction hépatique doivent être systématiquement surveillés pendant le traitement. Une surveillance plus fréquente peut être recommandée chez les personnes atteintes d'une maladie hépatique préexistante ou recevant un autre traitement potentiellement hépatotoxique.
Le patient doit être informé de l'arrêt immédiat de l'azathioprine en cas d'apparition d'un ictère.
Il existe des personnes présentant un déficit héréditaire de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) qui peuvent être exceptionnellement sensibles à l'effet myélosuppression de l'azathioprine et sujettes à développer une dépression médullaire rapide après l'initiation du traitement par l'azathioprine. Ce problème pourrait être exacerbé par la co-administration avec des médicaments qui inhibent la TPMT, tels que l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine. De plus, une association possible entre une diminution de l'activité de la TPMT et des leucémies secondaires et une myélodysplasie a été rapportée chez des personnes recevant de la 6 - mercaptopurine (le métabolite actif de l'azathioprine) en association avec d'autres cytotoxiques. Certains laboratoires proposent des tests de carence en TPMT, bien qu'il n'ait pas été démontré que ces tests identifient tous les patients à risque de toxicité sévère. Par conséquent une surveillance étroite des numérations sanguines est toujours nécessaire.
<: cytostatic agents>Les patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique
La prudence est recommandée lors de l'administration d'azathioprine chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique. Il convient d ' envisager de réduire la posologie chez ces patients et de surveiller attentivement la réponse hématologique.
Syndrome de Lesch-Nyhan syndrome de
Des preuves limitées suggèrent que l'azathioprine n'est pas bénéfique pour les patients présentant un déficit en hypoxanthine - guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan). Par conséquent, compte tenu du métabolisme anormal chez ces patients, il n'est pas prudent de recommander à ces patients de recevoir de l'azathioprine.
Les effets sur la fécondité
Le soulagement de l'insuffisance rénale chronique par une transplantation rénale impliquant l'administration d'azathioprine s'est accompagné d'une augmentation de la fécondité chez les receveurs de greffe masculins et féminins.
Mutagénicité et cancérogénicité
Des anomalies chromosomiques ont été démontrées chez des patients hommes et femmes traités par l'azathioprine. Il est difficile d'évaluer le rôle de l'azathioprine dans le développement de ces anomalies.
Des anomalies chromosomiques, qui disparaissent avec le temps, ont été mises en évidence dans les lymphocytes des patients traités par l'azathioprine. Sauf dans des cas extrêmement rares, aucune preuve physique manifeste d'anomalie n'a été observée chez la progéniture des patients traités par l'azathioprine. Il a été démontré que l'azathioprine et la lumière ultraviolette à ondes longues ont un effet clastogène synergique chez les patients traités par l'azathioprine pour une gamme de troubles.
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur courent un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs et d'autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (Kaposi et non Kaposi) et un cancer du col uterin in situ. Le risque accru semble être lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été rapporté que l'arrêt de l'immunosuppression peut entraîner une régression partielle du trouble lymphoproliférable.
Un schéma thérapeutique contenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines) doit donc être utilisé avec prudence car cela pourrait entraîner des troubles lymphoprolifératifs, certains avec des décès signalés. Une association de plusieurs immunosuppresseurs, administrée de manière concomitante, augmente le risque de troubles lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV).
Les patients recevant plusieurs agents immunosuppresseurs peuvent être à risque de sur-immunosuppression, par conséquent, ce traitement doit être maintenu au niveau efficace le plus bas.
Comme d'habitude pour les patients présentant un risque accru de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée, et les patients doivent porter des vêtements de protection et utiliser un écran solaire avec un facteur de protection élevé.
L'activation des macrophages syndrome.
Le syndrome d'activation des macrophages (MAS) est un trouble connu mettant la vie en danger qui peut se développer dans
les patients atteints de maladies auto-immuns, en particulier avec une maladie inflammatoire de l'intestin (MII), et il pourrait potentiellement y avoir une susceptibilité accrue pour développer la condition avec l'utilisation de l'azathioprine. En cas de survenance ou de suspicion de MAS, l'évaluation et le traitement doivent être commencés le plus tôt possible et le traitement par l'azathioprine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes de l'infection tels que le VEB et le cytomégalovirus (CMV), car ils sont des déclencheurs connus de la MAS.
Infection par le Virus Varicelle Zona (voir aussi 4.8)
L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et herpès zoster) peut devenir grave pendant l'administration d'immunosuppresseurs. La prudence devrait être exercée en particulier les suivantes:
Si le patient est exposé au VZV, des précautions particulières doivent être prises pour éviter que les patients ne développent la varicelle ou le zona, et une immunisation passive par immunoglobuline varicelle-zona (VZIG) peut être envisagée.
Si le patient est infecté par le VZV, des mesures appropriées doivent être prises, qui peuvent inclure un traitement antiviral et des soins de soutien.
Infection
Les patients traités par la 6-mercaptopurine seule ou en association avec d'autres agents immunosuppresseurs, y compris les corticostéroïdes, ont montré une sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris aux infections sévères ou atypiques, et à la réactivation virale. Les maladies infectieuses et les complications peuvent être plus graves chez ces patients que chez les patients traités.
Une exposition antérieure ou une infection par le virus varicelle-zona doivent être prises en considération avant le début du traitement. Des directives locales peuvent être envisagées, y compris un traitement prophylactique si nécessaire.
Des tests sérologiques avant le début du traitement doivent être envisagés en ce qui concerne l'hépatite B. Des recommandations locales peuvent être envisagées, y compris un traitement prophylactique pour les cas qui ont été confirmés positifs par des tests sérologiques. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez des patients recevant de la 6 - mercaptopurine pour TOUS.
Patients avec la variante NUDT15
Les patients avec le gène NUDT15 muté héréditaire courent un risque accru de toxicité sévère de la 6-mercaptopurine, telle qu'une leucopénie et une alopécie précoces, à partir de doses conventionnelles de thiopurine. De ils nécessitent généralement une réduction de la dose, en particulier ceux qui sont des homozygotes variante de NUDT15 (voir 4.2).
La fréquence de NUDT15 c. 415C > T présente une variabilité ethnique d'environ 10% chez les Asiatiques de l'Est, 4% chez les Hispaniques, 0,2% chez les Européens et 0% chez les Africains. Dans tous les cas, une surveillance étroite des nombres sanguins est nécessaire.
Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP)
La LEMP, une infection opportuniste causée par le virus JC, a été rapportée chez des patients recevant de l'azathioprine avec d'autres agents immunosuppresseurs. Le traitement immunosuppresseur doit être interrogé dès les premiers signes ou symptômes évocateurs de LEMP et une évaluation appropriée doit être entreprise pour établir un diagnostic.
Excipients ayant un effet connu
Ce médicament contains du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Vaccin
L'activité immunosuppressive de l'azathioprine pourrait entraîner une réponse atypique et potentiellement délétère aux vaccins vivants, de sorte que l'administration de vaccins vivants aux patients recevant un traitement par l'azathioprine n'est pas recommandée.
Une diminution de la réponse aux vaccins tués est probable et une telle réponse au vaccin contre l'hépatite B a été observée chez les patients traités par une association d'azathioprine et de corticostéroïdes.
Une petite étude clinique a indiqué que les doses thérapeutiques standard d'azathioprine n'affectent pas de manière délétère la réponse au vaccin antipneumococcique polyvalent, telle qu'évaluée sur la base de la concentration moyenne d'anticorps spécifiques anti-capsulaires.
Effet des médicaments concomitants sur l'azathioprine
Ribavirine
La ribavirine inhibe l'enzyme, l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), conduisant à une production plus faible des nucléotides actifs de la 6-thioguanine.2 Métabolisme).
Agents cytostatiques / myélosuppresseurs
Dans la mesure du possible, l'administration concomitante de médicaments cytostatiques ou de médicaments pouvant avoir un effet myélosuppresseur, tels que la pénicillamine, doit être évitée. Il existe des rapports cliniques contradictoires d'interactions, entraînant de graves anomalies hématologiques, entre l'azathioprine et le co-trimoxazole.
Il y a eu des rapports de cas suggérant que des anomalies hématologiques peuvent se développer en raison de l'administration concomitante d'azathioprine et d'inhibiteurs de l'ECA.
Il a été suggéré que la cimétidine et l'indométhacine peuvent avoir des effets myélosuppresseurs qui peuvent être améliorés par l'administration concomitante d'azathioprine.
Allopurinol / oxipurinol / thiopurinol
L'activité de la xanthine oxydase est inhibée par l'allopurinol, l'oxipurinol et le thiopurinol, ce qui réduit la conversion de l'acide 6-thioinosinique biologiquement actif en acide 6-thiourique biologiquement inactif.
Lorsque l'allopurinol, l'oxipurinol et / ou le thiopurinol sont administrés en même temps que la 6-mercaptopurine ou l'azathioprine, la dose de 6-mercaptopurine et d'azathioprine doit être réduite à 25% de la dose initiale.
Aminosalicylate
Il existe des preuves in vitro et in vivo que les dérivés d'aminosalicylate (par exemple. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent l'enzyme TPMT.).
Le méthotrexate
Le méthotrexate (20 mg/m2 par voie orale) a augmenté l'ASC de la 6-mercaptopurine d'environ 31% et le méthotrexate (2 ou 5 g/m2 par voie intraveineuse) a augmenté l'ASC de la 6-mercaptopurine de 69 et 93%, respectivement. Par conséquent, lorsque l'azathioprine est administrée en même temps que du méthotrexate à forte dose, la dose doit être ajustée pour maintenir un nombre de globules blancs approprié.
Effet de l'azathioprine sur d'autres médicaments
Anticoagulant
Une inhibition de l'effet anticoagulant de la warfarine et de l'acénocoumarol a été rapportée lors de la co-administration avec l'azathioprine, par conséquent des doses plus élevées de l'anticoagulant peuvent être nécessaires. Il est recommandé que les tests de coagulation soient étroitement surveillés lorsque des anticoagulants sont administrés simultanément avec de l'azathioprine.
Agents bloquants neuromusculaires
L'azathioprine peut potentialiser le blocage neuromusculaire produit par des agents dépolarisants tels que la succinylcholine et peut réduire le blocage produit par des agents non dépolarisants tels que la tubocurarine. La puissance de cette interaction varie considérablement.
Grossesse:
Une transmission transplacentaire et transamniotique importante de l'azathioprine et de ses métabolites de la mère au fœtus a été démontrée.
L'azathioprine ne doit pas être administrée aux patientes enceintes ou susceptibles de le devenir dans un proche avenir sans une évaluation minutieuse du risque par rapport au bénéfice.
La preuve de la tératogénicité de l'azathioprine chez l'homme est équivoque. Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées lorsque l'un ou l'autre des partenaires reçoit de l'azathioprine.
Des cas de naissance prématurée et de faible poids à la naissance ont été signalés après une exposition maternelle à l'azathioprine, en particulier en association avec des corticostéroïdes. On a également signalé des avortements spontanés à la suite d'une exposition maternelle ou paternelle.
Une leucopénie et / ou une thrombocytopénie ont été rapportées chez une proportion de nouveau-nés dont la mère a pris de l'azathioprine tout au long de leur grossesse.
Allaiter
La 6-mercaptopurine a été identifiée dans le colostrum et le lait maternel des femmes recevant un traitement par azathioprine. Il est recommandé aux mères recevant de l'azathioprine de ne pas allaiter.
Fertilité
Il n'y a pas de données sur l'effet de l'azathioprine sur les performances de conduite ou la capacité de faire fonctionner des machines. Un effet néfaste sur ces activités ne peut pas être prédit à partir de la pharmacologie du médicament.
Pour ce produit, il n'existe pas de documentation clinique moderne pouvant servir de support pour déterminer la fréquence des effets indésirables. Les effets indésirables peuvent varier dans leur incidence en fonction de l'indication. La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence:
Très fréquent (> 1/10)
Fréquents (> 1/100, < 1/10)
Peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100)
Rare (> 1/10 000, < 1/1,000)
Très rare (<1/10 000)
Inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles)
Infections et infestations
Très commun: infections virales, fongiques et bactériennes chez les patients transplantés recevant de l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs
Rare: infections virales, fongiques et bactériennes chez d'autres populations de patients, infections bactériennes et virales, infections associées à la neutropénie
Très rare: des cas de LEMP associés au virus JC ont été rapportés après l'utilisation d'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs.
Néoplasmes bénins et malins (y compris les kystes et les polypes)
Le risque de développer des lymphomes non hodgkiniens et d'autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), des sarcomes (Kaposi et non Kaposi) et un cancer du col utérin in situ, est augmenté chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs, en particulier chez les receveurs de greffe recevant un traitement agressif et ce traitement doit être maintenu aux niveaux Le risque accru de développer des lymphomes non hodgkiniens chez les patients immunodéprimés atteints de polyarthrite rhumatoïde par rapport à la population générale semble être lié au moins en partie à la maladie elle-même.
De rares cas de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie (certains associés à des anomalies chromosomiques) ont été rapportés.
Affections du système sanguin et lymphatique
Très commun: dépression de la fonction de moelle osseuse, leucopénie
Commun: thrombocytopénie,
Rare: anémie
Rare: agranulocytose, pancytopénie, anémie aplasique, anémie mégaloblastique, hypoplasie érythroïde
L'azathioprine peut être associée à une dépression de la fonction médullaire liée à la dose, généralement réversible, exprimée le plus souvent par leucopénie, mais aussi parfois par anémie et thrombocytopénie et rarement par agranulocytose, pancytopénie et anémie aplasique. Ceux-ci surviennent en particulier chez les patients prédisposés à la myélotoxicité, tels que ceux présentant un déficit en TPMT et une insuffisance rénale ou hépatique et chez les patients ne réduisant pas la dose d'azathioprine lors d'un traitement concomitant à l'allopurinol.
Des augmentations réversibles et liées à la dose du volume corpusculaire moyen et de la teneur en hémoglobine des globules rouges sont survenues en association avec le traitement par l'azathioprine. Des modifications mégaloblastiques de la moelle osseuse ont également été observées, mais une anémie mégaloblastique sévère et une hypoplasie érythroïde sont rares.
Troubles du système immunitaire
Rare: réactions d'hypersensibilité
Très rare: Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
Plusieurs syndromes cliniques différents, qui semblent être des manifestations idiosyncratiques d'hypersensibilité, ont été décrits occasionnellement après l'administration d'azathioprine. Les caractéristiques cliniques comprennent un malaise général, des étourdissements, des nausées, des vomissements, des diarrhées, de la fièvre, des rigueurs, un exanthème, une éruption cutanée, une vascularite, une myalgie, une arthralgie, une hypotension, un dysfonctionnement rénal, un dysfonctionnement hépatique et une cholestase (voir Troubles hépato-biliaires).
Dans de nombreux cas, rechallenge a confirmé une association avec l'azathioprine.
Le retrait immédiat de l'azathioprine et l'établissement d'un soutien circulatoire le cas échéant ont conduit à un rétablissement dans la majorité des cas.
D'autres pathologies sous-jacentes marquées ont contribué aux décès très rares signalés.
Suite à une réaction d'hypersensibilité à l'azathioprine, la nécessité d'une administration continue d'azathioprine doit être soigneusement examinée sur une base individuelle.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très rare: pneumopathie réversible
Troubles gastro-intestinaux
Commun: nausée
Une minorité de patients éprouvent des nausées lors de la première administration d'azathioprine. Cela semble être soulagé en administrant les comprimés après les repas.
Rare: pancréatite
Très rare: colite, diverticulite et perforation intestinale rapportées dans la population transplantée, diarrhée sévère dans la population atteinte de maladies inflammatoires de l'intestin
Des complications graves, notamment une colite, une diverticulite et une perforation intestinale, ont été décrites chez des greffés recevant un traitement immunosuppresseur. Cependant, l'étiologie n'est pas clairement établie et des corticostéroïdes à forte dose peuvent être impliqués. Des diarrhées sévères, récurrentes sous rechallenge, ont été rapportées chez des patients traités par l'azathioprine pour une maladie inflammatoire de l'intestin. La possibilité que l'exacerbation des symptômes puisse être liée au médicament doit être gardée à l'esprit lors du traitement de ces patients.
Une pancréatite a été rapportée chez un faible pourcentage de patients sous traitement à l'azathioprine, en particulier chez les patients transplantés rénaux et ceux ayant reçu un diagnostic de maladie inflammatoire de l'intestin. Il y a des difficultés à relier la pancréatite à l'administration d'un médicament particulier, bien que rechallenge ait confirmé une association avec l'azathioprine à l'occasion.
Affections hépato-biliaires
Rare: cholestase et détérioration des tests de la fonction hépatique
Rare: lésions hépatiques potentiellement mortelles
Une cholestase et une détérioration de la fonction hépatique ont parfois été rapportées en association avec un traitement par l'azathioprine et sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement. Cela peut être associé aux symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (voir Troubles du système immunitaire).
Des lésions hépatiques rares, mais potentiellement mortelles, associées à l'administration chronique d'azathioprine ont été décrites principalement chez les patients transplantés. Les résultats histologiques comprennent la dilatation sinusoïdale, la péliose hépatique, la maladie veino-occlusive et l'hyperplasie régénérative nodulaire. Dans certains cas, le retrait de l'azathioprine a entraîné une amélioration temporaire ou permanente de l'histologie et des symptômes hépatiques.
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Rare: alopécie
La perte de cheveux a été décrite à plusieurs reprises chez des patients recevant de l'azathioprine et d'autres agents immunosuppresseurs. Dans de nombreux cas, la maladie s'est résolue spontanément malgré la poursuite du traitement. La relation entre l'alopécie et le traitement à l'azathioprine est incertaine.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
Les symptômes et les signes
Une infection inexpliquée, une ulcération de la gorge, des ecchymoses et des saignements sont les principaux signes de surdosage avec l'azathioprine et résultent d'une dépression de la moelle osseuse qui peut être maximale après 9 à 14 jours. Ces signes sont plus susceptibles d'être manifestes après un surdosage chronique, plutôt qu'après un surdosage aigu unique. Il y a eu un rapport d'un patient qui a ingéré un surdosage unique de 7,5 g d'azathioprine.
Les effets toxiques immédiats de ce surdosage ont été des nausées, des vomissements et de la diarrhée, suivis d'une légère leucopénie et de légères anomalies de la fonction hépatique. La récupération s'est déroulée sans incident.
Traitement
Comme il n'y a pas d'antidote spécifique, les numérations sanguines doivent être étroitement surveillées et des mesures générales de soutien, ainsi qu'une transfusion sanguine appropriée, instituées si nécessaire. Les mesures actives (telles que l'utilisation de charbon actif) peuvent ne pas être efficaces en cas de surdosage d'azathioprine, sauf si la procédure peut être entreprise dans les 60 minutes suivant l'ingestion.
La prise en charge ultérieure doit être indiquée cliniquement ou recommandée par le centre national des poisons, le cas échéant.
La valeur de la dialyse chez les patients ayant pris un surdosage d'azathioprine n'est pas connue, bien que l'azathioprine soit partiellement dialysable.
Groupe thérapeutique et code ATC: Agents antinéoplasiques et immunosuppresseurs: L04AX01
Mode d'action
L'azathioprine est un pro-médicament de la 6-mercaptopurine (6-MP). La 6-MP est inactive mais agit comme un antagoniste des purines et nécessite une absorption cellulaire et un anabolisme intracellulaire aux nucléotides de thioguanine (TGNS) pour l'immunosuppression. Le TGNs et d'autres métabolites (e.g. 6-méthyl-mécaptopurine ribonucléotides) inhibent la synthèse de novo purine et les interconversions de nucléotides de purine. Les TGN sont également incorporés dans les acides nucléiques ce qui contribue aux effets immunosuppresseurs du médicament. D'autres mécanismes potentiels de l'azathioprine comprennent l'inhibition de nombreuses voies dans la biosynthèse des acides nucléiques, empêchant ainsi la prolifération des cellules impliquées dans la détermination et l'amplification de la réponse immunitaire.
En raison de ces mécanismes, l'effet thérapeutique de l'azathioprine peut être évident qu'après plusieurs semaines ou mois de traitement.
L'activité de la fraction méthylnitroimidazole, métabolite de l'azathioprine mais non du 6-MP, n'a pas été clairement définie. Cependant, dans plusieurs systèmes, il semble modifier l'activité de l'azathioprine par rapport à celle du 6-MP.
Les taux plasmatiques d'azathioprine et de 6-mécaptopurine ne sont pas bien corrélés avec l'efficacité thérapeutique ou la toxicité de l'azathioprine.
Absorption
L'absorption de l'azathioprine est incomplète et variable. La biodisponibilité absolue médiane (gamme) de 6 - MP après administration d'azathioprine 50 mg est de 47% (27 - 80%). L'étendue de l'absorption de l'azathioprine est similaire dans le tractus gastro-intestinal, y compris l'estomac, le jéjunum et le caecum. Cependant, l'étendue de l'absorption de 6-MP, après administration d'azathioprine est variable et diffère entre les sites d'absorption, avec le plus haut degré d'absorption dans le jéjunum, suivi par l'estomac puis le caecum.
Bien qu'il n'y ait pas d'études d'effet alimentaire avec l'azathioprine, des études pharmacocinétiques avec 6-MP ont été menées qui sont pertinentes pour l'azathioprine. La biodisponibilité relative moyenne de 6-MP était d'environ 26% inférieure après administration avec de la nourriture et du lait par rapport à un jeûne pendant la nuit. 6-MP n'est pas stable dans le lait en raison de la présence de xanthine oxydase (dégradation de 30% en 30 minutes). L'azathioprine doit être administrée au moins 1 heure avant ou 3 heures après les aliments ou le lait.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Véq) de l'azathioprine est inconnu. Le Vdss apparent moyen (± SD) de 6-MP est de 0,9 (±0,8) L/kg, bien que cela puisse être une sous-estimation car le 6-MP est éliminé dans tout le corps (et pas seulement dans le foie).
Les concentrations de 6-MP dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou négligeables après administration intraveineuse ou orale de 6-MP.
Biotransformation
<: absorption inosine monophosphate dehydrogenase and hypoxanthine guanine phosphribosyltransferase additional enzymes involved in the formation of active inactive metabolites are:>la guanosine monophosphate synthétase (GMPS, qui forment TGNs) et l'inosine triphosphate pyrophosphatase(ITPase).
L'azathioprine elle-même also métabolisée par l''aldéhyde oxydase verser ancien de la 8-hydroxy l'azathioprine, qui peut être active.
Il existe également de multiples métabolites inactifs formés par d'autres voies.
Il existe des preuves que les polymorphismes dans les gènes codant pour les différents systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme de l'azathioprine peuvent prédire les réactions irréalisables au traitement par l'azathioprine.
Thiopurine S-Méthyl Transférase (TPMT)
L'activité de TPMT est inversement liée à la concentration de nucléotides de thioguanine dérivée de la 6-MP de globules rouges, avec des concentrations plus élevées de nucléotides de thioguanine entraînant une plus grande réduction du nombre de globules blancs et de neutrophiles. Les personnes présentant un déficit en TPMT développent des concentrations de nucléotides thioguanine cytotoxiques très élevées.
Les tests génotypiques peuvent déterminer le modèle allélique d'un patient. Actuellement, 3 alleles†"TPMT * 2, TPMT * 3A et TPMT * 3Câ€" représentent environ 95% des personnes ayant des niveaux réduits d'activité TPMT. D'environ 0.3% (1: 300) des patients ont deux allèles non fonctionnels (homozygotes-déficients) du gène TPMT et ont peu ou pas d'activité enzymatique détectable. Environ 10% des patients ont un allèle TPMT non fonctionnel (hétérozygote) conduisant à une activité TPMT faible ou intermédiaire et 90% des individus ont une activité TPMT normale avec deux allèles fonctionnels. Il peut également y avoir un groupe d'environ 2% qui ont une activité TPMT très élevée. Les tests phénotypiques déterminent le niveau de nucléotides de thiopurine ou l'activité TPMT dans les globules rouges et peuvent également être informatifs.
Élimination
Après administration orale de 100 mg 35S-azathioprine, 50% de la radioactivité a été excrétée dans les urines et 12% dans les selles après 24 heures. Dans les urines, le composé principal était l'acide thiourique, métabolite oxydé inactif. Moins de 2% ont été excrétés dans les urines sous forme d'azathioprine ou de 6-MP. L'azathioprine a un rapport d'extraction élevé avec une clarté totale supérieure à 3L/min chez les volontaires normaux. Il n'y a pas de données sur la clairance rénale ou la demi-vie de l'azathioprine. La clairance rénale de 6-MP et la demi-vie de 6-MP sont respectivement de 191 mL / min / m2 et de 0,9 h.
Populations Particulières De Patients
Aînés
Pas d'études spécifiques ont été menées chez les personnes âgées.
Population pédiatrique-Enfants en surpoids
Dans une étude clinique américaine, 18 enfants (âgés de 3 à 14 ans) ont été répartis uniformément en deux groupes, soit un rapport poids / taille supérieur ou inférieur au 75e centile. Chaque enfant était sous traitement d'entretien de 6-MP et la posologie a été calculée en fonction de sa surface corporelle. L'ASC moyenne (0-∞) de 6-MP dans le groupe au-dessus du 75e centile était 2,4 fois inférieure à celle du groupe au-dessous du 75e centile. Par conséquent, les enfants considérés comme en surpoids peuvent nécessiter des doses d'azathioprine à l'extrême supérieure de la plage de doses et une surveillance étroite de la réponse au traitement est recommandée.
Les patients avec insuffisance rénale
Les études avec l'azathioprine n'ont montré aucune différence dans la pharmacocinétique de 6-MP chez les patients urémiques par rapport aux patients greffés rénaux. Étant donné que l'on sait peu de choses sur les métabolites actifs de l'azathioprine dans l'insuffisance rénale, il convient d'envisager de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale.
L'azathioprine et / ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45% des métabolites radioactifs éliminés pendant la dialyse de 8 heures.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique
Une étude avec l'azathioprine a été réalisée chez trois groupes de patients greffés rénaux: ceux qui n'ont pas de maladie hépatique, ceux qui ont une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et ceux qui ont une insuffisance hépatique et une cirrhose. L'étude a démontré que l'exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et 6 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et de cirrhose, par rapport aux patients sans maladie hépatique. Par conséquent, il faut envisager de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Tératogénicité
Des études chez des rats, des souris et des lapins gravides utilisant de l'azathioprine à des doses allant de 5 à 15 mg/kg de poids corporel/jour au cours de la période d'organogenèse ont montré des degrés variables d'anomalies fœtales.
La tératogénicité était évidente chez le lapin à raison de 10 mg/kg de poids corporel/jour.
Core:
Monohydrate de Lactose
l'amidon de maïs
povidone
dioxyde de silicium colloïdal
stéarate de magnésium
Revêtement:
hypromellose
cellulose microcristalline
stéarate de polyoxyle 8
talc
Colorant:
dioxyde de titane (E171)
Non applicable.
3 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions de conservation particulières.
Les comprimés pelliculés sont conditionnés soit en plaquette thermoformée polypropylène-aluminium, soit en plaquette thermoformée PVC/PVDC-aluminium dans une boîte en carton.
L'emballage contient 20, 28, 30, 50 ou 100 comprimés pelliculés.
Toutes les boîtes ne peuvent pas être commercialisées.
Il n'y a aucun risque associé à la manipulation de comprimés avec un revêtement intact. Dans ce cas, aucun des précautions spéciales sont nécessaires.
Cependant, les agents cytotoxiques doivent être manipulés en stricte conformité avec les instructions lorsque le personnel infirmier a divisé ou écrasé les comprimés.
Les produits médicaux excédentaires ainsi que les appareils contaminés doivent être stockés temporairement dans des contenants clairement étiquetés. Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
Sandoz Limitée
Parc d'affaires Frimley,
Sarl,
Camberley,
Surrey,
GU16 7SR.
Royaume
PL 04416/1247
25/10/2002
02/11/2017