Aclotin

Ticlopidine

Comprimé enrobé

Aclotin (ticlopidine hcl) est indiqué

• réduire le risque D'AVC thrombotique (mortel ou non mortel) chez les patients qui ont connu des précurseurs d'AVC et chez les patients qui ont eu un AVC thrombotique terminé. Parce que L'Aclotine (HCL ticlopidine) est associée à un risque de dyscrasie sanguine potentiellement mortelle, y compris le purpura thrombocytopénique thrombotique( TTP), la neutropénie/agranulocytose et l'anémie aplasique (voir AVERTISSEMENT EN BOÎTE et AVERTISSEMENT), L'Aclotin (HCL de ticlopidine) devrait être réservé aux patients qui sont intolérants ou allergiques au traitement par aspirine ou qui ont échoué le traitement par aspirine.
• comme traitement d'apport avec de l'aspirine pour réduire l'incidence de la thrombose subaiguë du stent chez les patients subissant une implantation réussie du stent coronaire (voir Les Essais Cliniques).

Putsch: La dose recommandée D'Aclotin (HCL de ticlopidine) est de 250 mg deux fois par jour à prendre avec de la nourriture. D'autres doses n'ont pas été étudiées dans des essais contrôlés pour ces indications.

Stenting De L'Artère Coronaire: La dose recommandée D'Aclotin (HCL de la ticlopidine) est de 250 mg deux fois par jour à prendre avec de la nourriture en association avec des doses antiplaquettaires d'aspirine pendant 30 jours de traitement après une implantation réussie de l'endoprothèse.

L'utilisation D'Aclotin (ticlopidine hcl) est contre-indiquée dans les conditions suivantes:

• Hypersensibilité au médicament
• Présence de troubles hématopoïétiques tels que neutropénie et thrombocytopénie ou antécédents de TTP ou d'anémie aplasique
• Présence d'un trouble hémostatique ou d'un saignement pathologique actif (tel que saignement ulcère peptique ou saignement intracrânien)
• Les Patients présentant une insuffisance hépatique sévère

AVERTISSEMENT

Effets Indésirables Hématologiques: Neutropénie: Une neutropénie peut survenir soudainement. L'examen de la moelle osseuse montre généralement une réduction des précurseurs des globules blancs. Après le retrait de la ticlopidine, le nombre de neutrophiles s'élève généralement à !1200 / mm3 en 1 à 3 semaines.

Thrombocytopénie: Rarement, une thrombocytopénie peut survenir isolément ou en même temps qu'une neutropénie.

Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT): Le TTP est caractérisé par une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique (schistocytes [RBC fragmentés] observés sur frottis périphérique), des résultats neurologiques, un dysfonctionnement rénal et de la fièvre. Les signes et les symptômes peuvent survenir dans n'importe quel ordre, en particulier, les symptômes cliniques peuvent précéder les résultats de laboratoire d'heures ou de jours. Avec inviter traitement (incluant souvent la plasmaphérèse), 70% à 80% des patients survivront avec des séquelles minimes ou nulles. Étant donné que les transfusions plaquettaires peuvent accélérer la thrombose chez les patients atteints de TTP sous ticlopidine, elles doivent, si possible, être évitées.

L'Anémie Aplastique: L'anémie aplasique est caractérisée par une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie ainsi qu'un examen de la moelle osseuse qui montre une diminution des cellules précurseurs des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes. Les Patients peuvent présenter des signes ou des symptômes évocateurs d'infection, associés à une faible numération des globules blancs et des plaquettes. Inviter le traitement, qui peut inclure l'utilisation de médicaments pour stimuler la moelle osseuse, peuvent réduire la mortalité associée à l'anémie aplasique.

Surveillance des effets indésirables hématologiques: En commençant juste avant le début du traitement et en continuant pendant le troisième mois de traitement, les patients recevant L'Aclotin (HCL de ticlopidine) doivent être surveillés toutes les 2 semaines. En raison de l'arrêt la ticlopidine pendant cette période de 3 mois doit continuer à être surveillée pendant 2 semaines après l'arrêt du traitement. Une surveillance plus fréquente et une surveillance après les 3 premiers mois de traitement ne sont nécessaires que chez les patients présentant des signes cliniques (par exemple, des signes ou des symptômes suggérant une infection) ou des signes de laboratoire (par exemple, un nombre de neutrophiles inférieur à 70% du nombre initial, une diminution de l'hématocrite ou du nombre de plaquettes)

Cliniquement, la fièvre peut suggérer une neutropénie, un TTP ou une anémie aplasique, le TTP peut également être suggéré par une faiblesse, une pâleur, des pétéchies ou un purpura, une urine foncée (due au sang, aux pigments biliaires ou à l'hémoglobine) ou une jaunisse, ou des changements neurologiques. Les Patients doivent être informés de l 'arrêt de l' Aclotin (HCL de la ticlopidine) et de contacter le médecin immédiatement après l 'apparition de l' un de ces résultats.

La surveillance en laboratoire doit inclure une numération formule sanguine complète, avec une attention particulière au nombre absolu de neutrophiles (WBC x % neutrophiles), au nombre de plaquettes et à l'apparition du frottis périphérique. La Ticlopidine est parfois associée à une thrombocytopénie sans rapport avec le TTP ou l'anémie aplasique. Toute réduction aiguë et inexpliquée hémoglobine ou la numération plaquettaire devrait inciter une enquête plus approfondie pour un diagnostic de TTP, et l'apparition de schizocytes (RBC fragmenté) sur le frottis doit être considéré comme une preuve présumée de TTP. Une diminution simultanée de la numération plaquettaire et du nombre de globules blancs devrait inciter à une enquête plus approfondie pour un diagnostic d'anémie aplasique. S'il y a des signes de laboratoire de TTP ou d'anémie aplasique, ou si le nombre de neutrophiles est confirmé à < 1200/mm3, L'Aclotin (HCL de ticlopidine) doit être arrêté immédiatement.

Autres Effets Hématologiques: De rares cas d'agranulocytose, de pancytopénie ou de leucémie ont été rapportés après la commercialisation, dont certains ont été mortels. Toutes les formes d'effets indésirables hématologiques sont potentiellement fatales.

Élévation Du Cholestérol: Le traitement par Aclotin (ticlopidine hcl) provoque une augmentation du cholestérol sérique et des triglycérides. Les taux sériques de cholestérol total sont augmentés de 8% à 10% dans les 1 mois suivant le traitement et persistent à ce niveau. Les rapports des sous-fractions des lipoprotéines sont inchangés.

Médicaments Anticoagulants: La tolérance et l'innocuité à long terme de la coadministration de L'Aclotine (HCL de la ticlopidine) avec l'héparine, les anticoagulants oraux ou les agents fibrinolytiques n'ont pas été établies. Dans les essais de stenting cardiaque, les patients ont reçu de l'héparine et de l'Aclotine (HCL ticlopidine) de manière concomitante pendant environ 12 heures. Si un patient passe d'un médicament anticoagulant ou fibrinolytique à L'Aclotine (ticlopidine hcl) , l'ancien médicament doit être arrêté avant L'administration D'Aclotine (ticlopidine hcl).

PRÉCAUTION

Général: Aclotin (ticlopidine hcl) doit être utilisé avec prudence chez les patients pouvant présenter un risque accru de saignement dû à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à des conditions pathologiques. Si l'on souhaite éliminer les effets antiplaquettaires de L'Aclotine (ticlopidine hcl) avant la chirurgie élective, le médicament doit être arrêté 10 à 14 jours avant la chirurgie. Plusieurs études cliniques contrôlées ont révélé une augmentation de la perte de sang chirurgicale chez les patients subissant une intervention chirurgicale pendant le traitement par la ticlopidine. Chez le TASS et le chat il a été recommandé d'arrêter la ticlopidine avant la chirurgie élective. Plusieurs centaines de patients ont subi une intervention chirurgicale au cours des essais, et aucun saignement chirurgical excessif n'a été signalé

Le temps de saignement prolongé est normalisé dans les 2 heures suivant l'administration de 20 mg de méthylprednisolone IV. les transfusions plaquettaires peuvent également être utilisées pour inverser l'effet de L'Aclotine (HCL ticlopidine) sur les saignements. Étant donné que les transfusions plaquettaires peuvent accélérer la thrombose chez les patients atteints de TTP sous ticlopidine, elles doivent, si possible, être évitées.

Saignements gastro intestinaux: L'aclotine (HCL de ticlopidine) prolonge le temps de saignement de modèle. Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des lésions ayant une propension à saigner (telles que des ulcères). Les médicaments susceptibles d'induire de telles lésions doivent être utilisés avec prudence chez les patients sous Aclotin (voir Contre-indications).

Utilisation chez les patients atteints D'insuffisance hépatique: Étant donné que la ticlopidine est métabolisée par le foie, la posologie de L'Aclotine (ticlopidine hcl) ou d'autres médicaments métabolisés dans le foie peut nécessiter un ajustement lors du début ou de l'arrêt du traitement concomitant. En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints de maladie hépatique sévère, qui peuvent avoir des diathèses hémorragiques, L'utilisation de L'Aclotine (HCL ticlopidine) n'est pas recommandée dans cette population (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et Contre-indications).

Utilisation chez les patients atteints de troubles rénaux: L'expérience est limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une diminution de la clairance plasmatique, une augmentation de l'ASC et des temps de saignement prolongés peuvent survenir chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Dans les essais cliniques contrôlés, aucun problème inattendu n 'a été rencontré chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, et il n' y a pas d 'expérience d' ajustement posologique chez les patients présentant des degrés plus élevés d ' insuffisance rénale. Néanmoins, pour les patients atteints de troubles rénaux, il peut être nécessaire de réduire la dose de ticlopidine ou de l'interrompre complètement en cas de problèmes hémorragiques ou hématopoïétiques (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Informations pour le Patient

(Voir Avis) Les Patients doivent être informés qu'une diminution du nombre de globules blancs (neutropénie) ou de plaquettes (thrombocytopénie) peut survenir avec L'Aclotine (ticlopidine hcl), en particulier pendant les 3 premiers mois de traitement et que la neutropénie, si elle est sévère, peut entraîner un risque accru d'infection. Il faut leur dire qu'il est extrêmement important d'obtenir les tests sanguins prévus pour détecter la neutropénie ou la thrombocytopénie. Il faut également rappeler aux Patients de contacter leur médecin s'ils présentent des signes d'infection tels que de la fièvre, des frissons ou des maux de gorge, dont l'un pourrait être une conséquence d'une neutropénie. La thrombocytopénie peut faire partie d'un syndrome appelé TTP. Les symptômes et signes de TTP, tels que fièvre, faiblesse, difficulté à parler, convulsions, jaunissement de la peau ou des yeux, urine foncée ou sanglante, pâleur ou pétéchies (taches hémorragiques ponctuelles sur la peau), doivent être signalés immédiatement

Tous les patients doivent être informés que cela peut leur prendre plus de temps que d'habitude pour arrêter le saignement lorsqu'ils prennent Aclotin (ticlopidine hcl) et qu'ils doivent signaler tout saignement inhabituel à leur médecin. Les Patients doivent informer les médecins et les dentistes qu'ils prennent de L'Aclotin (HCL de la ticlopidine) avant toute intervention chirurgicale et avant que tout nouveau médicament ne soit prescrit.

Les Patients doivent être invités à signaler rapidement les effets secondaires de L'Aclotine (HCL de la ticlopidine), tels qu'une diarrhée sévère ou persistante, des éruptions cutanées ou des saignements sous-cutanés ou tout signe de cholestase, tels qu'une peau ou une sclérotique jaune, une urine foncée ou des selles de couleur claire.

Les Patients devraient être informés de prendre Aclotin (HCL de ticlopidine) avec la nourriture ou juste après avoir mangé afin de réduire au minimum l'inconfort gastro-intestinal.

Les Tests De Laboratoire: De La Fonction Hépatique: Le traitement par l'aclotine (HCL de la ticlopidine) a été associé à des élévations de la phosphatase alcaline, de la bilirubine et des transaminases, qui se sont généralement produites dans les 1 à 4 mois suivant le début du traitement. Dans les essais cliniques contrôlés chez les patients ayant subi un AVC, l'incidence de phosphatase alcaline élevée (supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale) était de 7.6% chez les patients atteints de ticlopidine, 6% chez les patients sous placebo et 2.5% chez les patients atteints d'aspirine. L'incidence de L'ASAT élevée (SGOT) (supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale) était de 3.1% chez les patients atteints de ticlopidine, 4% chez les patients sous placebo et 2.1% chez les patients atteints d'aspirine. Aucune augmentation progressive n'a été observée dans les essais cliniques étroitement surveillés (par exemple, aucune transaminase supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale n'a été observée), mais la plupart des patients présentant ces anomalies ont vu leur traitement interrompu. Parfois les patients avaient développé des élévations mineures dans la bilirubine

L'expérience post-commercialisation comprend des individus rares avec des élévations de leurs transaminases et de la bilirubine à > 10X au-dessus des limites supérieures de la normale. Sur la base de l'expérience post-commercialisation et des essais cliniques, des tests de la fonction hépatique, y compris les ALT, ASAT et GGT, doivent être envisagés chaque fois qu'un dysfonctionnement hépatique est suspecté, en particulier au cours des 4 premiers mois de traitement.

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité: Dans une étude de carcinogénicité orale de 2 ans chez le rat, la ticlopidine à des doses quotidiennes allant jusqu'à 100 mg/kg (610 mg/m2) n'a pas été tumorigène. Pour une personne de 70 kg (1,73 m2 de surface corporelle), la dose représente 14 fois la dose clinique recommandée en mg/kg et deux fois la dose clinique en surface corporelle. Dans une étude de carcinogénicité orale de 78 semaines chez la souris, la ticlopidine à des doses quotidiennes allant jusqu'à 275 mg/kg (1180 mg/m2) n'a pas été tumorigène. La dose représente 40 fois la dose clinique recommandée en mg / kg et quatre fois la dose clinique en surface corporelle.

La Ticlopidine n'a pas été mutagène in vitro dans le test D'Ames, le test de réparation de l'ADN des hépatocytes de rat, ou le test d'aberration chromosomique des fibroblastes de hamster chinois, ou in vivo dans le test de morphologie des spermatozoïdes de souris, le test du micronoyau de hamster chinois, ou le test d'échange de chromatides sœurs de cellules de moelle osseuse de hamster chinois. Ticlopidine n'a aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 400 mg/kg/jour.

Grossesse:Des Effets Tétratogènes: Grossesse: catégorie B. Des études de tératologie ont été menées chez la souris (doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour), le rat (doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour) et le lapin (doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour). Des Doses de 400 mg/kg chez le rat, de 200 mg/kg/jour chez la souris et de 100 mg/kg chez le lapin ont produit une toxicité maternelle, ainsi qu'une toxicité fœtale, mais il n'y a pas eu de preuve d'un potentiel tératogène de la ticlopidine. Il existe, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée des études chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives d'une réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.

Les Mères Qui Allaient: Des études chez le rat ont montré que la ticlopidine est excrétée dans le lait. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités à partir de la ticlopidine, une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation Pédiatrique: L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation Gériatrique: La clairance de la ticlopidine est un peu plus faible chez les patients âgés et les niveaux creux sont augmentés. Les principaux essais cliniques avec Aclotin (ticlopidine hcl) chez les patients ayant subi un AVC ont été menés dans une population âgée de 64 ans en moyenne. Le nombre total de patients dans les essais thérapeutiques, 45% des patients ont plus de 65 ans et 12% ont plus de 75 ans. Aucune différence globale d'efficacité ou d'innocuité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue

Les effets indésirables chez les patients ayant subi un AVC étaient relativement fréquents, plus de 50% des patients en ayant signalé au moins un. La plupart (30% à 40%) concernaient le tractus gastro-intestinal. La plupart des effets indésirables sont bénins, mais 21% des patients ont interrompu le traitement en raison d'un événement indésirable, principalement la diarrhée, les éruptions cutanées, les nausées, les vomissements, les douleurs gastro-intestinales et la neutropénie. La plupart des effets indésirables surviennent tôt au cours du traitement, mais une nouvelle apparition d'effets indésirables peut survenir après plusieurs mois.

Les taux d'incidence des effets indésirables énumérés dans le tableau suivant ont été calculés à partir d'essais cliniques multicentriques contrôlés chez des patients ayant subi un AVC décrits ci-dessus comparant L'Aclotine (HCL ticlopidine), le placebo et l'aspirine sur des périodes d'étude allant jusqu'à 5,8 ans. Les effets indésirables considérés par l'investigateur comme probablement liés au médicament survenus chez au moins 1% des patients traités par Aclotin (HCL de la ticlopidine) sont présentés dans le tableau suivant:

Pourcentage de Patients présentant des effets indésirables dans les études contrôlées (TASS et CATS)

L'Incidence de l'arrêt du traitement, quelle que soit sa relation avec le traitement, est indiquée entre parenthèses.

Hématologique: Neutropénie / thrombocytopénie, TTP, anémie aplasique (voir AVERTISSEMENT EN BOÎTE et AVERTISSEMENT), leucémie, agranulocytose, éosinophilie, pancytopénie, thrombocytose et dépression médullaire ont été rapportés.

Le système digestif: Le traitement par Aclotin (ticlopidine hcl) a été associé à diverses affections gastro-intestinales, notamment la diarrhée et les nausées. La majorité des cas sont bénins, mais environ 13% des patients ont interrompu le traitement à cause de ceux-ci. Ils surviennent généralement dans les 3 mois suivant le début du traitement et sont généralement résolus dans les 1 à 2 semaines sans arrêt du traitement. Si l'effet est sévère ou Persistant, le traitement doit être interrompu. Dans certains cas de diarrhée sévère ou sanglante, la colite a été diagnostiquée plus tard.

Hémorragique: L'aclotine (HCL de ticlopidine) a été associée à une augmentation des saignements, des saignements post-traumatiques spontanés et des saignements périopératoires, y compris, mais sans s'y limiter, des saignements gastro-intestinaux. Il a également été associé à un certain nombre de complications hémorragiques telles que l'ecchymose, l'épistaxis, l'hématurie et l'hémorragie conjonctivale.

Les saignements intracérébraux ont été rares dans les essais cliniques chez les patients ayant subi un AVC avec L'Aclotine (HCL de la ticlopidine), avec une incidence ne dépassant pas celle observée avec des agents de comparaison (ticlopidine 0,5%, aspirine 0,6%, placebo 0,75%). Il a également été signalé après la commercialisation.

Fessier: La Ticlopidine a été associée à une éruption maculopapulaire ou urticaire (souvent accompagnée de prurit). L'éruption cutanée survient généralement dans les 3 mois suivant le début du traitement, avec une durée moyenne d'apparition de 11 jours. Si le médicament est arrêté, la récupération se produit dans plusieurs jours. Beaucoup d'éruptions cutanées ne se reproduisent pas sur le rechallenge de drogue. Il y a eu de rares cas d'éruptions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, l'érythème polymorphe et la dermatite exfoliative.

Effets Indésirables Moins Fréquents (Probablement Liés): Les effets indésirables cliniques survenus chez 0,5% à 1,0% des patients ayant subi un AVC dans les essais contrôlés comprennent: Système Digestif: GI plénitude

De la peau et des Phanères: urticaire

Système Nerveux: mal

Corps dans son ensemble: asthénie, douleur

Système Hémostatique: épistaxis

Sens Spéciaux: acouphènes

En outre, des événements plus rares, relativement graves et potentiellement mortels associés à L'utilisation de L'Aclotine (HCL de la ticlopidine) ont également été rapportés après la commercialisation: anémie hémolytique avec réticulocytose, thrombocytopénie immunitaire, hépatite, ictère hépatocellulaire, ictère cholestatique, nécrose hépatique, insuffisance hépatique, ulcère peptique, insuffisance rénale, syndrome néphrotique, hyponatrémie, vascularite, septicémie, réactions allergiques (y compris œdème de Quincke, pneumonite allergique et anaphylaxie), lupus systémique (Ana positive), neuropathie périphérique, maladie sérique, arthropathie et myosite.

Un cas de surdosage délibéré avec de l'Aclotine (HCL de la ticlopidine) a été signalé par un programme de surveillance post-commercialisation étranger. Un homme de 38 ans a pris une dose unique de 6000 mg D'Aclotine (HCL ticlopidine) (équivalent à 24 comprimés standard de 250 mg). Les seules anomalies signalées ont été une augmentation du temps de saignement et une augmentation du SGPT. Aucune thérapie spéciale n'a été instituée et le patient s'est rétabli sans séquelles.

Des doses orales uniques de ticlopidine à 1600 mg/kg et 500 mg / kg ont été létales pour les rats et les souris, respectivement. Les symptômes de toxicité aiguë étaient une hémorragie gastro-intestinale, des convulsions, une hypothermie, une dyspnée, une perte d'équilibre et une démarche anormale.

-

-

-

-

-