Arotel

Montelukast

Arotel est indiqué dans le traitement de l'asthme en tant que traitement complémentaire chez les patients souffrant d'asthme persistant léger à modéré qui sont insuffisamment contrôlés sur les corticostéroïdes inhalés et chez qui les Î2-agonistes à courte durée d'action œas-neededâ€fournissent un contrôle clinique inadéquat de l'asthme. Chez les patients asthmatiques chez qui Arotel est indiqué dans l'asthme, Arotel peut également apporter un soulagement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière.

Arotel est également indiqué dans la prophylaxie de l'asthme dans laquelle le composant prédominant est la bronchoconstriction induite par l'exercice.

Posologie

The recommended dose for adults and adolescents 15 years of age and older with asthma, or with asthma and concomitant seasonal allergic rhinitis, is one 10 mg tablet daily to be taken in the evening.

Recommandations générales

L'effet thérapeutique d'Arotel sur les paramètres du contrôle de l'asthme se produit en un jour. Arotel peut être pris avec ou sans nourriture. Les patients doivent être invités à continuer à prendre Arotel même si leur asthme est sous contrôle, ainsi que pendant les périodes d'aggravation de l'asthme. Arotel ne doit pas être utilisé en même temps que d'autres produits contenant le même principe actif, le montelukast.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées ou chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas de données sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même pour les patients masculins et féminins.

Traitement par Arotel en relation avec d'autres traitements de l'asthme

Arotel peut être ajouté au régime de traitement existant d'un patient.

Corticostéroïdes inhalés: Le traitement par Arotel peut être utilisé comme traitement complémentaire chez les patients lorsque des corticostéroïdes inhalés et des Î2-agonistes à courte durée d'action fournissent un contrôle clinique inadéquat. Arotel ne doit pas être brusquement substitué aux corticostéroïdes inhalés.

Population pédiatrique

Ne donnez pas Arotel 10 mg de comprimés pelliculés aux enfants de moins de 15 ans. La sécurité et l'efficacité d'Arotel 10 mg comprimés pelliculés chez les enfants de moins de 15 ans n'ont pas été établies.

les comprimés à croquer à 5 mg sont disponibles pour les enfants âgés de 6 à 14 ans.

les comprimés à croquer à 4 mg sont disponibles pour les enfants âgés de 2 à 5 ans.

les granules de 4 mg sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans.

Mode d'administration

L'utilisation par voie orale.

Les patients doivent être avisés de ne jamais utiliser de montelukast oral pour traiter les crises d'asthme aiguës et de garder leur médicament de secours approprié habituel à cette fin facilement disponible. En cas de crise aiguë, un Î2-agoniste inhalé de courte durée doit être utilisé. Les patients doivent consulter leur médecin dès que possible s'ils ont besoin de plus d'inhalations d'Î2-agonistes à courte durée d'action que d'habitude.

Montelukast ne doit pas être substitué brusquement aux corticostéroïdes inhalés ou oraux.

Il n'existe aucune donnée démontrant que les corticostéroïdes oraux peuvent être réduits lorsque montelukast est administré de manière concomitante.

Dans de rares cas, les patients sous traitement par des agents anti-asthmatiques, y compris le montélukast, peuvent présenter une éosinophilie systémique, présentant parfois des caractéristiques cliniques de vascularite compatibles avec le syndrome de Churg-Strauss, une affection souvent traitée par corticothérapie systémique. Ces cas ont parfois été associés à la réduction ou à l'arrêt de la corticothérapie orale. Bien qu'une relation causale avec l'antagonisme des récepteurs des leucotriènes n'ait pas été établie, les médecins doivent être attentifs à l'éosinophilie, aux éruptions vascularitiques, à l'aggravation des symptômes pulmonaires, aux complications cardiaques et/ou à la neuropathie chez leurs patients. Les patients qui développent ces symptômes doivent être réévalués et leurs schémas thérapeutiques évalués

Le traitement par montelukast ne modifie pas la nécessité pour les patients souffrant d'asthme sensible à l'aspirine d'éviter de prendre de l'aspirine et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Arotel n'a aucune influence ou une influence négligeable sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Cependant, des personnes ont signalé de la somnolence ou des étourdissements.

Montelukast a été évalué dans les études cliniques comme suit:

- 10 mg de comprimés pelliculés chez environ 4 000 adultes et adolescents asthmatiques âgés de 15 ans et plus.

-10 mg de comprimés pelliculés chez environ 400 adultes et adolescents asthmatiques atteints de rhinite allergique saisonnière âgés de 15 ans et plus.

- 5 mg de comprimés à croquer chez environ 1 750 enfants asthmatiques âgés de 6 à 14 ans.

Les effets indésirables liés au médicament suivants ont été fréquemment rapportés dans les études cliniques (>1/100 à <1/10) chez les patients asthmatiques traités par montelukast et à une incidence plus élevée que chez les patients traités par placebo:

Classe de Système de Corps	Adultes et Adolescents De 15 ans et plus (deux études de 12 semaines, n = 795)	Les Patients Pédiatriques De 6 à 14 scn (une étude de 8 semaines, n=201) (deux études de 56 semaines, n = 615)
Troubles du système nerveux	mal	mal
Troubles gastro-intestinaux	les douleurs abdominales

Avec un traitement prolongé dans les essais cliniques avec un nombre limité de patients jusqu'à 2 ans pour les adultes et jusqu'à 12 mois pour les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, le profil de sécurité n'a pas changé.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés après commercialisation sont répertoriés, par Classe de Système Organe et par Effet indésirable spécifique, dans le tableau ci-dessous. Les catégories de fréquence ont été estimées sur la base d'essais cliniques pertinents.

Classe d'Organisme de Système	Effets Indésirables	Catégorie de Fréquence*
Infections et infestations	infection des voies respiratoires supà © rieures â€	Très Commun
Affections du système sanguin et lymphatique	augmentation de la tendance au saignement	Rare
Troubles du système immunitaire	réactions d'hypersensibilité y compris anaphylaxie	Rare
	infiltration éosinophile hépatique	Très Rare
Troubles psychiatriques	anomalies du rêve incluant cauchemars, insomnie, somnambulisme, anxiété, agitation incluant comportement agressif ou hostilité, dépression, hyperactivité psychomotrice (incluant irritabilité, agitation, tremblements§)	Rare
	troubles de l'attention, troubles de la mémoire	Rare
	hallucinations, désorientation, pensées et comportements suicidaires (suicidalité)	Très Rare
Troubles du système nerveux	vertiges, somnolence, paresthésie / hypoesthésie, des convulsions	Rare
Troubles cardiaques	palpitation	Rare
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux	épistaxis	Rare
	Le syndrome de Churg-Strauss (Syndrome d'CSS)	Très Rare
	éosinophilie pulmonaire	Très Rare
Troubles gastro-intestinaux	diarrhoea‡, nausea‡, vomiting‡	Commun
	sécheresse de la bouche, dyspepsie	Rare
Affections hépatobiliaires	taux élevés de transaminases sérieuses (ALT, ASAT)	Commun
	hépatite (y compris les lésions hépatiques cholestatiques, hépatocellulaires et mixtes).	Très Rare
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés	rash‡	Commun
	ecchymoses, urticaire, prurit	Rare
	angio-œdème	Rare
	érythème nodeux, érythème polymorphe	Très Rare
Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	arthralgie, myalgie y compris crampes musculaires	Rare
Troubles généraux et affections au site d'administration	pyrexia‡	Commun
	asthénie / fatigue, malaise , œdème	Rare
* Catégorie de fréquence: Définie pour chaque effet irréalisable par l'enquête rapportée dans la base de données des essais cliniques: Très Fréquent (>1/10), Fréquent (>1/100 à <1/10), Peu fréquent (>1/1 000 à <1/100), Rare (>1/10 000 à <1/1 000), Très Rare (<1/10 000). â € Cette expérience indesirable, rapportée comme Très fréquente chez les patients qui ont reçu le montélukast, a également été rapportée comme Très fréquente chez les patients qui ont reçu de l'onu placebo dans les essais cliniques. â € ¡Cette expérience indesirable, rapportée comme fréquente chez les patients ayant reçu le montélukast, a également été rapportée comme fréquente chez les patients ayant reçu de l'onu placebo dans les essais cliniques. § Catégorie de fréquence: Rare

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Dans les études sur l'asthme chronique, montelukast a été administré à des doses allant jusqu'à 200 mg/jour à des patients adultes pendant 22 semaines et dans les études à court terme, jusqu'à 900 mg/jour à des patients pendant environ une semaine sans effets indésirables cliniquement importants.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés après la commercialisation et dans les études cliniques avec montelukast. Ceux-ci incluent des rapports chez les adultes et les enfants avec une dose aussi élevée que 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les résultats cliniques et de laboratoire observés étaient cohérents avec le profil d'innocuité chez les adultes et les enfants. Aucune expérience indésirable n'a été signalée dans la majorité des cas de surdosage.

Les symptômes de surdosage

Les effets indésirables les plus fréquents étaient compatibles avec le profil d'innocuité de montelukast et comprenaient des douleurs abdominales, une somnolence, une soif, des maux de tête, des vomissements et une hyperactivité psychomotrice.

Gestion de surdosage

Aucune information spécifique n 'est disponible sur le traitement d' un surdosage par montelukast. On ne sait pas si le montélukast est dialysable par hémodialyse ou péritonéale.

Classe pharmacothérapeutique: Antagoniste des récepteurs des leucotriènes

Code ATC: R03D C03

Mécanisme d'action

Les leucotriènes cystéinyl (LTC₄, LTD₄, LTE₄) sont des eicosanoïdes inflammatoires puissants libérés de diverses cellules, y compris les mastocytes et les éosinophiles. Ces médiateurs pro-asthmatiques importants se lient aux récepteurs cysteinyl leukotriene (CysLT). Le CysLT type-1 (CysLT₁) le récepteur se trouve dans les voies respiratoires humaines (y compris les cellules musculaires lisses des voies respiratoires et les macrophages des voies respiratoires) et sur d'autres cellules pro-inflammatoires (y compris les éosinophiles et certaines cellules souches myéloïdes). Les kystes ont été corrélés avec la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Dans l'asthme, les effets médiés par le leucotriène comprennent la bronchoconstriction, la sécrétion muqueuse, la perméabilité vasculaire et le recrutement d'éosinophiles. Dans la rhinite allergique, les kystes sont libérés de la muqueuse nasale après une exposition à un allergène lors de réactions à la fois précoces et tardives et sont associés à des symptômes de rhinite allergique. Il a été démontré que le défi intranasal avec des kystes augmente la résistance des voies respiratoires nasales et les symptômes d'obstruction nasale.

Effets pharmacodynamiques

Montelukast est un composé oralement actif qui lie avec l'affinité et la sélectivité élevées au CysLT₁ récepteur. Dans les études cliniques, montelukast inhibe la bronchoconstriction due à inhaled LTD₄ à des doses aussi faibles que 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les 2 heures suivant l'administration orale. L'effet de bronchodilatation provoqué par un Î2-agoniste était additif à celui provoqué par le montelukast. Le traitement par montelukast a inhibé à la fois la bronchoconstriction précoce et tardive en raison de la contestation de l'antigène. Le montelukast, comparé au placebo, a diminué les éosinophiles du sang périphérique chez les patients adultes et pédiatriques. Dans une étude distincte, le traitement par montelukast a diminué de manière significative les éosinophiles dans les voies respiratoires (mesurés dans les expectorations) et dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l'asthme.

Efficacité clinique et innocuité

Dans les études chez l'adulte, montelukast, 10 mg une fois par jour, par rapport au placebo, a démontré une amélioration significative du VEF du matin₁ (10,4% vs 2,7% de variation par rapport aux valeurs initiales), le débit expiratoire maximal de l'AM (PEFR) (24,5 L/min vs 3,3 L/min de variation par rapport aux valeurs initiales) et une diminution significative de l'utilisation totale d'agonistes Î2 (-26,1% vs -4,6% de variation par rapport aux valeurs initiales). L'amélioration des scores des symptômes d'asthme diurnes et nocturnes rapportés par les patients était significativement meilleure que celle du placebo.

Des études chez l'adulte ont démontré la capacité du montélukast à augmenter l'effet clinique du corticostéroïde inhalé (variation en % par rapport aux valeurs initiales pour la béclométhasone inhalée et le montélukast par rapport à la béclométhasone, respectivement pour le VEF₁: 5,43% vs 1,04%, utilisation d'Î2-agoniste: -8,70% vs 2,64%). Comparé à la béclométhasone inhalée (200 μg deux fois par jour avec un dispositif d'espacement), le montélukast a démontré une réponse initiale plus rapide, bien qu'au cours de l'étude de 12 semaines, la béclométhasone ait fourni un effet moyen de traitement plus important (changement en % par rapport à la valeur initiale pour le montélukast vs la béclométhasone, respectivement pour₁: 7,49% contre 13,3%, utilisation d'Î2-agoniste: -28,28% contre -43,89%). Cependant, par rapport à la béclométhasone, un pourcentage élevé de patients traités par montelukast ont obtenu des réponses cliniques similaires (par exemple, 50% des patients traités par la béclométhasone ont obtenu une amélioration du VEF₁ environ 11% ou plus par rapport à l'inclusion alors qu'environ 42% des patients traités par montelukast ont obtenu la même réponse).

Une étude clinique a été menée pour évaluer montelukast pour le traitement symptomatique de la rhinite allergique saisonnière chez les patients asthmatiques adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus présentant une rhinite allergique saisonnière concomitante. Dans cette étude, les comprimés de montelukast 10 mg administrés une fois par jour ont montré une amélioration statistiquement significative du score des symptômes quotidiens de la rhinite par rapport au placebo. Le score des Symptômes quotidiens de la rhinite est la moyenne du score des Symptômes nasaux diurnes (moyenne de la congestion nasale, de la rhinorrhée, des éternuements, des démangeaisons nasales) et du score des symptômes nocturnes (moyenne de la congestion nasale au réveil, de la difficulté à s'endormir et des scores des réveils nocturnes). Les évaluations globales de la rhinite allergique par les patients et les médecins ont été significativement améliorées par rapport au placebo. L'évaluation de l'efficacité de l'asthme n'était pas un objectif principal de cette étude

Dans une étude de 8 semaines chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, le montélukast 5 mg une fois par jour, comparé au placebo, a significativement amélioré la fonction respiratoire (VEF₁ 8.71% vs 4.16% changement par rapport à la ligne de base, AM PEFR 27.9 L/min vs 17.8 L/min changement par rapport à la ligne de base) et a diminué â € œas-neededâ € Î2-utilisation agoniste (-11.7% vs 8.2% changement par rapport à la ligne de base).

Une réduction significative de la bronchoconstriction induite par l'exercice (EIB) a été démontrée dans une étude de 12 semaines chez l'adulte (chute maximale du VEF₁ 22,33% pour montelukast vs 32,40% pour le placebo, délai de récupération à moins de 5% du VEF initial₁ 44,22 min vs 60,64 min). Cet effet a été constant tout au long de la période d'étude de 12 semaines. Une réduction de l'EIB a également été démontrée dans une étude à court terme chez des patients pédiatriques (baisse maximale du VEF₁ 18,27% vs 26,11%, délai de récupération à moins de 5% du VEF de référence₁ 17,76 min vs 27,98 min). L'effet dans les deux études a été démontré à la fin de l'intervalle d'administration une fois par jour.

Chez les patients asthmatiques sensibles à l'aspirine recevant concomitamment des corticostéroïdes inhalés et / ou oraux, le traitement par montelukast, comparé au placebo, a entraîné une amélioration significative du contrôle de l'asthme (VEF₁ changement de 8,55% vs -1,74% par rapport à la valeur initiale et diminution de l'utilisation totale d'agonistes Î2 -27,78% vs 2,09% par rapport à la valeur initiale).

Absorption

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour le comprimé pelliculé de 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (C_Max) est atteint 3 heures (T_Max) après administration chez les adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64%. La biodisponibilité orale et C_Max ne sont pas influencés par un repas standard. L'innocuité et l'efficacité ont été démontrées dans des essais cliniques où le comprimé pelliculé de 10 mg a été administré sans tenir compte du moment de l'ingestion des aliments.

Pour le comprimé à croquer de 5 mg, le C_Max est atteint en 2 heures après l'administration chez les adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73% et est réduite à 63% par un repas standard.

Distribution

Le montélukast est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution à l'état d'équilibre du montelukast est en moyenne de 8 à 11 litres. Des études chez des rats avec du montélukast radiomarqué indiquent une distribution minimale à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations de matériel radiomarqué 24 heures après la dose étaient minimes dans tous les autres tissus.

Biotransformation

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études avec des doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques de métabolites de montelukast sont indétectables à l'état d'équilibre chez les adultes et les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est l'enzyme principale dans le métabolisme du montélukast. De plus, le CYP 3A4 et le 2C9 peuvent avoir une contribution mineure, bien que l'itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, ne modifie pas les variables pharmacocinétiques du montélukast chez les sujets sains recevant 10 mg de montélukast par jour. Basé sur in vitro résultats dans les microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques de montelukast n'inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l'effet thérapeutique du montelukast est minime.

Élimination

La clairance plasmatique du montelukast est en moyenne de 45 ml / min chez les adultes en bonne santé. Après une dose orale de montélukast radiomarqué, 86% de la radioactivité a été récupérée dans les prélèvements fécaux de 5 jours et <0,2% dans les urines. Couplé aux estimations de la biodisponibilité orale du montélukast, cela indique que le montélukast et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement par la bile.

Caractéristiques chez les patients

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les personnes âgées ou pour une insuffisance hépatique légère à modérée. Des études chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été entrepris. Le montélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de données sur la pharmacocinétique du montelukast chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh >9).

Avec des doses élevées de montelukast (20 et 60 fois la dose recommandée pour l'adulte), une diminution de la concentration plasmatique de théophylline a été observée. Cet effet n'a pas été observé à la dose recommandée de 10 mg une fois par jour.

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Non applicable.

Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.