Avertissements spéciaux et précautions d'emploi

AVERTISSEMENTS

Effets secondaires hématologiques: Neutropénie: La neutropénie peut apparaît soudainement. L'examen de la moelle osseuse montre généralement une diminution du blanc Précurseur des cellules sanguines. Après le retrait de la ticlopidine, le nombre de neutrophiles monte généralement !1200 / mm³ en 1 à 3 semaines.

Thrombocytopénie: la thrombocytopénie peut rarement survenir isolément ou avec neutropénie.

Purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP): Le TTP est caractérisé par une thrombocytopénie anémie hémolytique microangiopathique (schistocytes [Robules fragmentés], qui sont sur le périphérique Frottis), résultats neurologiques, dysfonctionnement rénal et fièvre. Les signes et symptômes peut survenir dans n'importe quel ordre, en particulier les symptômes cliniques peuvent précéder. Résultats après les heures ou les jours. Avec invite Traitement (y compris souvent le plasma), 70% à 80% des patients survivent avec des conséquences minimales ou nulles. Parce que les plaquettes Les transfusions peuvent accélérer la thrombose chez les patients atteints de TTP à la ticlopidine Si possible, ils doivent être évités.

Anémie aplasique: L'anémie aplasique est caractérisée par une anémie, une thrombocytopénie et neutropénie avec un examen de la moelle osseuse qui diminue dans les cellules progénitrices des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes. Les patients peuvent présenter des signes ou symptômes suggérant une infection en relation avec de faibles globules blancs et un nombre de plaquettes. Invite Traitement ça peut inclure l'utilisation de médicaments pour stimuler la moelle osseuse Mortalité associée à une anémie aplasique.

Surveillance des effets secondaires hématologiques: Commencez peu avant le début Traitement et poursuite au troisième mois de traitement, les patients reçoivent TICLID (ticlopidine hcl) doit être surveillé toutes les 2 semaines. En raison de l'arrêt de la ticlopidine pendant cette période de 3 mois devrait continuer à être surveillée 2 semaines après le sevrage. Surveillance et surveillance plus fréquentes après les 3 premiers mois de traitement n'est nécessaire que chez les patients présentant des signes cliniques (par ex. signes ou symptômes évocateurs) Infection) ou signes de laboratoire (par ex. nombre de neutrophiles inférieur à 70% du nombre de base, diminution de l'hématocrite ou du nombre de plaquettes) qui indiquent un début effets secondaires hématologiques.

Cliniquement, la fièvre peut indiquer une neutropénie, un TTP ou une anémie aplasique; TTP pourrait également en raison de la faiblesse, de la pâleur, des pétéchies ou du purpura, de l'urine sombre (en raison de au sang, à la bile ou à l'hémoglobine) ou à l'ictère ou aux changements neurologiques. Les patients doivent être informés d'arrêter TICLID (ticlopidine hcl) et de contacter immédiatement le médecin après l'un de ces résultats.

La surveillance en laboratoire doit inclure une numération formule sanguine complète avec une attention particulière au nombre absolu de neutrophiles (WBC x% neutrophiles), au nombre de plaquettes et l'apparence du frottis périphérique. La ticlopidine est parfois associée avec une thrombocytopénie qui n'a rien à voir avec le TTP ou l'anémie aplasique. Chaque aigu, inexplicable une réduction de Hémoglobine - ou le nombre de plaquettes devrait conduire à des examens supplémentaires pour un diagnostic de TTP et cela se produit schistocytes (fragmenté Les globules rouges) sur le frottis doivent être traités comme des preuves présumées de TTP. Un simultané La diminution du nombre de plaquettes et du nombre de WBC devrait inciter à poursuivre l'enquête pour le diagnostic d'anémie aplasique. S'il y a des signes de laboratoire de TTP ou anémie aplasique, ou si le nombre de neutrophiles est confirmé <1200 / mm³, ticlid (ticlopidine hcl) doit être arrêté immédiatement.

Autres effets hématologiques: Rares cas d'agranulocytose, pancytopénie , ou la leucémie a été rapportée dans des expériences post-commercialisation, dont certaines l'ont fait était fatal. Toutes les formes d'effets secondaires hématologiques sont potentiellement mortelles.

Augmentation du cholestérol : le traitement par ticlid (ticlopidine hcl) provoque une augmentation du sérum Cholestérol et triglycérides. Les taux totaux de cholestérol sérique sont augmentés 8% à 10% dans le mois suivant le traitement et existent à ce niveau. Les conditions de les sous-fractions lipoprotéiques sont inchangées.

Anticoagulants : la compatibilité et la sécurité à long terme de la co-administration de TICLID (ticlopidine hcl) avec de l'héparine, des anticoagulants oraux ou des fibrinolytiques n'en ont pas fondé. Les patients ont reçu de l'héparine dans des études avec stentation cardiaque et TICLID (ticlopidine hcl) simultanément pendant environ 12 heures. Lorsqu'un patient est allumé d'un anticoagulant ou d'un fibrinolytique à TICLID (ticlopidine hcl) doit être l'ancien médicament être arrêté avant l'administration de TICLID (ticlopidine hcl).

PRÉCAUTIONS

général: TICLID (ticlopidine hcl) doit être utilisé chez les patients qui Risque d'augmentation des saignements dus à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à des conditions pathologiques. Si l'on souhaite éliminer les effets antiplaquettaires de TICLID (ticlopidine hcl) avant l'élection La chirurgie doit être interrompue 10 à 14 jours avant la chirurgie. Plusieurs des essais cliniques contrôlés ont révélé une augmentation de la perte de sang chirurgical chez les patients Chirurgie pendant le traitement par la ticlopidine. C'était en TASS et en KATZEN a recommandé que les patients aient arrêté la ticlopidine avant la chirurgie élective. Plusieurs centaines de patients ont subi une intervention chirurgicale au cours des études et aucune excessive des saignements chirurgicaux ont été rapportés.

Le temps de saignement prolongé est normalisé dans les 2 heures suivant l'administration 20 mg de méthylprednisolone IV. Les transfusions de thrombocytes peuvent également être utilisées pour l'inversion l'effet de TICLID (ticlopidine hcl) sur les saignements. Parce que les transfusions de thrombocytes peuvent accélérer La thrombose chez les patients atteints de TTP sous ticlopidine doit être possible éviter.

gi saignement : TICLID (ticlopidine hcl) prolonge le temps de saignement. Médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients sujets aux lésions Saignement (comme les ulcères). Les médicaments pouvant déclencher de telles lésions doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de TICLID (voir CONTRAINDICATIONS).

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique: Parce que la ticlopidine est métabolisée par le foie peut nécessiter l'administration de TICLID (ticlopidine hcl) ou d'autres médicaments métabolisés dans le foie Ajustement après le début ou l'arrêt du traitement d'accompagnement. En raison de plus limité Expérience chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère qui peuvent présenter une diathèse hémorragique l'utilisation de TICLID (ticlopidine hcl) n'est pas recommandée dans cette population (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et CONTRAINDICATIONS).

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale: l'expérience est limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Clairance plasmatique réduite, augmentation de l'ASC Des valeurs et des temps de saignement prolongés peuvent survenir chez les patients rénaux. Aucun problème inattendu n'a été rencontré dans les essais cliniques contrôlés Patients présentant une insuffisance rénale légère et sans expérience de l'administration Adaptation chez les patients présentant une insuffisance rénale majeure. Encore les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent devoir réduire la dose de ticlopidine ou arrêtez-le complètement en cas de problèmes hémorragiques ou hématopoïétiques (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Informations pour le patient

(Voir la fiche patient) Les patients devraient aurait une diminution du nombre de globules blancs (neutropénie) ou Des plaquettes (thrombocytopénie) peuvent survenir avec TICLID (ticlopidine hcl), en particulier pendant la première 3 mois de traitement et cette neutropénie peuvent, si elle est grave, en devenir un risque accru d'infection. Il faut vous dire que c'est d'une importance cruciale pour obtenir les tests sanguins prévus pour détecter la neutropénie ou la thrombocytopénie. Il faut également rappeler aux patients de contacter votre médecin s'ils ont de l'expérience Signes d'infection tels que fièvre, frissons ou maux de gorge, dont pourrait être le résultat d'une neutropénie. La thrombocytopénie peut faire partie d'un syndrome appelé TTP. Symptômes et signes de TTP, tels que fièvre, faiblesse, difficulté à parler Convulsions, jaunissement de la peau ou des yeux, urine foncée ou sanglante, pâleur ou pétéchies (Points hémorragiques ponctuels sur la peau) doivent être signalés immédiatement.

Tous les patients doivent être informés qu'il peut prendre plus de temps que d'habitude pour arrêter Saignement si vous prenez du ticlid (ticlopidine hcl) et signalez des saignements inhabituels à votre médecin. Les patients doivent dire aux médecins et aux dentistes que vous TICLID (ticlopidine hcl) avant l'opération prévue et avant de prescrire un nouveau médicament.

Les patients doivent être informés des effets secondaires de TICLID (ticlopidine hcl) tels que graves ou diarrhée persistante, éruptions cutanées ou saignements sous-cutanés ou signes de Cholestasis, comme la peau jaune ou la sclérotique, l'urine foncée ou les selles légères.

Les patients doivent être informés de prendre du TICLID (ticlopidine hcl) avec de la nourriture ou peu de temps après avoir mangé pour minimiser les troubles gastro-intestinaux.

Tests de laboratoire : Fonction hépatique : un traitement par ticlid (ticlopidine hcl) a été associé avec des augmentations de phosphatase alcaline, de bilirubine et de transaminases, le survient généralement dans les 1 à 4 mois suivant le début du traitement. En contrôlé études cliniques chez les patients ayant subi un AVC, incidence d'une augmentation de la phosphatase alcaline (supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale) était de 7,6% chez les patients atteints de ticlopidine 6% chez les patients sous placebo et 2,5% chez les patients sous aspirine. L'incidence de l'augmentation L'AST (SGOT) (supérieure à la limite supérieure de la normale deux fois) était de 3,1% dans la ticlopidine Patients, 4% chez les patients sous placebo et 2,1% chez les patients sous aspirine. Aucun progrès Des augmentations ont été observées dans des études cliniques étroitement surveillées (par ex. pas de transaminase plus de 10 fois la limite supérieure de la normale a été observée), mais la plupart des patients la thérapie s'était arrêtée avec ces anomalies. Parfois, les patients l'avaient fait développé des augmentations mineures de bilirubine.

L'expérience post-commercialisation comprend des personnes rares avec des enquêtes dans votre Transaminases et bilirubine à> 10x au-dessus des limites supérieures de la normale. Basize sur les expériences avec la post-commercialisation et les études cliniques, les tests de la fonction hépatique, y compris ALT, AST et GGT doivent être pris en compte en cas de suspicion d'insuffisance hépatique surtout pendant les 4 premiers mois de traitement.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité: Dans un an étude de cancérogénicité orale chez le rat, la ticlopidine à des doses quotidiennes allant jusqu'à 100 mg / kg (610 mg / m²) n'était pas cancérogène. Pour une personne de 70 kg (1,73 m² Surface corporelle) la dose est 14 fois la dose clinique recommandée sur la base d'un mg / kg et du double de la dose clinique sur la base de la surface corporelle. Dans une étude de cancérogénicité orale de 78 semaines chez la souris ticlopidine à doses quotidiennes jusqu'à 275 mg / kg (1180 mg / m²) n'étaient pas cancérigènes. La dose correspond à 40 fois la dose clinique recommandée basée sur mg / kg et quatre fois la dose clinique Dose basée sur la surface corporelle.

La ticlopidine n'a pas été mutagène in vitro dans le test d'Ames, l'hépatocyte de rat Essai de réparation d'ADN ou test d'aberration chromosomique de fibroblast de hamster chinois; ou in vivo dans le test de morphologie spermatozoïde de souris, le micronoyau de hamster chinois test ou test d'échange de chromatides soeurs de cellules de moelle osseuse de hamster chinois. Il a été constaté que la ticlopidine n'a aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg / jour.

Grossesse: Effets tératogènes: Grossesse: catégorie B. Tératologie Des études ont été réalisées chez la souris (doses jusqu'à 200 mg / kg / jour), le rat (doses) jusqu'à 400 mg / kg / jour) et les lapins (doses jusqu'à 200 mg / kg / jour). Doses de 400 mg / kg chez le rat produit 200 mg / kg / jour chez la souris et 100 mg / kg chez le lapin toxicité maternelle, ainsi que la toxicité fœtale, mais il n'y avait aucune preuve de potentiel tératogène de ticlopidine. Cependant, il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives d'une réaction humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clair besoin.

Mères qui allaitent : Des études chez le rat ont montré que la ticlopidine est excrétée dans le lait. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Là de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel des médicaments graves Les effets secondaires chez les nourrissons allaités de la ticlopidine devraient être une décision Décidé si les soins doivent être arrêtés ou le médicament arrêté considérer l'importance du médicament pour la mère.

Application pédiatrique: Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été retrouvés.

Application gériatrique: la clairance de la ticlopidine est en place les patients âgés et les salaires sont augmentés. Les études cliniques les plus importantes avec TICLID (ticlopidine hcl) chez les patients ayant subi un AVC étaient dans une population plus âgée un âge moyen de 64 ans. Sur le nombre total de patients dans les études thérapeutiques, 45% des patients avaient plus de 65 ans et 12% avaient plus de 75 ans. Aucune différence générale d'efficacité ou de sécurité entre eux n'a été observée Les patients et les patients plus jeunes, ainsi que toute autre expérience clinique rapportée ne l'ont pas fait les différences de réactions identifiées entre les patients âgés et les patients plus jeunes Cependant, une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.

Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Effets secondaires

Les effets secondaires chez les patients ayant subi un AVC étaient relativement fréquents à plus de 50% des patients qui en rapportent au moins un. La plupart (30% à 40%) concernaient le tractus gastro-intestinal Tract. La plupart des effets secondaires sont légers, mais 21% des patients ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, principalement diarrhée, éruption cutanée, nausées, vomissements, IG Douleur et neutropénie. La plupart des effets secondaires surviennent au début du traitement mais un nouveau départ des effets secondaires peut se produire après plusieurs mois.

Les taux d'incidence des événements indésirables répertoriés dans le tableau suivant ont été calculés des études cliniques multicentriques et contrôlées décrites ci-dessus chez les patients ayant subi un AVC Comparaison de TICLID (ticlopidine hcl), du placebo et de l'aspirine sur des périodes d'étude allant jusqu'à 5,8 ans. Événements indésirables que l'investigateur considère comme susceptibles d'être liés à la drogue survenu chez au moins 1% des patients traités par TICLID (ticlopidine hcl), sont présentés ci-dessous Tableau:

Pourcentage de patients présentant des événements indésirables dans les essais contrôlés (TASS et CAT)

L'incidence de l'arrêt, quelle que soit la relation avec le traitement, est démontrée donné entre parenthèses.

Hématologique : Neutropénie / thrombocytopénie, TTP, anémie aplasique (voirAVERTISSEMENT EN BOÎTE et AVERTISSEMENTS), Une leucémie, une agranulocytose, une éosinophilie, une pancytopénie, une thrombocytose et une dépression de la moelle osseuse ont été rapportées.

Gastro-intestinal: le traitement par ticlid (ticlopidine hcl) a été utilisé avec une variété de des troubles gastro-intestinaux, y compris la diarrhée et les nausées. La majorité de les cas sont légers, mais environ 13% des patients ont arrêté le traitement. Ils surviennent généralement dans les 3 mois suivant le début du traitement et le sont généralement dissous dans les 1 à 2 semaines sans arrêter le traitement. Si l'effet est grave ou persistant, le traitement doit être arrêté. Dans certains cas de graves ou diarrhée sanglante, une colite a ensuite été diagnostiquée.

Hémorragique : TICLID (ticlopidine hcl) a été associé à une augmentation des saignements saignement post-traumatique spontané et saignement périopératoire, y compris, cependant non limité aux saignements gastro-intestinaux. Il était également associé à un certain nombre de complications hémorragiques telles que l'ecchymose, l'épistaxis, l'hématurie et saignement conjonctival.

Les saignements intracérébraux étaient rares dans les essais cliniques chez les patients ayant subi un AVC TICLID (ticlopidine hcl), avec une incidence qui n'est pas supérieure à celle des comparateurs (ticlopidine 0,5%, aspirine 0,6%, placebo-0,75%). Le post-commercialisation a également été signalé.

Éruption cutanée: La ticlopidine a été administrée avec une maculopapule ou éruption urticaire (souvent avec démangeaisons). L'éruption se produit généralement dans les 3 mois Début du traitement avec une durée de début moyenne de 11 jours. Lorsque le médicament est arrêté la restauration a lieu en quelques jours. De nombreuses éruptions cutanées ne se reproduisent plus avec un nouveau défi de drogue. Il y a eu de rares cas d'éruptions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson érythème polymorphe et dermatite exfoliatrice.

Effets indésirables moins fréquents (probablement liés): Clinique Effets secondaires chez 0,5% à 1,0% des patients ayant subi un AVC chez les patients contrôlés Les études comprennent: Système digestif: GI fill

Peau et membres: Urticaire

Système nerveux : Maux de tête

Corps dans son ensemble : Asthénie, douleur

Système hémostatique: épistaxis

Sens spéciaux: acouphènes

De plus, des événements plus rares, relativement graves et potentiellement mortels sont associés avec l'utilisation de TICLID (ticlopidine hcl) également rapporté à partir d'expériences post-commercialisation: Anémie hémolytique avec réticulocytose, immunthrombocytopénie, hépatite, hépatocellulaire Jaunisse, jaunisse cholestatique, nécrose hépatique, insuffisance hépatique, ulcère d'estomac Insuffisance rénale, syndrome néphrotique, hyponatrémie, vascularite, septicémie, allergique Réactions (y compris œdème de Quincke, pneumonie allergique et anaphylaxie), systémiques lupus (ANA positif), neuropathie périphérique, maladie sérique, arthropathie et myosite.

Interactions avec les MÉDICAMENTS

Les doses thérapeutiques de TICLID (ticlopidine hcl) ont provoqué une augmentation de 30% de la demi-vie plasmatique de Antipyrine et peut provoquer des effets analogiques sur des médicaments métabolisés de la même manière. Par conséquent la dose de médicaments métabolisés par les enzymes hépatiques microsomales à faible thérapeutique l'administration ou l'administration à des patients présentant une dysfonction hépatique peut nécessiter un ajustement maintenir un taux sanguin thérapeutique optimal au démarrage ou à l'arrêt Thérapie avec la ticlopidine. Des études sur des interactions médicamenteuses spécifiques l'ont montré résultats suivants:

Aspirine et autres AINS: la ticlopidine les potentialise Effet de l'aspirine ou d'autres AINS sur l'agrégation plaquettaire. La sécurité des comorbidités l'utilisation de la ticlopidine et des AINS n'a pas été établie. La sécurité des comorbidités la ticlopidine et l'aspirine au-delà de 30 jours n'ont pas été détectées (voir Clinique Études : Patients stent). L'aspirine n'a pas modifié le médié par la ticlopidine Inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, mais potentialisation de la ticlopidine l'effet de l'aspirine sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. La prudence devrait chez les patients présentant des lésions de tendance à la coagulation, telles que Z Ulcère. L'utilisation simultanée à long terme d'aspirine et de ticlopidine n'est pas recommandée (voir PRÉCAUTIONS: GI saignant).

Antazida: L'administration de TICLID (ticlopidine hcl) en antiacides a conduit à une diminution de 18% des taux plasmatiques de ticlopidine.

Cimétidine: L'administration chronique de cimétidine réduit cela clairance d'une dose unique de TICLID (ticlopidine hcl) de 50%.

Digoxine: la co-administration de TICLID (ticlopidine hcl) avec la digoxine a conduit à une légère diminution (environ 15%) des taux plasmatiques de digoxine. Peu ou pas un changement dans l'efficacité thérapeutique de la digoxine serait attendu.

Théophylline: utilisation simultanée chez des volontaires normaux ticlid (ticlopidine hcl) a entraîné une augmentation significative de l'élimination de la théophylline Demi-vie de 8,6 à 12,2 heures et une réduction comparable du plasma global la clairance de la théophylline.

Phénobarbital: les effets inhibiteurs fonctionnent chez 6 sujets normaux le ticlid (ticlopidine hcl) sur l'agrégation plaquettaire n'a pas été modifié par administration chronique du phénobarbital.

Phénytoïne: Des études in vitro ont montré que la ticlopidine ne modifiez pas la liaison aux protéines plasmatiques de la phénytoïne. Cependant, la liaison aux protéines est Les interactions de la ticlopidine et de ses métabolites n'ont pas été étudiées in vivo. Plusieurs cas d'augmentation des taux plasmatiques de phénytoïne avec somnolence associée et la léthargie ont été rapportées après la co-administration avec TICLID (ticlopidine hcl). Prudent doit être exercé lors de la co-administration de ce médicament avec TICLID (ticlopidine hcl) et il peut l'être utile pour mesurer à nouveau les concentrations sanguines de phénytoïne.

Propranolol: Des études in vitro ont montré que la ticlopidine a ne modifiez pas la liaison aux protéines plasmatiques du propranolol. Cependant, la liaison aux protéines est Les interactions de la ticlopidine et de ses métabolites n'ont pas été étudiées in vivo. Il faut être prudent lors de la co-administration de ce médicament avec TICLID (ticlopidine hcl).

Autre thérapie d'accompagnement: Bien que des études d'interaction spécifiques n'ont pas été réalisées, dans les études cliniques, le TICLID (ticlopidine hcl) a été utilisé simultanément avec le bêta Bloqueurs, inhibiteurs calciques et diurétiques sans détection clinique interactions indésirables importantes (voir PRÉCAUTIONS).

Interaction avec la nourriture : est la biodisponibilité orale de la ticlopidine augmenté de 20% lorsqu'il est pris après un repas. Administration de TICLID (ticlopidine hcl) avec des aliments est recommandé pour maximiser la tolérance gastro-intestinale. Dans des études contrôlées TICLID (ticlopidine hcl) a été pris avec des repas chez des patients ayant subi un AVC.

Événement	TICLID (ticlopidine hcl) (n = 2048) Incidence	Aspirine (n = 1527) Incidence	Placebo (n = 536) Incidence
Tous les événements	60,0 (20,9)	53,2 (14,5)	34,3 (6,1)
Diarrhée	12,5 (6,3)	5.2 (1.8)	4,5 (1,7)
Nausées	7,0 (2,6)	6.2 (1.9)	1,7 (0,9)
Dyspepsie	7,0 (1,1)	9,0 (2,0)	0,9 (0,2)
Éruption cutanée	5.1 (3.4)	1,5 (0,8)	0,6 (0,9)
GI douleur	3,7 (1,9)	5,6 (2,7)	1,3 (0,4)
Neutropénie	2,4 (1,3)	0,8 (0,1)	1,1 (0,4)
Purpura	2,2 (0,2)	1,6 (0,1)	0,0 (0,0)
Vomit	1,9 (1,4)	1,4 (0,9)	0,9 (0,4)
Flatulence	1,5 (0,1)	1,4 (0,3)	0,0 (0,0)
Démangeaisons	1,3 (0,8)	0,3 (0,1)	0,0 (0,0)
Vertiges	1,1 (0,4)	0,5 (0,4)	0,0 (0,0)
Anorexie	1,0 (0,4)	0,5 (0,3)	0,0 (0,0)
Test de fonction hépatique anormal	1,0 (0,7)	0,3 (0,3)	0,0 (0,0)

Effets indésirables