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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 18.03.2022
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Asnea
Anastrozole
Asnea est indiqué verser:
- Traitement du cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux chez les femmes ménopausées.
Asnea est indiqué verser:
- Traitement du cancer du sein avancé positif aux récepteurs hormonaux chez les femmes ménopausées.
- Traitement Adjuvant du cancer du sein invasif précoce positif aux récepteurs hormonaux chez les femmes ménopausées.
- Traitement Adjuvant du cancer du sein invasif précoce positif aux récepteurs hormonaux chez les femmes ménopausées ayant reçu 2 à 3 ans de tamoxifène adjuvant.
Posologie
La dose recommandée d'Asnea pour les adultes, y compris les personnes âgées, est d'un comprimé de 1 mg une fois par jour.
Pour les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein invasif précoce positif aux récepteurs hormonaux, la durée recommandée du traitement endocrinien adjuvant est de 5 ans.
Populations particulières
Population pédiatrique
Asnea n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en raison de données insuffisantes sur la sécurité et l'efficacité.
Insuffisance rénale
Aucune modification posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration d'Asnea doit être effectuée avec prudence.
Insuffisance hépatique
Aucun changement de dose n'est recommandé chez les patients atteints d'une maladie hépatique légère. La prudence hne recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Mode d'administration
Asnea doit être pris par voie orale.
Posologie
La dose recommandée d'Asnea pour les adultes, y compris les personnes âgées, est d'un comprimé de 1 mg une fois par jour.
Pour les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein invasif précoce positif aux récepteurs hormonaux, la durée recommandée du traitement endocrinien adjuvant est de 5 ans.
Populations particulières
Population pédiatrique
Asnea n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en raison de données insuffisantes sur la sécurité et l'efficacité.
Insuffisance rénale
Aucune modification posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration d'Asnea doit être effectuée avec prudence.
Insuffisance hépatique
Aucun changement de dose n'est recommandé chez les patients atteints d'une maladie hépatique légère. La prudence hne recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Mode d'administration
Asnea doit être pris par voie orale.
Asnea hne contre-indiqué dans:
- Les femmes enceintes ou allaitantes.
-
Général
Asnea ne doit pas être utilisé chez les femmes préménopausées. La ménopause doit être définie biochimiquement (taux d'hormone lutéinisante [LH], d'hormone folliculo-stimulante [FSH] et/ou d'estradiol) chez tout patient en cas de doute sur le statut ménopausique. Il n'y a pas de données à l'appui de l'utilisation d'Asnea avec des analogues de la LHRH.
La Co-administration de tamoxifène ou de traitements contenant des œstrogènes avec Asnea doit être évitée car cela peut diminuer son action pharmacologique.
L'effet sur la densité minérale osseuse
Comme Asnea abaisse les niveaux d'œstrogènes circulants, il peut entraîner une réduction de la densité minérale osseuse avec un risque accru de fracture.
Les femmes atteintes d'ostéoporose ou à risque d'ostéoporose devraient faire évaluer officiellement leur densité minérale osseuse au début du traitement et à intervalles réguliers par la suite. Le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose doivent être initiés selon les besoins et surveillés attentivement. L'utilisation de traitements spécifiques, par exemple les bisphosphonates, peut arrêter la perte de minéraux osseux causée par l'Asnée chez les femmes ménopausées et pourrait être envisagée.
Insuffisance hépatique
Asnea n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'un cancer du sein présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'exposition à Asnea peut être augmentée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique , l'administration de Asnea chez les patients avec insuffisance hépatique modérée et grave doit être effectuée avec prudence. Le traitement doit être basé sur une évaluation bénéfice-risque pour chaque patient.
Insuffisance rénale
Asnea n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'un cancer du sein présentant une insuffisance rénale sévère.), chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration d'Asnea doit être effectuée avec prudence.
Population pédiatrique
Asnea n'est pas recommandé chez l'enfant car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez ce groupe de patients.
Asnea ne doit pas être utilisé chez les garçons présentant un déficit en hormone de croissance en plus du traitement par hormone de croissance. Dans l'essai clinique, l'efficacité n'a pas été démontrée et la sécurité n'a pas été établie. Comme Asnea réduit les niveaux d'estradiol, Asnea ne doit pas être utilisé chez les filles présentant un déficit en hormone de croissance en plus du traitement par hormone de croissance. Les données de sécurité à Long terme chez les enfants et les adolescents ne sont pas disponibles.
Hypersensibilité au lactose
Ce produit contient du lactose. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Général
Asnea ne doit pas être utilisé chez les femmes préménopausées. La ménopause doit être définie biochimiquement (taux d'hormone lutéinisante [LH], d'hormone folliculo-stimulante [FSH] et/ou d'estradiol) chez tout patient en cas de doute sur le statut ménopausique. Il n'y a pas de données à l'appui de l'utilisation d'Asnea avec des analogues de la LHRH.
La Co-administration de tamoxifène ou de traitements contenant des œstrogènes avec Asnea doit être évitée car cela peut diminuer son action pharmacologique.
L'effet sur la densité minérale osseuse
Comme Asnea abaisse les niveaux d'œstrogènes circulants, il peut entraîner une réduction de la densité minérale osseuse avec un risque accru de fracture.
Les femmes atteintes d'ostéoporose ou à risque d'ostéoporose devraient faire évaluer officiellement leur densité minérale osseuse au début du traitement et à intervalles réguliers par la suite. Le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose doivent être initiés selon les besoins et surveillés attentivement. L'utilisation de traitements spécifiques, par exemple les bisphosphonates, peut arrêter la perte supplémentaire de minéraux osseux causée par l'Asnée chez les femmes ménopausées et pourrait être envisagée.
Insuffisance hépatique
Asnea n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'un cancer du sein présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'exposition à l'Anastrozole peut être augmentée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique , l'administration d'Asnea chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère doit être effectuée avec prudence. Le traitement doit être basé sur une évaluation bénéfice-risque pour chaque patient.
Insuffisance rénale
Asnea n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'un cancer du sein présentant une insuffisance rénale sévère.), chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration d'Asnea doit être effectuée avec prudence.
Population pédiatrique
Asnea n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en voiture, la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez ce groupe de patients.
Asnea ne doit pas être utilisé chez les garçons présentant un déficit en hormone de croissance en plus du traitement par hormone de croissance. Dans l'essai clinique, l'efficacité n'a pas été démontrée et la sécurité n'a pas été établie. Puisque l'Anastrozole réduit des niveaux d'estradiol, Asnea ne doit pas être employé dans les filles avec l'insuffisance d'hormone de croissance en plus du traitement d'hormone de croissance. Les données de sécurité à Long terme chez les enfants et les adolescents ne sont pas disponibles.
Hypersensibilité au lactose
Ce produit contient du lactose. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Asnea n'a aucune influence ou une influence négligeable sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Cependant, une asthénie et une somnolence ont été rapportées lors de L'utilisation d'Asnea et la prudence doit être observée lors de la conduite ou de l'utilisation de machines pendant que ces symptômes persistent.
Le tableau suivant présente les effets indésirables résultant d'essais cliniques, d'études post-commercialisation ou de rapports spontanés. Sauf indication contraire, les catégories de fréquence ont été calculées à partir du nombre d'événements indésirables rapportés dans une vaste étude de phase III menée chez 9366 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein opératoire ayant reçu un traitement adjuvant pendant cinq ans (l'étude Asnea, tamoxifène, seul ou en association [ATAC]).
Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés en fonction de la fréquence et de la classe d'organismes système (SOC). Fréquence des regroupements sont définies selon la convention suivante: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des maux de tête, des bouffées de chaleur, des nausées, des éruptions cutanées, des arthralgies, des raideurs articulaires, de l'arthrite et de l'asthénie.
Tableau 1. Effets irréversibles par système organe classe et fréquence
Système Classe organe fréquence réaction irréalisable Troubles du métabolisme et de la nutrition anorexie fréquente hypercholestérolémie Troubles du système nerveux maux de tête très fréquents Syndrome Commun De Somnolence Du Canal Carpien* Affections vasculaires bouffées de chaleurs très fréquentes Troubles gastro intestinaux nausées très fréquentes Diarrhée Fréquente Vomissements Affections hépatobiliaires augmentation fréquente de la phosphatase alcaline, de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase Augmentations peu fréquentes de gamma-GT et D'hépatite à la bilirubine Affections de la peau et des tissus sous cutanés éruption cutanée très fréquente Amincissement fréquent des cheveux (alopécie) réactions allergiques Peu Fréquent Urticaire Erythème polymorphe anaphylactoïde rare vascularite cutanée (y compris quelques cas de purpura de Henoch-Schüller¶nlein)** Syndrome très rare de Stevens-Johnson angioedème Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif très fréquent arthralgie / raideur articulaire arthrite ostéoporose Douleur osseuse de la commune Peu fréquent doigt décrocheur Troubles du système reproducteur et du sein sécheresse vaginale fréquents saignements vaginaux*** Affections générales et affections au site D'administration asthénie très fréquente* Des événements de Syndrome du canal carpien ont été rapportés chez les patients recevant un traitement par Asnea dans les essais cliniques en plus grand nombre que chez ceux recevant un traitement par tamoxifène. Cependant, la majorité de ces événements sont survenus chez des patients présentant des facteurs de risque identifiables pour le développement de la maladie.
** Comme la vascularite cutanée et le purpura de Henoch-Schönlein n'ont pas à © tà © observà © s dans l'ATAC, la catà © gorie de frà © quences de ces à © và © nements peut considà © rà © e comme 'Rare' (> 0,01% et < 0,1%) sur la base de la pire valeur de l'estimation ponctuelle.
*** Des saignements vaginaux ont été fréquemment rapportés, principalement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé au cours des premières semaines suivant le passage d'un traitement hormonal existant à un traitement par Asnea. Si le saignement persiste, une évaluation plus approfondie doit être envisagée.
Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables pré-spécifiés dans l'étude ATAC après un suivi médical de 68 mois, quelle que soit la causalité, rapportés chez des patients recevant un traitement d'essai et jusqu'à 14 jours après l'arrêt du traitement d'essai.
Tableau 2. Etude ATAC événements irréalisables pré-spécifiés
Effets indésirables Asnea (n=3092) tamoxifène (n = 3094) Bouffées de chaleur, 1104 (35,7%) 1264 (40,9%) Douleurs articulaires / raideur 1100 (35,6%) 911 (29,4%) Troubles de l'Humour 597 (19,3%) 554 (17,9%) La Fatigue / asthénie 575 (18,6%) 544 (17,6%) Nausée et vomissement 393 (12,7%) 384 (12,4%) Les Fractures 315 (10,2%) 209 (6,8%) Fractures de la colonne verte, de la manche ou du poignet / Colles 133 (4,3%) 91 (2,9%) Fractures du poignet / Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%) Fractures de la colonne verte 43 (1,4%) 22 (0,7%) Fractures de la manche 28 (0,9%) 26 (0,8%) Cataractes 182 (5,9%) 213 (6,9%) Saignées vaginales 167 (5,4%) 317 (10,2%) Les Maladies cardiovasculaires ischémiques 127 (4,1%) 104 (3,4%) Angine de poitrine 71 (2,3%) 51 (1,6%) Infarctus du myocarde 37 (1,2%) 34 (1,1%) La difficulté de l'artère coronaire 25 (0,8%) 23 (0,7%) Ischémie myocardique 22 (0,7%) 14 (0,5%) Pertes vaginales 109 (3,5%) 408 (13,2%) Tout événement thromboembolique veineux 87 (2,8%) 140 (4,5%) Événements thromboemboliques veineux profonds incluant EP 48 (1,6%) 74 (2,4%) Événements cérébrovasculaires ischémiques 62 (2,0%) 88 (2,8%) Cancer de l'endomètre 4 (0,2%) 13 (0,6%)Des taux de Fracture de 22 pour 1000 patients-années et de 15 pour 1000 patients-années ont été observés pour les groupes Asnea et tamoxifène, respectivement, après un suivi médical de 68 mois. Le taux de fracture observé pour l'apnée est similaire à l'intervalle rapporté dans les populations postménopausées apparues selon l'âge. L'incidence de l'ostéoporose était de 10,5% chez les patients traités par Asnea et de 7,3% chez les patients traités par tamoxifène.
Il n'a pas été déterminé si les taux de fracture et d'ostéoporose observés dans l'ATAC chez les patients sous traitement par Asnea reflètent un effet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique de l'Asnea ou les deux.
Le tableau suivant présente les effets indésirables résultant d'essais cliniques, d'études post-commercialisation ou de rapports spontanés. Sauf indication contraire, les catégories de fréquence ont été calculées à partir du nombre d'événements indésirables rapportés dans une vaste étude de phase III menée chez 9 366 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein opératoire ayant reçu un traitement adjuvant pendant cinq ans (l'étude Asnea, tamoxifène, seul ou en association [ATAC]).
Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés en fonction de la fréquence et de la classe d'organismes système (SOC). Fréquence des regroupements sont définies selon la convention suivante: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des maux de tête, des bouffées de chaleur, des nausées, des éruptions cutanées, des arthralgies, des raideurs articulaires, de l'arthrite et de l'asthénie.
Tableau 1 Effets indésirables par système organe classe et fréquence
Effets indésirables par COS et fréquence Troubles du métabolisme et de la nutrition anorexie fréquente hypercholestérolémie Peu fréquent hypercalcémie (avec ou sans augmentation de l'hormone parathyroïdienne) Troubles du système nerveux maux de tête très fréquents Syndrome commun de Somnolence du canal carpien * troubles sensoriels( y compris paresthésie, perte de goût et perversion du goût) Affections vasculaires bouffées de chaleurs très fréquentes Troubles gastro intestinaux nausées très fréquentes Diarrhée Fréquente Vomissements Affections hépatobiliaires augmentation fréquente de la phosphatase alcaline, de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase Augmentations peu fréquentes de gamma-GT et D'hépatite à la bilirubine Affections de la peau et des tissus sous cutanés éruption cutanée très fréquente Amincissement fréquent des cheveux (alopécie) réactions allergiques Peu Fréquent Urticaire Erythème polymorphe anaphylactoïde rare vascularite cutanée (y compris quelques cas de purpura de Henoch-Schüller¶nlein)** Syndrome très rare de Stevens-Johnson angioedème Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif très fréquent arthralgie / raideur articulaire arthrite ostéoporose Douleur osseuse commune myalgie Peu fréquent doigt décrocheur Troubles du système reproducteur et du sein sécheresse vaginale fréquents saignements vaginaux *** Affections générales et affections au site D'administration asthénie très fréquente*Des événements de Syndrome du canal carpien ont été rapportés chez les patients recevant un traitement par Asnea dans les essais cliniques en plus grand nombre que chez ceux recevant un traitement par tamoxifène. Cependant, la majorité de ces événements sont survenus chez des patients présentant des facteurs de risque identifiables pour le développement de la maladie.
** Comme la vascularite cutanée et le purpura de Henoch-Schönlein n'ont pas à © tà © observà © s dans l'ATAC, la catà © gorie de frà © quences de ces à © và © nements peut considà © rà © e comme 'Rare' (> 0,01% et < 0,1%) sur la base de la pire valeur de l'estimation ponctuelle.
*** Des saignements vaginaux ont été fréquemment rapportés, principalement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé au cours des premières semaines suivant le passage d'un traitement hormonal existant à un traitement par Asnea. Si le saignement persiste, une évaluation plus approfondie doit être envisagée.
Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables pré-spécifiés dans l'étude ATAC après un suivi médical de 68 mois, quelle que soit la causalité, rapportés chez des patients recevant un traitement d'essai et jusqu'à 14 jours après l'arrêt du traitement d'essai.
Tableau 2 étude ATAC événements irréalisables pré-spécifiés
Effets indésirables Asnea (N=3 092) tamoxifène (n = 3 094) Bouffées de chaleur 1 104 (35,7%) 1 264 (40,9%) Douleurs articulaires / raideur 1 100 (35,6%) 911 (29,4%) Troubles de l'Humour 597 (19,3%) 554 (17,9%) La Fatigue / asthénie 575 (18,6%) 544 (17,6%) Nausée et vomissement 393 (12,7%) 384 (12,4%) Les Fractures 315 (10,2%) 209 (6,8%) Fractures de la colonne verte, de la manche ou du poignet / Colles 133 (4,3%) 91 (2,9%) Fractures du poignet / Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%) Fractures de la colonne verte 43 (1,4%) 22 (0,7%) Fractures de la manche 28 (0,9%) 26 (0,8%) Cataractes 182 (5,9%) 213 (6,9%) Saignées vaginales 167 (5,4%) 317 (10,2%) Les Maladies cardiovasculaires ischémiques 127 (4,1%) 104 (3,4%) Angine de poitrine 71 (2,3%) 51 (1,6%) Infarctus du myocarde 37 (1,2%) 34 (1,1%) La difficulté de l'artère coronaire 25 (0,8%) 23 (0,7%) Ischémie myocardique 22 (0,7%) 14 (0,5%) Pertes vaginales 109 (3,5%) 408 (13,2%) Tout événement thromboembolique veineux 87 (2,8%) 140 (4,5%) Événements thromboemboliques veineux profonds incluant EP (embolie pulmonaire) 48 (1,6%) 74 (2,4%) Événements cérébrovasculaires ischémiques 62 (2,0%) 88 (2,8%) Cancer de l'endomètre 4 (0,2%) 13 (0,6%)Des taux de Fracture de 22 pour 1 000 patients-années et de 15 pour 1 000 patients-années ont été observés pour les groupes Asnea et tamoxifène, respectivement, après un suivi médical de 68 mois. Le taux de fracture observé pour l'apnée est similaire à l'intervalle rapporté dans les populations postménopausées apparues selon l'âge. L'incidence de l'ostéoporose était de 10,5% chez les patients traités par Asnea et de 7,3% chez les patients traités par tamoxifène.
Il n'a pas été déterminé si les taux de fracture et d'ostéoporose observés dans l'ATAC chez les patients sous traitement par Asnea reflètent un effet protecteur du tamoxifène, un effet spécifique de l'Asnea ou les deux.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le site Web du système de cartes jaunes: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
L'expérience clinique de surdosage accidentel hne limitée.
Dans les études animales, Asnea a démontré une faible toxicité aiguë.
Des essais cliniques ont été menés avec diverses doses d'Asnea, jusqu'à 60 mg en une seule dose administrée à des volontaires masculins en bonne santé, et jusqu'à 10 mg par jour administrés à des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, ces doses ont été bien tolérées. Une dose unique d'Asnea qui entraîne des symptômes potentiellement mortels n'a pas été établie.
Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique.
Lors de la prise en charge d'un surdosage, il faut tenir compte de la possibilité que plusieurs agents aient été pris. Des vomissements peuvent être provoqués si le patient hne alerté. La dialyse peut être utile car l'Asnea n'est pas fortement liée aux protéines. Des soins de soutien généraux, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux et une observation éclairée du patient, sont indiqués.
L'expérience clinique de surdosage accidentel hne limitée. Dans les études animales, l'Anastrozole a montré une faible toxicité aiguë. Des essais cliniques ont été menés avec diverses doses d'Asnea, jusqu'à 60 mg en une seule dose administrée à des volontaires masculins en bonne santé et jusqu'à 10 mg par jour administrés à des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, ces doses ont été bien tolérées. Une dose unique d'Asnea qui entraîne des symptômes potentiellement mortels n'a pas été établie. Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique.
Lors de la prise en charge d'un surdosage, il faut tenir compte de la possibilité que plusieurs agents aient été pris. Des vomissements peuvent être provoqués si le patient hne alerté. La dialyse peut être utile car l'Asnea n'est pas fortement liée aux protéines. Des soins de soutien généraux, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux et une observation éclairée du patient, sont indiqués.
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs enzymatiques
Code ATC: L02B G03
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Asnea est un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien puissant et hautement sélectif. Chez les femmes ménopausées, l'estradiol est produit principalement par la conversion de l'androstènedione en estrone par l'intermédiaire du complexe enzymatique aromatase dans les tissus périphériques. L'estrone HNE salle convertie en estradiol. Il a été démontré que la réduction des niveaux circulants d'estradiol produisait un effet bénéfique chez les femmes atteintes d'un cancer du sein.
Chez les femmes ménopausées, L'Asnea à une dose quotidienne de 1 mg a produit une suppression de l'œstradiol supérieure à 80% en utilisant un dosage très sensible.
Asnea ne possède aucune activité progestative, androgène ou œstrogène.
Les doses quotidiennes d'Asnea jusqu'à 10 mg n'ont aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurées avant ou après les tests de détection standard de l'hormone adénocorticotrophique (ACTH). Les suppléments de corticoïdes ne sont donc pas nécessaires.
Efficacité clinique et innocuité
Cancer du sein avancé
Traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé
Deux études cliniques contrôlées en double aveugle de conception similaire (étude 1033il/0030 et étude 1033il/0027) ont été menées pour évaluer l'efficacité de L'apnée par rapport au tamoxifène en tant que traitement de première intention pour le cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteur hormonal positif ou à récepteur hormonal inconnu chez les femmes ménopausées. Au total, 1 021 patients ont été randomisés pour recevoir la newsletter 1 mg d'Asnea une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour. Les principaux critères d'évaluation des deux essais étaient le délai avant la progression tumorale, le taux de réponse tumorale objectif et l'innocuité.
Pour les critères d'évaluation primaires, l'étude 1033IL / 0030 a montré que L'Asnea avait un avantage statistiquement significatif par rapport au tamoxifène pour le temps de progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1.42, 95% Intervalle de Confiance (IC) [1.11, 1.82], Temps médian de progression 11.1 et 5.6 mois pour l'Asnea et le tamoxifène respectivement, p = 0.006), les taux de réponse tumorale objectifs étaient similaires pour L'Asnée et le tamoxifène. L'étude 1033IL / 0027 a montré que L'Asnée et le tamoxifène avaient des taux de réponse tumorale objectifs similaires et le temps nécessaire à la progression tumorale. Les résultats des paramètres secondaires étaient favorables aux résultats des principaux paramètres d'efficacité. Il y a eu trop peu de décès dans les groupes de traitement des deux essais pour tirer des conclusions sur les différences de survie globale.
Traitement de deuxième intention chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé
Asnea a été étudié dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés (étude 0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé qui avaient une progression de la maladie après un traitement au tamoxifène pour un cancer du sein avancé ou précoce. Au total 764 patients ont été randomisés pour recevoir une dose quotidienne unique de 1 mg ou 10 mg D'asnea ou d'acétate de mégestrol 40 mg quatre fois par jour. Le temps de progression et les taux de réponse objective étaient les principales variables d'efficacité. Le taux de maladie stable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survie ont également été calculés. Dans les deux études il n'y avait pas de différences significatives entre les bras de traitement en ce qui concerne l'un des paramètres d'efficacité.
La densité minérale osseuse (DMO)
Dans l'étude de phase III / IV (étude de L'Asnea avec le bisphosphonate risédronate [SABRE]), 234 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux et devant recevoir un traitement par Asnea 1 mg/jour ont été stratifiées en groupes à risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risque existant de fracture de fragilité. Le principal paramètre d'efficacité était l'analyse de la densité de masse osseuse du rachis lombaire à L'aide du balayage DEXA. Tous les patients ont reçu un traitement avec de la vitamine D et du calcium. Les Patients du groupe à faible risque ont reçu Asnea seul (N = 42), ceux du groupe modéré ont été randomisés avec Asnea plus risédronate 35 mg une fois par semaine (N=77) ou Asnea plus placebo (N=77) et ceux du groupe à risque élevé ont reçu Asnea plus risédronate 35 mg une fois par semaine (N=38). Le critère d'évaluation principal était le changement de la densité de masse osseuse du rachis lombaire par rapport à la valeur initiale à 12 mois.
L'analyse principale de 12 mois a montré que les patients présentant déjà un risque modéré à élevé de fracture de fragilité n'ont montré aucune diminution de leur densité de masse osseuse (évaluée par la densité minérale osseuse du rachis lombaire par balayage DEXA) lorsqu'ils sont pris en charge par Asnea 1 mg/jour en association avec risédronate 35 mg une fois par semaine.
De plus, une diminution de la DMO qui n'était pas statistiquement significative a été observée dans le groupe à faible risque traité par Asnea 1 mg/jour seul. Ces résultats ont été reflétés dans la variable d'efficacité secondaire du changement par rapport à l'inclusion dans la DMO totale de la manche à 12 mois.
Cette étude fournit des preuves que l'utilisation de bisphosphonates pourrait être envisagée dans la gestion de la perte minérale osseuse possible chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce devant être traitées par Asnea.
Population pédiatrique
Asnea n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.).
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études portant sur l'asthme dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique de petite taille en raison d'un déficit en hormone de croissance (GHD), d'une testotoxicose, d'une gynécomastie et d'un syndrome de McCune-Albright.
Petite taille due à un déficit en Hormone de croissance
Une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique a évalué 52 garçons pubertaires (âgés de 11 à 16 ans inclus) avec GHD traités pendant 12 à 36 mois avec Asnea 1 mg/jour ou placebo en association avec l'hormone de croissance. Seuls 14 sujets sous Asnea ont terminé 36 mois.
Aucune différence statistiquement significative par rapport au placebo n'a été observée pour les paramètres liés à la croissance de la taille prévue de l'adulte, de la taille, du SDS (score d'écart type) de la hauteur et de la vitesse de la hauteur. Les données finales sur la hauteur n'étaient pas disponibles. Alors que le nombre d'enfants traités était trop limité pour tirer des conclusions fiables sur l'innocuité, il y avait une augmentation du taux de fracture et une tendance à la diminution de la densité minérale osseuse dans le bras Asnea par rapport au placebo.
Testotoxicosis
Une étude ouverte, non comparative et multicentrique a évalué 14 patients de sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) atteints de puberté précoce limitée par l'homme, également appelée testotoxicose, traités par association D'Asnea et de bicalutamide. L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité et l'innocence de cette association sur une période de 12 mois. Treize des 14 patients inscrits ont terminé 12 mois de traitement combiné (un patient a été perdu pour le suivi). Il n'y a pas eu de différence significative dans le taux de croissance après 12 mois de traitement, par rapport au taux de croissance pendant les 6 mois précédant le début de l'étude.
Études de gynécomastie
L'essai 0006 était une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique portant sur 82 garçons pubertaires (âgés de 11 à 18 ans inclus) présentant une gynécomastie d'une durée supérieure à 12 mois traités par Asnea 1 mg/jour ou placebo par jour pendant une période allant jusqu'à 6 mois. Aucune différence significative dans le nombre de patientes ayant eu une réduction de 50% ou plus du volume total du sein après 6 mois de traitement n'a été observée entre le groupe traité par Asnea 1 mg et le groupe placebo.
L'essai 0001 était une étude pharmacocinétique en ouvert et à doses multiples d'Asnea 1 mg / jour chez 36 garçons pubertaires atteints de gynécomastie de moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaient d'évaluer la proportion de patientes présentant une réduction par rapport à la valeur initiale du volume calculé de gynécomastie des deux seins combiné d'au moins 50% entre le jour 1 et après 6 mois de traitement à l'étude, ainsi que la tolérance et la sécurité des patientes. Une diminution de 50% ou plus du volume total des seins a été observée chez 56% (20/36) des garçons après 6 mois.
Étude sur le Syndrome de McCune-Albright
L'essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique et ouvert de l'Asnea chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans) atteintes du Syndrome de McCune-Albright (MAS). L'objectif principal était d'évaluer l'innocuité et l'efficacité d'Asnea 1 mg / jour chez les patients atteints de MAS. L'efficacité du traitement étudié était basée sur la proportion de patients répondant à des critères définis relatifs aux saignements vaginaux, à l'âge osseux et à la vitesse de croissance.
Aucun changement statistique significatif dans la fréquence des jours de saignement vaginal Sous traitement n'a été observé. Il n'y a pas eu de changements cliniquement significatifs dans la stadification de Tanner, le volume ovarien moyen ou le volume utérin moyen. Aucun changement statistiquement significatif dans le taux d'augmentation de l'âge osseux pendant le traitement par rapport au taux au début du traitement n'a été observé. Le taux de croissance (en cm/an) a été significativement réduit (p<0,05) du relèvement au mois 0 au mois 12, et du relèvement au deuxième mois 6 (mois 7 au mois 12).
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs enzymatiques, code ATC: L02B G03
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Asnea est un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien puissant et hautement sélectif. Chez les femmes ménopausées, l'estradiol est produit principalement à partir de la conversion de l'androstènedione en estrone par l'intermédiaire du complexe enzymatique aromatase dans les tissus périphériques. L'estrone HNE salle convertie en estradiol. Il a été démontré que la réduction des niveaux circulants d'estradiol produisait un effet bénéfique chez les femmes atteintes d'un cancer du sein. Chez les femmes ménopausées, L'Asnea à une dose quotidienne de 1 mg a produit une suppression de l'œstradiol supérieure à 80% en utilisant un dosage très sensible
Asnea ne possède aucune activité progestative, androgène ou œstrogène.
Les doses quotidiennes d'Asnea jusqu'à 10 mg n'ont aucun effet sur la sécrétion de cortisol ou d'aldostérone, mesurées avant ou après les tests de détection standard de l'hormone adénocorticotrophique (ACTH). Les suppléments de corticoïdes ne sont donc pas nécessaires.
Efficacité clinique et innocuité
Cancer du sein avancé
Traitement de première intention chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé
Deux études cliniques contrôlées en double aveugle de conception similaire (étude 1033il/0030 et étude 1033il/0027) ont été menées pour évaluer l'efficacité de L'apnée par rapport au tamoxifène en tant que traitement de première intention pour le cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteur hormonal positif ou à récepteur hormonal inconnu chez les femmes ménopausées. Au total, 1 021 patients ont été randomisés pour recevoir la newsletter 1 mg d'Asnea une fois par jour ou 20 mg de tamoxifène une fois par jour. Les principaux critères d'évaluation des deux essais étaient le délai avant la progression tumorale, le taux de réponse tumorale objectif et l'innocuité.
Pour les critères d'évaluation primaires, l'étude 1033IL / 0030 a montré que L'Asnea avait un avantage statistiquement significatif par rapport au tamoxifène pour le temps de progression tumorale (Hazard ratio (HR) 1.42, 95% Intervalle de Confiance (IC) [1.11, 1.82], Temps médian de progression 11.1 et 5.6 mois pour l'Asnea et le tamoxifène respectivement, p = 0.006), les taux de réponse tumorale objectifs étaient similaires pour L'Asnée et le tamoxifène. L'étude 1033IL / 0027 a montré que L'Asnée et le tamoxifène avaient des taux de réponse tumorale objectifs similaires et le temps nécessaire à la progression tumorale. Les résultats des paramètres secondaires étaient favorables aux résultats des principaux paramètres d'efficacité. Il y a eu trop peu de décès dans les groupes de traitement des deux essais pour tirer des conclusions sur les différences de survie globale.
Traitement de deuxième intention chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé
Asnea a été étudié dans le cadre de deux essais cliniques contrôlés (étude 0004 et étude 0005) chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé qui avaient une progression de la maladie après un traitement au tamoxifène pour un cancer du sein avancé ou précoce. Au total 764 patients ont été randomisés pour recevoir une dose quotidienne unique de 1 mg ou 10 mg D'asnea ou d'acétate de mégestrol 40 mg quatre fois par jour. Le temps de progression et les taux de réponse objective étaient les principales variables d'efficacité. Le taux de maladie stable prolongée (plus de 24 semaines), le taux de progression et la survie ont également été calculés. Dans les deux études il n'y avait pas de différences significatives entre les bras de traitement en ce qui concerne l'un des paramètres d'efficacité
Traitement Adjuvant du cancer du sein invasif précoce chez les patientes à récepteurs hormonaux positifs
Dans une vaste étude de phase III menée chez 9 366 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein opératoire traité pendant 5 ans (voir ci-dessous), l'Asnea s'est révélée statistiquement supérieure au tamoxifène pour la survie sans maladie. Un bénéfice plus important a été observé pour la survie sans maladie en faveur de l'Asnea par rapport au tamoxifène pour la population positive aux récepteurs hormonaux définie de manière prospective.
Tableau 3 Résumé du critère D'évaluation ATAC: analyse de l'incidence du traitement sur 5 ans
Critères d'efficacité nombre d'événements (fréquence) Statut tumoral positif aux récepteurs hormonaux de la population dans l'intention de traiter Asnea (N=3 125) Tamoxifène (N=3 116) Asnea (N=2 618) Tamoxifène (N=2 598) Survie sans maladie 575 (18.4) 651 (20.9) 424 (16.2) 497 (19.1) Rapport de danger 0,87 0,83 IC 2 côtés à 95% de 0,78 à 0,97 0,73 à 0,94 valeur p 0,0127 0,0049 Survie sans maladie à distanceb 500 (16.0) 530 (17.0) 370 (14.1) 394 (15.2) Rapport de danger 0,94 0,93 IC 2 côtés à 95% de 0,83 à 1,06 0,80 à 1,07 la p-valeur 0.2850 0.2838 Temps de récurrencec 402 (12.9) 498 (16.0) 282 (10.8) 370 (14.2) Rapport de danger 0,79 0,74 IC 2 côtés à 95% de 0,70 à 0,90 0,64 à 0,87 valeur p 0,0005 0,0002 Temps à lointain récurrent 324 (10.4) 375 (12.0) 226 (8.6) 265 (10.2) Rapport de danger 0,86 0,84 IC 2 côtés à 95% de 0,74 à 0,99 0,70 à 1,00 valeur p 0,0427 0,0559 Sein controlatéral primaire 35 (1.1) 59 (1.9) 26 (1.0) 54 (2.1) Rapport des cotes 0,59 0,47 IC 2 côtés à 95% 0,39 à 0,89 0,30 à 0,76 valeur p 0,0131 0,0018 La survie globale e 411 (13.2) 420 (13.5) 296 (11.3) 301 (11.6) Rapport de danger 0,97 0,97 IC 2 côtés à 95% de 0,85 à 1,12 0,83 à 1,14 la p-valeur 0,7142 0,7339une survie sans maladie comprend tous les événements de récidive et est définie comme la première occurrence de récidive loco-régionale, de nouveau cancer du sein contrôlé, de récidive à distance ou de décès (pour quelque raison que ce soit).
b la survie à distance sans maladie est définie comme la première occurrence de récidive à distance ou de décès (pour quelque raison que ce soit).
c le temps de récidive hne défini comme la première apparition de récidive loco-régionale, de nouveau cancer du sein contrôlé, de récidive à distance ou de décès dû au cancer du sein.
d le temps de récidive à distance HNE défini comme la première apparition de récidive à distance ou de décès dû au cancer du sein.
e Nombre ( % ) de patients qui avaient trouvé la mort.
L'association D'Asnea et de tamoxifène n'a montré aucun bénéfice d'efficacité par rapport au tamoxifène chez tous les patients ainsi que dans la population hormonale positive aux récepteurs. Ce bras de traitement a été arrêté de l'étude.
Avec un suivi mis à jour à une médiane de 10 ans, la comparaison à long terme des effets du traitement de l'Asnea par rapport au tamoxifène s'est avérée cohérente avec les analyses précédentes.
Traitement Adjuvant du cancer du sein invasif précoce chez les patientes ayant des récepteurs hormonaux positifs traités par le tamoxifène adjuvant
Dans un essai de phase III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) mené auprès de 2 579 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux qui avaient été opérés avec ou sans radiothérapie et sans chimie (voir ci-dessous), le passage à l'Asnea après 2 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène était statistiquement supérieur en termes maladie par rapport au reste sous tamoxifène, après un suivi médical de 24 mois.
Tableau 4 Résumé du critère D'évaluation et des résultats de L'essai ABCSG 8
Critères d'efficacité nombre d'événements (fréquence) Asnea (N=1 297) Tamoxifène (N=1 282) Survie sans maladie de 65 ans (5,0) 93 (7,3) Rapport de danger 0,67 IC 2 côtés à 95% 0,49 à 0,92 la p-valeur 0.014 Temps de répétition 36 (2,8) 66 (5,1) Rapport de danger 0,53 IC 2 côtés à 95% 0,35 à 0,79 la p-valeur de 0,002 Temps de répétition à distance 22 (1,7) 41 (3,2) Rapport de danger 0,52 IC 2 côtés à 95% 0,31 à 0,88 valeur p 0,015 Nouveau cancer du sein controlatéral 7 (0,5) 15 (1,2) Rapport des cotes 0.46 IC 2 côtés à 95% 0,19 à 1,13 la p-valeur 0.090 Survie globale 43 (3,3) 45 (3,5) Rapport de danger 0,96 IC 2 côtés à 95% 0,63 à 1,46 la p-valeur 0.840Deux autres essais similaires (GABG / ARNO 95 et ITA), dans l'un desquels des patients avaient reçu une intervention chirurgicale et une chimiothérapie, ainsi qu'une analyse combinée d'ABCSG 8 et de GABG/ARNO 95, ont corroboré ces résultats.
Le profil d'innocuité de l'ASEA dans ces 3 études était conforme au profil d'innocuité connu établi chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux.
La densité minérale osseuse (DMO)
Dans l'étude de phase III / IV (étude de l'Anastrozole avec le bisphosphonate risédronate [SABRE]), 234 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux et devant être traitées par Asnea 1 mg / jour ont été stratifiées en groupes à risque faible, modéré et élevé en fonction de leur risque existant de fracture de fragilité. Le principal paramètre d'efficacité était l'analyse de la densité de masse osseuse du rachis lombaire à L'aide du balayage DEXA. Tous les patients ont reçu un traitement avec de la vitamine D et du calcium. Les Patients du groupe à faible risque ont reçu Asnea seul (N = 42), ceux du groupe modéré ont été randomisés avec Asnea plus risédronate 35 mg une fois par semaine (N=77) ou Asnea plus placebo (N=77) et ceux du groupe à risque élevé ont reçu Asnea plus risédronate 35 mg une fois par semaine (N=38). Le critère d'évaluation principal était le changement de la densité de masse osseuse du rachis lombaire par rapport à la valeur initiale à 12 mois
L'analyse principale de 12 mois a montré que les patients présentant déjà un risque modéré à élevé de fracture de fragilité n'ont montré aucune diminution de leur densité de masse osseuse (évaluée par la densité minérale osseuse du rachis lombaire par balayage DEXA) lorsqu'ils sont pris en charge par Asnea 1 mg / jour en association avec risédronate 35 mg une fois par semaine. De plus, une diminution de la DMO qui n'était pas statistiquement significative a été observée dans le groupe à faible risque traité par Asnea 1 mg / jour seul. Ces résultats ont été reflétés dans la variable d'efficacité secondaire du changement par rapport à l'inclusion dans la DMO totale de la manche à 12 mois
Cette étude fournit des preuves que l'utilisation de bisphosphonates pourrait être envisagée dans la gestion de la perte minérale osseuse possible chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein précoce devant être traitées par Asnea.
Population pédiatrique
Asnea n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.).
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études portant sur l'asthme dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique de petite taille en raison d'un déficit en hormone de croissance (GHD), d'une testotoxicose, d'une gynécomastie et d'un syndrome de McCune-Albright.
Petite taille due à un déficit en Hormone de croissance
Une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique a évalué 52 garçons pubertaires (âgés de 11 à 16 ans inclus) avec GHD traités pendant 12 à 36 mois avec Asnea 1 mg/jour ou placebo en association avec l'hormone de croissance. Seuls 14 sujets sous Asnea ont terminé 36 mois.
Aucune différence statistiquement significative par rapport au placebo n'a été observée pour les paramètres liés à la croissance de la taille prévue de l'adulte, de la taille, du SDS (score d'écart type) de la hauteur et de la vitesse de la hauteur. Les données finales sur la hauteur n'étaient pas disponibles. Alors que le nombre d'enfants traités était trop limité pour tirer des conclusions fiables sur l'innocuité, il y avait une augmentation du taux de fracture et une tendance à la diminution de la densité minérale osseuse dans le bras Asnea par rapport au placebo.
Testotoxicosis
Une étude ouverte, non comparative et multicentrique a évalué 14 patients de sexe masculin (âgés de 2 à 9 ans) atteints de puberté précoce limitée par l'homme, également appelée testotoxicose, traités par association D'Asnea et de bicalutamide. L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité et l'innocence de cette association sur une période de 12 mois. Treize des 14 patients inscrits ont terminé 12 mois de traitement combiné (un patient a été perdu pour le suivi). Il n'y a pas eu de différence significative dans le taux de croissance après 12 mois de traitement, par rapport au taux de croissance pendant les 6 mois précédant le début de l'étude
Études de gynécomastie
L'essai 0006 était une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique portant sur 82 garçons pubertaires (âgés de 11 à 18 ans inclus) présentant une gynécomastie d'une durée supérieure à 12 mois traités par Asnea 1 mg/jour ou placebo par jour pendant une période allant jusqu'à 6 mois. Aucune différence significative dans le nombre de patientes ayant eu une réduction de 50% ou plus du volume total du sein après 6 mois de traitement n'a été observée entre le groupe traité par Asnea 1 mg et le groupe placebo.
L'essai 0001 était une étude pharmacocinétique en ouvert et à doses multiples d'Asnea 1 mg / jour chez 36 garçons pubertaires atteints de gynécomastie de moins de 12 mois. Les objectifs secondaires étaient d'évaluer la proportion de patientes présentant une réduction par rapport à la valeur initiale du volume calculé de gynécomastie des deux seins combiné d'au moins 50% entre le jour 1 et après 6 mois de traitement à l'étude, ainsi que la tolérance et la sécurité des patientes. Une diminution de 50% ou plus du volume total des seins a été observée chez 56% (20/36) des garçons après 6 mois.
Étude sur le Syndrome de McCune-Albright
L'essai 0046 était un essai exploratoire international, multicentrique et ouvert, de l'Asnea chez 28 filles (âgées de 2 à 10 ans) atteintes du Syndrome de McCune-Albright (MAS). L'objectif principal était d'évaluer l'innocuité et l'efficacité d'Asnea 1 mg / jour chez les patients atteints de MAS. L'efficacité du traitement étudié était basée sur la proportion de patients répondant à des critères définis relatifs aux saignements vaginaux, à l'âge osseux et à la vitesse de croissance.
Aucun changement statistique significatif dans la fréquence des jours de saignement vaginal Sous traitement n'a été observé. Il n'y a pas eu de changements cliniquement significatifs dans la stadification de Tanner, le volume ovarien moyen ou le volume utérin moyen. Aucun changement statistiquement significatif dans le taux d'augmentation de l'âge osseux pendant le traitement par rapport au taux au début du traitement n'a été observé. Le taux de croissance (en cm/an) a été significativement réduit (p<0,05) du relèvement au mois 0 au mois 12, et du relèvement au deuxième mois 6 (mois 7 au mois 12).
L'absorption de Asnea est rapide et les concentrations plasmatiques maximales se produisent généralement dans les deux heures suivant l'administration (à jeune).
La nourriture diminue légèrement le taux mais pas l'étendue de l'absorption. La faible variation du taux d'absorption ne devrait pas avoir d'effet clinique significatif sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre au cours d'une administration quotidienne d'asnea 1 mg comprimés. Environ 90% à 95% des concentrations plasmatiques d'Asnea à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 doses quotidiennes et l'accumulation est multipliée par 3 à 4. Il n'y a pas de preuve de dépendance temporelle ou posologique des paramètres pharmacocinétiques d'Asnea.
La pharmacocinétique de l'asnée est indépendante de l'âge chez les femmes ménopausées.
L'Asnea n'est liée qu'à 40% aux protéines plasmatiques.
L'Asnea est éliminée lentement avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 40 à 50 heures. L'asnée est largement métabolisée par les femmes ménopausées, moins de 10% de la dose étant excrétée dans les urines sous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Le métabolisme de l'Asnée se produit par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronidation. Les métabolites sont excrétées principalement par l'urine. Le Triazole, un métabolite majeur dans le plasma et l'urine, n'inhibe pas l'aromatase.
Insuffisance rénale ou hépatique
La clairance apparente (CL / F ) de L'Asnea, après administration orale, était environ 30% plus faible chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique stable que chez les témoins apparus (étude 1033IL / 0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d'Asnea chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique étaient dans la gamme des concentrations observées chez les sujets normaux dans d'autres essais. Les concentrations plasmatiques d'Asnea observées au cours des essais d'efficacité à long terme chez les patients atteints d'insuffisance hépatique se situaient dans la plage des concentrations plasmatiques d'Asnea observées chez les patients non atteints d'insuffisance hépatique.
La clarté apparente (CL / F ) de L'Asnea, après administration orale, n'a pas été altérée chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30ml / min) dans L'étude 1033IL / 0018, ce qui concorde avec le fait que l'Asnea est éliminé principalement par métabolisme. Les concentrations plasmatiques d'Asnea observées au cours des essais d'efficacité à long terme chez les patients atteints d'insuffisance rénale se situaient dans la plage des concentrations plasmatiques d'Asnea observées chez les patients non atteints d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration D'Asnea doit être effectuée avec prudence.
Population pédiatrique
Chez les garçons atteints de gynécomastie pubertaire (10-17 ans), l'Asnée a été rapidement absorbée, a été largement distribuée et a été éliminée lentement avec une demi-vie d'environ 2 jours. La clarté de l'Asnea était plus faible chez les filles (3-10 ans) que chez les garçons plus âgés et l'exposition plus élevée. Asnea chez les filles a été largement distribué et lentement éliminé.
Absorption
L'absorption de l'anastrozole est rapide et les concentrations plasmatiques maximales se produisent généralement dans les deux heures suivant l'administration (à jeune). La nourriture diminue légèrement le taux mais pas l'étendue de l'absorption. La faible variation du taux d'absorption ne devrait pas avoir d'effet clinique significatif sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre au cours d'une administration quotidienne d'asnea comprimés. Environ 90 à 95% des concentrations plasmatiques d'Anastrozole à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 doses quotidiennes et l'accumulation est multipliée par 3 à 4. Il n'y a aucune preuve de temps ou de dose-dépendance des paramètres pharmacocinétiques d'Anastrozole
La pharmacocinétique de l'Anastrozole est indépendante de l'âge chez les femmes ménopausées.
Distribution
L'Anastrozole n'est lié qu'à 40% aux protéines plasmatiques.
Élimination
L'Anastrozole est éliminé lentement avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 40 à 50 heures. L'Anastrozole est largement métabolisé par les femmes ménopausées avec moins de 10% de la dose excrétée dans l'urine inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. Le métabolisme de l'Anastrozole se produit par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronidation. Les métabolites sont excrétées principalement par l'urine. Le Triazole, le métabolite principal dans le plasma, n'inhibe pas l'aromatase.
Insuffisance rénale ou hépatique
La clairance apparente (CL / F ) de l'Anastrozole, après administration orale, était environ 30% plus faible chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique stable que chez les témoins apparus (étude 1033il / 0014). Cependant, les concentrations plasmatiques d'Anastrozole chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique étaient dans la gamme des concentrations observées chez les sujets normaux dans d'autres essais. Les concentrations plasmatiques d'Anastrozole observées au cours des essais d'efficacité à long terme chez les patients atteints d'insuffisance hépatique se situaient dans la plage des concentrations plasmatiques d'Anastrozole observées chez les patients non atteints d'insuffisance hépatique.
La clarté apparente (CL / F ) de l'Anastrozole, après administration orale, n'a pas été altérée chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30ml/min) dans L'étude 1033IL/0018, ce qui concorde avec le fait que l'anastrozole est éliminé principalement par métabolisme. Les concentrations plasmatiques d'Anastrozole observées au cours des essais d'efficacité à long terme chez les patients atteints d'insuffisance rénale se situaient dans la gamme des concentrations plasmatiques d'Anastrozole observées chez les patients non atteints d'insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration D'Asnea doit être effectuée avec prudence.
Population pédiatrique
Chez les garçons atteints de gynécomastie pubertaire (10-17 ans), l'Anastrozole a été rapidement absorbé, a été largement distribué et a été éliminé lentement avec une demi-vie d'environ 2 jours. La clarté de l'Anastrozole était plus faible chez les filles (3-10 ans) que chez les garçons plus âgés et l'exposition plus élevée. Anastrozole chez les filles a été largement distribué et lentement éliminé.
Les données non cliniques basées sur les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel cancérogène et de toxicité pour la reproduction pour la population indiquée n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme.
Toxicité aiguë
Dans les études chez l'animal, la toxicité n'a été observée qu'à des doses élevées. Dans les études de toxicité aiguë chez les rongeurs, la dose létale médiane d'Asnea était supérieure à 100 mg/kg/jour par voie orale et supérieure à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude de toxicité aiguë orale chez le chien, la dose létale médiane était supérieure à 45 mg/kg/jour.
Toxicité chronique
Dans les études animales, des effets indésirables n'ont été observés qu'à des doses élevées. Les études de toxicité à doses multiples ont porté sur des rats et des chiens. Aucune concentration sans effet n'a été établie pour l'Asnea dans les études de toxicité, mais les effets observés aux faibles doses (1 mg/kg/jour) et aux doses moyennes (chien 3 mg/kg/jour, rat 5 mg/kg/jour) étaient liés aux propriétés pharmacologiques ou enzymatiques de l'Asnea et n'étaient pas accompagnés de changements toxiques ou générateurs importants.
Mutagénicité sur les
Les études de toxicologie génétique avec Asnea montrent qu'il ne s'agit pas d'un mutagène ou d'un clastogène.
Toxicologie de la reproduction
Dans une étude de fécondité, des rats mâles sevrés ont été administrés par voie orale avec 50 ou 400 mg/l d'Asnea via leur eau potable pendant 10 Semaines. Les concentrations plasmatiques moyennes mesurées étaient respectivement de 44,4 (â±14,7) ng/ml et de 165 (â±90) ng/ml. Les indices d'accumulation ont été affectés négativement dans les deux groupes de doses, tandis qu'une réduction de la fréquence n'était évidente qu'à la dose de 400 mg/l. La réduction a été transitoire car tous les paramètres d'accumulation et de fréquence étaient similaires aux valeurs du groupe témoin après une période de récupération sans traitement de 9 Semaines.
L'administration orale d'Asnea à des rats femelles a entraîné une incidence élevée d'infertilité à 1 mg/kg/jour et une augmentation de la perte préimplantatoire à 0,02 mg/kg/jour. Du du ces effets sont survenus à des doses cliniquement pertinentes. De l'ONU en effet chez l'homme ne peut être exclu. Ces effets étaient liés à la pharmacologie du composé et ont été complètement inversés après une période de retrait du composé de 5 semaines.
L'administration orale d'Asnea à des rats et des lapins gravés n'a provoqué aucun effet tétratogène à des doses allant jusqu'à 1,0 et 0,2 mg/kg/jour respectivement. Les effets observés (hypertrophie placentaire chez le rat et échec de la grossesse chez le lapin) étaient liés à la pharmacologie du composé.
La survie des portées nées de rats ayant reçu une dose d'Asnea de 0,02 mg/kg/jour et plus (du jour 17 de la grossesse au jour 22 après l'accrochage) a été compromise. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques du composé sur la parturition. Aucun effet néfaste sur le comportement ou les performances reproductives de la progéniture de première génération n'a été observé du fait du traitement maternel par Asnea.
Cancérogénicité
Une étude d'oncogénéité de deux ans chez le rat a entraîné une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques et des polypes stromaux utérins chez les femelles et des adénomes thyroïdiens chez les mâles à la dose élevée (25 mg/kg/jour) seulement. Ces changements sont survenus à une dose qui représente une exposition 100 fois supérieure à celle observée à des doses thérapeutiques humaines, et sont considérés comme n'étant pas cliniquement pertinents pour le traitement des patients atteints d'apnée.
Une étude d'oncogénéité de deux ans chez la souris a entraîné l'induction de tumeurs ovariennes bénignes et une perturbation de l'incidence des néoplasmes lymphoréticulaires (moins de sarcomes histiocytaires chez les femelles et plus de décès par suite de lymphomes). Ces changements sont considérés comme des effets spécifiques de l'inhibition de l'aromatase chez la souris et ne sont pas cliniquement pertinents pour le traitement des patients atteints d'asthme.
Les données non cliniques basées sur les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel cancérogène et de toxicité pour la reproduction pour la population indiquée n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme.
Toxicité aiguë
Dans les études chez l'animal, la toxicité n'a été observée qu'à des doses élevées. Dans les études de toxicité aiguë chez les rongeurs, la dose létale médiane d'Anastrozole était supérieure à 100 mg/kg/jour par voie orale et supérieure à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Dans une étude de toxicité aiguë orale chez le chien, la dose létale médiane était supérieure à 45 mg/kg/jour.
Toxicité chronique
Dans les études animales, des effets indésirables n'ont été observés qu'à des doses élevées. Les études de toxicité à doses multiples ont porté sur des rats et des chiens. Aucune concentration sans effet n'a été établie pour l'Anastrozole dans les études de toxicité, mais les effets observés aux faibles doses (1 mg/kg/jour) et aux doses moyennes (chien 3 mg/kg/jour, rat 5 mg/kg/jour) étaient liés aux propriétés pharmacologiques ou enzymatiques de l'Anastrozole et n'étaient pas accompagnés de modifications toxiques ou dégénératives significatives.
Mutagénicité sur les
Les études de toxicologie génétique avec l'Anastrozole montrent qu'il n'est pas mutagène ou clastogène.
Toxicologie de la reproduction
Dans une étude de fécondité, des rats mâles sevrés ont été administrés par voie orale avec 50 ou 400 mg/l d'Anastrozole via leur eau potable pendant 10 Semaines. Les concentrations plasmatiques moyennes mesurées étaient respectivement de 44,4 (â± 14,7) ng/ml et de 165 (â±90) ng / ml. Les indices d'accumulation ont été affectés négativement dans les deux groupes de doses, tandis qu'une réduction de la fréquence n'était évidente qu'à la dose de 400 mg/l. La réduction était transitoire car tous les paramètres d'approvisionnement et de fertilité étaient similaires aux valeurs du groupe témoin après une période de récupération sans traitement de 9 Semaines
L'administration orale d'Anastrozole à des rats femelles a entraîné une incidence élevée d'infertilité à 1 mg/kg/jour et une augmentation de la perte préimplantatoire à 0,02 mg/kg/jour. De ces effets se sont produits à des doses cliniquement pertinentes. De l'ONU en effet chez l'homme ne peut être exclu. Ces effets étaient liés à la pharmacologie du composé et ont été complètement inversés après une période de retrait du composé de 5 semaines.
L'administration orale d'Anastrozole à des rats et des lapins gravés n'a provoqué aucun effet tétratogène à des doses allant jusqu'à 1,0 et 0,2 mg/kg/jour respectivement. Les effets observés (hypertrophie placentaire chez le rat et échec de la grossesse chez le lapin) étaient liés à la pharmacologie du composé.
La survie des portées nées de rats ayant reçu de l'Anastrozole à 0,02 mg/kg/jour et plus (du jour 17 de la grossesse au jour 22 post-partum) a été compromise. Ces effets étaient liés aux effets pharmacologiques du composé sur la parturition. Aucun effet irréalisable sur le comportement ou les performances reproductives de la progéniture de première génération n'a été observé du fait du traitement maternel par anastrozole.
Cancérogénicité
Une étude d'oncogénéité de deux ans chez le rat a entraîné une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques et des polypes stromaux utérins chez les femelles et des adénomes thyroïdiens chez les mâles à la dose élevée (25 mg/kg/jour) seulement. Ces changements se sont produits à une dose qui représente une exposition 100 fois plus grande que celle qui se produit à des doses thérapeutiques humaines, et sont considérés comme non cliniquement pertinents pour le traitement des patients atteints d'Anastrozole.
Une étude d'oncogénéité de deux ans chez la souris a entraîné l'induction de tumeurs ovariennes bénignes et une perturbation de l'incidence des néoplasmes lymphoréticulaires (moins de sarcomes histiocytaires chez les femelles et plus de décès par suite de lymphomes). Ces changements sont considérés comme des effets spécifiques à la souris de l'inhibition de l'aromatase et non cliniquement pertinents pour le traitement des patients atteints d'Anastrozole.
Non applicable.
Pas d'exigences particulières.
Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
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