Previta

Previta (ticlopidine hcl) est indiqué

• réduire le risque d'AVC thrombotique (fatal ou non fatal) chez les patients qui ont subi des précurseurs d'AVC et chez les patients qui ont subi un AVC thrombotique terminé. Étant donné que Previta (ticlopidine hcl) est associé à un risque de dyscrasies sanguines potentiellement mortelles, y compris le purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP), la neutropénie / agranulocytose et l'anémie aplasique (voir AVERTISSEMENT EN BOÎTE et AVERTISSEMENTS), Previta (ticlopidine hcl) doit être réservé aux patients intolérants ou allergiques à la thérapie à l'aspirine ou qui ont échoué à la thérapie à l'aspirine.
• en tant que traitement d'appoint à l'aspirine pour réduire l'incidence de la thrombose de stent subaigu chez les patients subissant une implantation de stent coronaire réussie (voir Essais cliniques).

AVC: La dose recommandée de Previta (ticlopidine hcl) est de 250 mg bid pris avec de la nourriture. D'autres doses n'ont pas été étudiées dans des essais contrôlés pour ces indications.

Stenting d'artère coronaire: La dose recommandée de Previta (ticlopidine hcl) est de 250 mg bid pris avec de la nourriture avec des doses d'aspirine antiplaquettaires jusqu'à 30 jours de traitement après une implantation réussie du stent.

L'utilisation de Previta (ticlopidine hcl) est contre-indiquée dans les conditions suivantes:

• Hypersensibilité au médicament
• Présence de troubles hématopoïétiques tels que neutropénie et thrombocytopénie ou antécédents de TTP ou d'anémie aplasique
• Présence d'un trouble hémostatique ou d'un saignement pathologique actif (comme un ulcère gastro-duodénal ou un saignement intracrânien)
• Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère

AVERTISSEMENTS

Effets indésirables hématologiques: Neutropénie: Une neutropénie peut survenir soudainement. L'examen de la moelle osseuse montre généralement une réduction des précurseurs des globules blancs. Après le retrait de la ticlopidine, le nombre de neutrophiles augmente généralement !1200 / mm³ dans les 1 à 3 semaines.

Thrombocytopénie: Rarement, la thrombocytopénie peut survenir isolément ou avec la neutropénie.

Purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP): Le TTP se caractérise par une thrombocytopénie, une anémie hémolytique microangiopathique (schistocytes [Robules fragmentés] observés sur le frottis périphérique), des résultats neurologiques, une dysfonction rénale et de la fièvre. Les signes et symptômes peuvent survenir dans n'importe quel ordre, en particulier les symptômes cliniques peuvent précéder les résultats de laboratoire par heures ou jours. Avec invite traitement (y compris souvent plasmaphérèse), 70% à 80% des patients survivront avec un minimum ou pas de séquelles. Étant donné que les transfusions de plaquettes peuvent accélérer la thrombose chez les patients atteints de TTP sous ticlopidine, elles doivent, si possible, être évitées.

Anémie aplasique: L'anémie aplasique est caractérisée par une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie ainsi qu'un examen de la moelle osseuse qui montre une diminution des cellules précurseurs des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes. Les patients peuvent présenter des signes ou des symptômes évoquant une infection, en association avec une faible numération globulaire blanc et plaquettaire. Invite le traitement, qui peut inclure l'utilisation de médicaments pour stimuler la moelle osseuse, peut minimiser la mortalité associée à l'anémie aplasique.

Surveillance des effets indésirables hématologiques: Commençant juste avant le début du traitement et se poursuivant pendant le troisième mois de traitement, les patients recevant Previta (ticlopidine hcl) doivent être surveillés toutes les 2 semaines. En raison de l'arrêt de la ticlopidine au cours de cette période de 3 mois, il convient de continuer à être surveillé pendant 2 semaines après l'arrêt. Surveillance plus fréquente, et surveillance après les 3 premiers mois de traitement, n'est nécessaire que chez les patients présentant des signes cliniques (par exemple, signes ou symptômes évoquant une infection) ou signes de laboratoire (par exemple, nombre de neutrophiles inférieur à 70% du nombre de base, diminution du nombre d'hématocrites ou de plaquettes) qui suggèrent des effets indésirables hématologiques naissants.

Cliniquement, la fièvre peut suggérer une neutropénie, un TTP ou une anémie aplasique; Le TTP peut également être suggéré par une faiblesse, une pâleur, une pétéchie ou une purpura, une urine foncée (due au sang, à des pigments biliaires ou à l'hémoglobine) ou un ictère ou des changements neurologiques. Les patients doivent être invités à arrêter Previta (ticlopidine hcl) et à contacter le médecin immédiatement après la survenance de l'un de ces résultats.

La surveillance en laboratoire doit inclure une numération formule sanguine complète, en accordant une attention particulière au nombre absolu de neutrophiles (WBC x% neutrophiles), au nombre de plaquettes et à l'apparition du frottis périphérique. La ticlopidine est parfois associée à une thrombocytopénie sans rapport avec le TTP ou l'anémie aplasique. Toute réduction aiguë et inexpliquée de hémoglobine ou le nombre de plaquettes devrait inciter à une enquête plus approfondie pour un diagnostic de TTP et l'apparition de schistocytes (Robules fragmentés) sur le frottis doit être traité comme une preuve présumée de TTP. Une diminution simultanée du nombre de plaquettes et du nombre de WBC devrait inciter à une enquête plus approfondie pour un diagnostic d'anémie aplasique. S'il y a des signes de TTP ou d'anémie aplasique en laboratoire, ou si le nombre de neutrophiles est confirmé <1200 / mm³, alors Previta (ticlopidine hcl) doit être arrêté immédiatement.

Autres effets hématologiques: De rares cas d'agranulocytose, de pancytopénie ou de leucémie ont été rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation, dont certains ont été mortels. Toutes les formes d'effets indésirables hématologiques sont potentiellement mortelles.

Élévation du cholestérol: Le traitement par Previta (ticlopidine hcl) provoque une augmentation du cholestérol sérique et des triglycérides. Les taux de cholestérol total sérique sont augmentés de 8% à 10% dans le mois suivant le traitement et persistent à ce niveau. Les rapports des sous-fractions lipoprotéiques sont inchangés.

Médicaments anticoagulants: La tolérance et l'innocuité à long terme de la co-administration de Previta (ticlopidine hcl) avec l'héparine, les anticoagulants oraux ou les fibrinolytiques n'ont pas été établies. Dans les essais de stentation cardiaque, les patients ont reçu de l'héparine et de la Previta (ticlopidine hcl) en concomitance pendant environ 12 heures. Si un patient passe d'un anticoagulant ou d'un médicament fibrinolytique à Previta (ticlopidine hcl), l'ancien médicament doit être arrêté avant l'administration de Previta (ticlopidine hcl).

PRÉCAUTIONS

Général: Previta (ticlopidine hcl) doit être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent présenter un risque accru de saignement dû à un traumatisme, une intervention chirurgicale ou des conditions pathologiques. Si l'on souhaite éliminer les effets antiplaquettaires de Previta (ticlopidine hcl) avant la chirurgie élective, le médicament doit être arrêté 10 à 14 jours avant la chirurgie. Plusieurs études cliniques contrôlées ont révélé une augmentation de la perte de sang chirurgical chez les patients subissant une intervention chirurgicale pendant le traitement par la ticlopidine. Dans le TASS et le CATS, il a été recommandé d'arrêter la ticlopidine avant la chirurgie élective. Plusieurs centaines de patients ont subi une intervention chirurgicale au cours des essais et aucun saignement chirurgical excessif n'a été signalé.

Le temps de saignement prolongé est normalisé dans les 2 heures suivant l'administration de 20 mg de méthylprednisolone IV. Des transfusions de plaquettes peuvent également être utilisées pour inverser l'effet de Previta (ticlopidine hcl) sur les saignements. Étant donné que les transfusions de plaquettes peuvent accélérer la thrombose chez les patients atteints de TTP sous ticlopidine, elles doivent, si possible, être évitées.

Saignement gastro-intestinal: Previta (ticlopidine hcl) prolonge le temps de saignement du modèle. Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des lésions propices au saignement (telles que des ulcères). Les médicaments susceptibles d'induire de telles lésions doivent être utilisés avec prudence chez les patients sous Previta (voir CONTRAINDICATIONS).

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique : Étant donné que la ticlopidine est métabolisée par le foie, l'administration de Previta (ticlopidine hcl) ou d'autres médicaments métabolisés dans le foie peut nécessiter un ajustement au début ou à l'arrêt du traitement concomitant. En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère, qui peuvent présenter des diathèses hémorragiques, l'utilisation de Previta (ticlopidine hcl) n'est pas recommandée dans cette population (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE et CONTRAINDICATIONS).

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux: L'expérience chez les patients atteints d'insuffisance rénale est limitée. Une diminution de la clairance plasmatique, une augmentation des valeurs d'ASC et des temps de saignement prolongés peuvent survenir chez les patients insuffisants rénaux. Dans les essais cliniques contrôlés, aucun problème inattendu n'a été rencontré chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et il n'y a aucune expérience d'ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale plus élevée. Néanmoins, pour les patients insuffisants rénaux, il peut être nécessaire de réduire la posologie de ticlopidine ou de l'arrêter complètement en cas de problèmes hémorragiques ou hématopoïétiques (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Information pour le patient

(Voir la notice du patient) Les patients doivent être informés qu'une diminution du nombre de globules blancs (neutropénie) ou de plaquettes (thrombocytopénie) peut survenir avec Previta (ticlopidine hcl), en particulier pendant les 3 premiers mois de traitement et que la neutropénie, si elle est sévère, peut entraîner un risque accru d'infection. Il faut leur dire qu'il est d'une importance cruciale d'obtenir les tests sanguins programmés pour détecter la neutropénie ou la thrombocytopénie. Il faut également rappeler aux patients de contacter leur médecin s'ils présentent une indication d'infection telle que fièvre, frissons ou maux de gorge, dont l'un pourrait être une conséquence d'une neutropénie. La thrombocytopénie peut faire partie d'un syndrome appelé TTP. Les symptômes et signes de TTP, tels que fièvre, faiblesse, difficulté à parler, convulsions, jaunissement de la peau ou des yeux, urine foncée ou sanglante, pâleur ou pétéchies (taches hémorragiques ponctuelles sur la peau), doivent être rapportés immédiatement.

Tous les patients doivent être informés qu'il peut leur falloir plus de temps que d'habitude pour arrêter les saignements lorsqu'ils prennent Previta (ticlopidine hcl) et qu'ils doivent signaler tout saignement inhabituel à leur médecin. Les patients doivent informer les médecins et les dentistes qu'ils prennent Previta (ticlopidine hcl) avant toute intervention chirurgicale et avant que tout nouveau médicament ne soit prescrit.

Les patients doivent être informés de signaler rapidement les effets secondaires de Previta (ticlopidine hcl) tels que diarrhée sévère ou persistante, éruptions cutanées ou saignements sous-cutanés ou tout signe de cholestase, tel que peau jaune ou sclère, urine foncée ou selles de couleur claire.

Les patients doivent être informés de prendre Previta (ticlopidine hcl) avec de la nourriture ou juste après avoir mangé afin de minimiser l'inconfort gastro-intestinal.

Tests de laboratoire: Fonction hépatique: Le traitement par Previta (ticlopidine hcl) a été associé à des élévations de la phosphatase alcaline, de la bilirubine et des transaminases, qui se sont généralement produites dans les 1 à 4 mois suivant le début du traitement. Dans les essais cliniques contrôlés chez les patients ayant subi un AVC, l'incidence de la phosphatase alcaline élevée (supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale) était de 7,6% chez les patients sous ticlopidine, 6% chez les patients sous placebo et 2,5% chez les patients sous aspirine. L'incidence de l'AST (SGOT) élevée (supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale) était de 3,1% chez les patients atteints de ticlopidine, de 4% chez les patients sous placebo et de 2,1% chez les patients sous aspirine. Aucune augmentation progressive n'a été observée dans les essais cliniques étroitement surveillés (par exemple, aucune transaminase supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale n'a été observée), mais la plupart des patients présentant ces anomalies ont vu le traitement interrompu. Parfois, les patients avaient développé des élévations mineures de la bilirubine.

L'expérience post-commercialisation comprend des individus rares avec des élévations de leurs transaminases et de la bilirubine à> 10X au-dessus des limites supérieures de la normale. Sur la base de l'expérience post-commercialisation et des essais cliniques, les tests de la fonction hépatique, y compris l'ALAT, l'AST et le GGT, doivent être envisagés chaque fois qu'une dysfonction hépatique est suspectée, en particulier pendant les 4 premiers mois de traitement.

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité: Dans une étude de cancérogénicité orale de 2 ans chez le rat, la ticlopidine à des doses quotidiennes allant jusqu'à 100 mg / kg (610 mg / m²) n'était pas tumorigène. Pour une personne de 70 kg (surface corporelle de 1,73 m²), la dose représente 14 fois la dose clinique recommandée en mg / kg et deux fois la dose clinique en surface corporelle. Dans une étude de cancérogénicité orale de 78 semaines chez la souris, la ticlopidine à des doses quotidiennes allant jusqu'à 275 mg / kg (1180 mg / m²) n'était pas tumorigène. La dose représente 40 fois la dose clinique recommandée en mg / kg et quatre fois la dose clinique en surface corporelle.

La ticlopidine n'a pas été mutagène in vitro dans le test d'Ames, le test de réparation de l'ADN des hépatocytes de rat ou le test d'aberration chromosomique des fibroblastes de hamster chinois; ou in vivo dans le test de morphologie spermatozoïde de souris, le test du micronoyau de hamster chinois ou le test d'échange de cellules sœurs-chromatides de hamster chinois. La ticlopidine s'est avérée sans effet sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 400 mg / kg / jour.

Grossesse:Effets tératogènes: Grossesse: catégorie B. Des études de tératologie ont été menées chez la souris (doses jusqu'à 200 mg / kg / jour), le rat (doses jusqu'à 400 mg / kg / jour) et le lapin (doses jusqu'à 200 mg / kg / jour) . Des doses de 400 mg / kg chez le rat, 200 mg / kg / jour chez la souris et 100 mg / kg chez le lapin ont produit une toxicité maternelle, ainsi qu'une toxicité fœtale, mais il n'y avait aucune preuve d'un potentiel tératogène de la ticlopidine. Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives d'une réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Mères infirmières : Des études chez le rat ont montré que la ticlopidine est excrétée dans le lait. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par la ticlopidine, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique: L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique: La clairance de la ticlopidine est quelque peu plus faible chez les patients âgés et les concentrations minimales sont augmentées. Les principaux essais cliniques avec Previta (ticlopidine hcl) chez les patients ayant subi un AVC ont été menés dans une population âgée avec un âge moyen de 64 ans. Sur le nombre total de patients dans les essais thérapeutiques, 45% des patients avaient plus de 65 ans et 12% avaient plus de 75 ans. Aucune différence globale d'efficacité ou d'innocuité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Adverse reactions in stroke patients were relatively frequent with over 50% of patients reporting at least one. Most (30% to 40%) involved the gastrointestinal tract. Most adverse effects are mild, but 21% of patients discontinued therapy because of an adverse event, principally diarrhea, rash, nausea, vomiting, GI pain and neutropenia. Most adverse effects occur early in the course of treatment, but a new onset of adverse effects can occur after several months.

The incidence rates of adverse events listed in the following table were derived from multicenter, controlled clinical trials in stroke patients described above comparing Previta (ticlopidine hcl) , placebo and aspirin over study periods of up to 5.8 years. Adverse events considered by the investigator to be probably drug-related that occurred in at least 1% of patients treated with Previta (ticlopidine hcl) are shown in the following table:

Percent of Patients With Adverse Events in Controlled Studies (TASS and CATS)

Incidence of discontinuation, regardless of relationship to therapy, is shown in parentheses.

Hematological: Neutropenia/thrombocytopenia, TTP, aplastic anemia (see BOXED WARNING and WARNINGS), leukemia, agranulocytosis, eosinophilia, pancytopenia, thrombocytosis and bone-marrow depression have been reported.

Gastrointestinal: Previta (ticlopidine hcl) therapy has been associated with a variety of gastrointestinal complaints including diarrhea and nausea. The majority of cases are mild, but about 13% of patients discontinued therapy because of these. They usually occur within 3 months of initiation of therapy and typically are resolved within 1 to 2 weeks without discontinuation of therapy. If the effect is severe or persistent, therapy should be discontinued. In some cases of severe or bloody diarrhea, colitis was later diagnosed.

Hemorrhagic: Previta (ticlopidine hcl) has been associated with increased bleeding, spontaneous posttraumatic bleeding and perioperative bleeding including, but not limited to, gastrointestinal bleeding. It has also been associated with a number of bleeding complications such as ecchymosis, epistaxis, hematuria and conjunctival hemorrhage.

Intracerebral bleeding was rare in clinical trials in stroke patients with Previta (ticlopidine hcl) , with an incidence no greater than that seen with comparator agents (ticlopidine 0.5%, aspirin 0.6%, placebo 0.75%). It has also been reported postmarketing.

Rash: Ticlopidine has been associated with a maculopapular or urticarial rash (often with pruritus). Rash usually occurs within 3 months of initiation of therapy with a mean onset time of 11 days. If drug is discontinued, recovery occurs within several days. Many rashes do not recur on drug rechallenge. There have been rare reports of severe rashes, including Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme and exfoliative dermatitis.

Less Frequent Adverse Reactions (Probably Related): Clinical adverse experiences occurring in 0.5% to 1.0% of stroke patients in controlled trials include: Digestive System: GI fullness

Skin and Appendages: urticaria

Nervous System: headache

Body as a Whole: asthenia, pain

Hemostatic System: epistaxis

Special Senses: tinnitus

In addition, rarer, relatively serious and potentially fatal events associated with the use of Previta (ticlopidine hcl) have also been reported from postmarketing experience: Hemolytic anemia with reticulocytosis, immune thrombocytopenia, hepatitis, hepatocellular jaundice, cholestatic jaundice, hepatic necrosis, hepatic failure, peptic ulcer, renal failure, nephrotic syndrome, hyponatremia, vasculitis, sepsis, allergic reactions (including angioedema, allergic pneumonitis, and anaphylaxis), systemic lupus (positive ANA), peripheral neuropathy, serum sickness, arthropathy and myositis.

Un cas de surdosage délibéré avec Previta (ticlopidine hcl) a été signalé par un programme de surveillance post-commercialisation à l'étranger. Un homme de 38 ans a pris une dose unique de 6000 mg de Previta (ticlopidine hcl) (équivalent à 24 comprimés standard de 250 mg). Les seules anomalies signalées étaient une augmentation du temps de saignement et une augmentation du SGPT. Aucun traitement spécial n'a été instauré et le patient s'est rétabli sans séquelles.

Des doses orales uniques de ticlopidine à 1600 mg / kg et 500 mg / kg étaient mortelles pour les rats et les souris, respectivement. Les symptômes de la toxicité aiguë étaient l'hémorragie gastro-intestinale, les convulsions, l'hypothermie, la dyspnée, la perte d'équilibre et la marche anormale.