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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 18.03.2022
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Zifam PTZ es un producto combinado que consiste en un agente antibacteriano de la clase de penicilina, piperacilina y a & beta; inhibidor de la lactamasa, tazobactam, que está indicado para el tratamiento de pacientes con infecciones moderadas a graves causadas por aislamientos susceptibles de las bacterias designadas en las condiciones enumeradas a continuación.
Infecciones intraabdominales
Apendicitis (complicada por ruptura o absceso) y peritonitis causada por aislamientos de producción de β-lactamasa Escherichia coli o los siguientes miembros del grupo Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, o B. vulgatus Los miembros individuales de este grupo fueron examinados en menos de 10 casos.
Infecciones de la piel y la estructura de la piel
Las infecciones no complicadas y complicadas de la estructura de la piel y la piel, como la celulitis, los abscesos de la piel y las infecciones isquémicas / diabéticas del pie, son los aislamientos de la producción de β-lactamasa Staphylococcus aureusser causado.
infecciones pélvicas femeninas
Endometritis pospartal o enfermedades inflamatorias de la pelvis causadas por aislamientos productores de β-lactamasa de Escherichia coli.
Neumonía ambulenta
Ambulante adquirió neumonía (solo gravedad moderada), causada por aislamientos que producen β-lactamasa Haemophilus influenzae.
Neumonía nosocomial
Neumonía nosocomial (media a grave) causada por aislamientos productores de β-lactamasa Staphylococcus aureus y susceptible a piperacilina / tazobactam Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, y Pseudomonas aeruginosa (Neumonía nosocomial causada por P. aeruginosa debe estar en combinación con un aminoglucósido).
Utilizar
Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de Zifam PTZ y otros medicamentos antibacterianos, Zifam PTZ solo debe usarse para tratar o prevenir infecciones que han demostrado ser causadas por bacterias o se sospecha que son graves. Si hay información disponible sobre cultivo y sensibilidad, debe considerar elegir o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de dichos datos, los patrones epidemiológicos y de susceptibilidad locales pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.
Zifam PTZ sollte durch intravenöse infusion über 30 Minuten verabreicht werden.
Erwachsene Patienten
Die übliche tägliche Gesamtdosis von Zifam PTZ für Erwachsene beträgt 3,375 g alle sechs Stunden insgesamt 13,5 g (12,0 g piperacillin/1,5 g tazobactam). Die übliche Dauer der Zifam PTZ-Behandlung beträgt 7 bis 10 Tage.
Zifam PTZ sollte durch intravenöse infusion über 30 Minuten verabreicht werden.
Nosokomiale Pneumonie
Erste vorläufige Behandlung von Patienten mit nosokomialer Pneumonie sollte mit Zifam PTZ in einer Dosierung von 4,5 g alle sechs Stunden plus ein Aminoglykosid, in Höhe von 18.0 g (16.0 g piperacillin/2.0 g tazobactam). Die empfohlene Dauer der Zifam PTZ-Behandlung bei nosokomialer Pneumonie beträgt 7 bis 14 Tage. Die Behandlung mit dem Aminoglykosid sollte bei Patienten fortgesetzt werden, von denen P. aeruginosa isoliert ist.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance & le; 40 mL / min) und Dialysepatienten (Hämodialyse und CAPD) sollte die intravenöse Dosis von Zifam PTZ auf den Grad der tatsächlichen Nierenfunktionsstörung reduziert werden. Die empfohlenen Tagesdosen von Zifam PTZ für Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind wie folgt:
Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Zifam PTZ bei Patienten mit Normaler Nierenfunktion und Nierenfunktionsstörung (als Gesamtdosis piperacillin/tazobactam)
Nierenfunktion (Kreatinin - clearance, mL/min) | Alle Indikationen (außer nosokomiale Pneumonie) | nosokomiale Pneumonie | td> |
> 40 mL/min | 3.375 q 6 h | 4.5 q 6 h | |
20-40 mL/min* | 2.25 q 6 h | 3.375 q 6 h | |
< 20 mL/min* | 2.25 q 8 h | 2.25 q 6 h | |
Hämodialyse** | 2.25 q 12 h) | 2.25 q 8 h | |
CAPD | 2.25 q 12 h) | 2.25 q 8 h | |
* Kreatinin-clearance für Patienten, die keine Hämodialyse erhalten * * 0.75 g (0.67 g piperacillin/0.08 g tazobactam) sollte nach jeder hämodialysesitzung an hämodialysetagen verabreicht werden |
Bei hämodialysepatienten beträgt die höchstdosis 2,25 g alle zwölf Stunden für alle Indikationen außer nosokomialer Pneumonie und 2,25 g alle acht Stunden für nosokomiale Pneumonie. Da die Hämodialyse 30% bis 40% der verabreichten Dosis entfernt, sollte nach jeder dialyseperiode an hämodialysetagen eine zusätzliche Dosis von 0,75 g Zifam PTZ (0,67 g piperacillin/0,08 g tazobactam) verabreicht werden. Für CAPD-Patienten ist keine zusätzliche Dosierung von Zifam PTZ erforderlich.
Pädiatrische Patienten
Bei Kindern mit Blinddarmentzündung und/oder peritonitis ab 9 Monaten mit einem Gewicht von bis zu 40 kg und normaler Nierenfunktion beträgt die empfohlene Zifam-PTZ-Dosierung alle 8 Stunden 100 mg piperacillin / 12, 5 mg tazobactam pro Kilogramm Körpergewicht. Für Pädiatrische Patienten zwischen 2 Monaten und 9 Monaten beträgt die empfohlene Zifam-PTZ-Dosierung auf der Grundlage pharmakokinetischer Modellierung 80 mg piperacillin/10 mg tazobactam pro Kilogramm Körpergewicht alle 8 Stunden. Pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von über 40 kg und normaler Nierenfunktion sollten die erwachsenendosis erhalten.
Es wurde nicht bestimmt, wie die Zifam PTZ-Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung angepasst werden soll.
Rekonstitution und Verdünnung von Pulverformulierungen
Apotheke Bulk Vials
Rekonstituierte Stammlösung muss übertragen und zur intravenösen infusion weiter verdünnt werden.
Die Apotheke bulk vial ist für den Einsatz in einem Krankenhaus Apotheke Beimischung service nur unter einer laminar flow Haube. Nach der Rekonstitution muss der Eintritt in die Durchstechflasche mit einem sterilen transferset oder einem anderen sterilen Dosiergerät erfolgen, und der Inhalt sollte aseptisch als aliquots in intravenöse Lösung abgegeben werden. Verwenden Sie den gesamten Inhalt der Apotheke bulk-Fläschchen sofort. Unbenutzte portion nach 24 Stunden verwerfen, wenn Sie bei Raumtemperatur gelagert wird (20°C bis 25°C [68°F bis 77° F]) oder nach 48 Stunden bei Kühltemperatur (2°C bis 8°C [36°F bis 46°F]).
Rekonstituieren Sie die Durchstechflasche in der Apotheke mit genau 152 mL eines kompatiblen rekonstitutionsverdünnungsmittels, das unten aufgeführt ist, auf eine Konzentration von 200 mg/mL piperacillin und 25 mg/mL tazobactam. Gut schütteln, bis aufgelöst. Parenterale Arzneimittel sollten vor und während der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.
Einzeldosis-Fläschchen
Rekonstituieren Sie Zifam PTZ-Fläschchen mit einem kompatiblen rekonstitutionsverdünner aus der nachstehenden Liste. 2,25 g, 3,375 g und 4,5 g Zifam PTZ sollten mit 10 mL, 15 mL bzw. Wirbeln bis aufgelöst.
Kompatible Rekonstitutionsverdünner für Apotheken und Einzeldosisfläschchen
0,9% Natriumchlorid zur Injektion
Steriles Wasser zur Injektion
Dextrose 5%
Bakteriostatische Kochsalzlösung / Parabene
Bakteriostatisches Wasser / Parabene
Bakteriostatische Kochsalzlösung/Benzylalkohol
Bakteriostatisches Wasser/Benzylalkohol
Rekonstituierte Zifam PTZ-Lösungen für Massen-und Einzeldosis-Fläschchen sollten weiter verdünnt werden (empfohlenes Volumen pro Dosis von 50 mL bis 150 mL) in einer kompatiblen intravenösen Lösung, die unten aufgeführt ist. Durch infusion über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten verabreichen. Während der infusion ist es wünschenswert, die primäre Infusionslösung abzubrechen.
Kompatible Intravenöse Lösungen für Apotheken und Einzeldosisfläschchen
0.9% Natriumchlorid zur Injektion
steriles Wasser zur Injektion&Dolch;
Dextran 6% in Kochsalzlösung
Dextrose 5%
Laktierte Ringerlösung (kompatibel nur mit neu formuliertem Zifam PTZ, das EDTA enthält und für die gleichzeitige Verabreichung über eine Y-Stelle kompatibel ist)
&Dolch; das empfohlene Höchstvolumen pro Dosis sterilem Wasser zur Injektion beträgt 50 mL.
Zifam PTZ sollte nicht mit anderen Arzneimitteln in einer Spritze oder Infusionsflasche gemischt werden, da keine Kompatibilität festgestellt wurde.
Zifam PTZ ist nicht chemisch stabil in Lösungen, die nur Natriumbicarbonat und Lösungen enthalten, die den pH-Wert signifikant verändern.
Zifam PTZ sollte nicht zu Blutprodukten oder albuminhydrolysaten Hinzugefügt werden. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, sofern Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel oder Verfärbungen untersucht werden.
Stabilität von Zifam PTZ Pulverformulierungen Nach Rekonstitution
Zifam PTZ rekonstituiert aus bulk-und Single-Fläschchen ist stabil in Glas-und Kunststoffbehältern (Kunststoffspritzen, I. V. Beutel und Schläuche), wenn Sie mit kompatiblen Verdünnungsmitteln verwendet. Die Apotheke bulk-Fläschchen sollte nicht nach der Rekonstitution eingefroren werden. Verwerfen Sie nicht verwendete Portionen nach 24 Stunden Lagerung bei Raumtemperatur oder 48 Stunden Lagerung bei gekühlter Temperatur (2°C bis 8°C [36°F bis 46°F]).
Einzeldosis - oder apothekenfläschchen sollten unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden. Verwerfen Sie unbenutzte Portionen nach 24 Stunden, wenn Sie bei Raumtemperatur gelagert werden (20°C bis 25°C [68°F bis 77° F]) oder nach 48 Stunden bei Kühltemperatur (2°C bis 8°C [36°F bis 46°F]). Fläschchen sollten nach der Rekonstitution nicht eingefroren werden.
Stabilitätsstudien in den I. V.-Beuteln haben die Chemische Stabilität (Wirksamkeit, pH-Wert der rekonstituierten Lösung und Klarheit der Lösung) für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur und bis zu einer Woche bei gekühlter Temperatur nachgewiesen. Zifam PTZ-enthält keine Konservierungsstoffe. Angemessene Berücksichtigung der aseptischen Technik sollte verwendet werden.
Zifam PTZ rekonstituiert aus Massen-und einzelfläschchen kann in ambulanten intravenösen Infusionspumpen verwendet werden. Die Stabilität von Zifam PTZ in einer ambulanten intravenösen Infusionspumpe wurde für einen Zeitraum von 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Jede Dosis wurde rekonstituiert und auf ein Volumen von 37 verdünnt.5 mL oder 25 mL. Eintägige Lieferungen von dosierungslösung wurden aseptisch in das medikamentenreservoir (I) überführt.V. Beutel oder Patrone). Das reservoir wurde gemäß den Anweisungen des Herstellers an eine vorprogrammierte ambulante intravenöse Infusionspumpe angeschlossen. Die Stabilität von Zifam PTZ wird bei Verabreichung mit einer ambulanten intravenösen Infusionspumpe nicht beeinträchtigt.
Gebrauchsanweisung für Zifam PTZ in GALAXY Containern
Die Zifam PTZ-Injektion ist nach dem Auftauen auf Raumtemperatur mit sterilen Geräten zu verabreichen.
Zifam PTZ, das EDTA enthält, ist für die gleichzeitige Verabreichung über ein intravenöses Röhrchen an der Y-Stelle mit Lactated Ringer ' s injection, USP, kompatibel.
Fügen Sie keine zusätzlichen Medikamente hinzu.
Nicht verwendete Teile von Zifam PTZ sollten verworfen werden.
ACHTUNG: Kunststoffbehälter nicht in reihenanschlüssen verwenden. Eine solche Verwendung könnte zu einer luftembolie führen, da Restluft aus dem primärbehälter entnommen wird, bevor die Verabreichung der Flüssigkeit aus dem sekundärbehälter abgeschlossen ist.
Auftauen des Kunststoffbehälters
Gefrorenen Behälter bei Raumtemperatur 20 Auftauen°C bis 25°C [68°F bis 77° F] oder unter Kälte (2°C bis 8°C [36°F bis 46°F]). Zwingen Sie das Auftauen nicht durch eintauchen in Wasserbäder oder durch mikrowellenbestrahlung.
Überprüfen Sie auf winzige Lecks, indem Sie den Behälter fest zusammendrücken. Wenn Undichtigkeiten festgestellt werden, kann die Lösung als Sterilität beeinträchtigt werden.
Der Behälter sollte visuell inspiziert werden. Komponenten der Lösung können im gefrorenen Zustand ausfallen und lösen sich bei erreichen der Raumtemperatur mit wenig oder keiner Bewegung auf. Potenz ist nicht betroffen. Rühren, nachdem die Lösung Raumtemperatur erreicht hat. Wenn die Lösung nach der Sichtprüfung trübe bleibt oder ein unlöslicher Niederschlag festgestellt wird oder wenn Dichtungen oder Auslassöffnungen nicht intakt sind, sollte der Behälter verworfen werden.
Durch infusion über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten verabreichen. Während der infusion ist es wünschenswert, die primäre Infusionslösung abzubrechen.
Lagerung
In einem Gefrierschrank aufbewahren, der eine Temperatur von -20 halten kann°C (-4°F).
Bei KUNSTSTOFFBEHÄLTERN ist die aufgetaute Lösung 14 Tage unter Kühlung stabil (2°C bis 8°C [36°F bis 46° F]) oder 24 Stunden bei Raumtemperatur 20°C bis 25°C [68°F bis 77°F]. Aufgetautes Zifam PTZ nicht Auftauen.
Kompatibilität Mit Aminoglykosiden
Aufgrund der in vitro Inaktivierung von aminoglykosiden durch piperacillin werden Zifam PTZ und Aminoglykoside zur getrennten Verabreichung empfohlen. Zifam PTZ und Aminoglykoside sollten rekonstituiert, verdünnt und getrennt verabreicht werden, wenn eine gleichzeitige Therapie mit aminoglykosiden angezeigt ist.
In Fällen, in denen eine gleichzeitige Verabreichung über die Y-site erforderlich ist, sind EDTA enthaltende Zifam-PTZ-Formulierungen zur gleichzeitigen gleichzeitigen Verabreichung über die Y-site-infusion nur unter folgenden Bedingungen mit den folgenden aminoglykosiden kompatibel:
Tabelle 2: Kompatibilität mit aminoglykosiden
Aminoglykosid | Zifam PTZ Dosis (Gramm) | Zifam PTZ Verdünnungsvolumena (ml) | aminoglykosidkonzentrationsbereichB (mg/ml) | akzeptable Verdünnungsmittel |
Amikacin | 2.25 | 50 | 1.75 - 7.5 | 0.9% Natriumchlorid oder 5% dextrose |
3.375 | 100 | |||
4.5 | 150 | |||
Ciprofloxacin | 2.25 | 50 | 0.7 - 3.32 | 0.9% Natriumchlorid oder 5% dextrose |
3.375c | 100 | |||
4.5 | 150 | |||
a Verdünnungsmengen gelten nur für einzelne Durchstechflaschen und apothekenbehälter < br /> b die Konzentrationsbereiche in Tabelle 2 basieren auf der Verabreichung des aminoglykosids in geteilten Dosen (10-15 mg / kg / Tag in zwei Tagesdosen für amikacin und 3-5 mg / kg / Tag in drei Tagesdosen für gentamicin). Die Verabreichung von amikacin oder gentamicin in einer einzigen Tagesdosis oder in Dosen, die die oben genannten über die Y-site mit EDTA-haltigem Zifam PTZ überschreiten, wurde nicht untersucht. Siehe Packungsbeilage für jedes Aminoglykosid für vollständige Dosis-und Verabreichungsanweisungen. c Zifam PTZ 3.375 g pro 50 mL GALAXY-Behälter sind aufgrund der höheren Konzentrationen von piperacillin und tazobactam nicht mit gentamicin zur coadministration über eine Y-Stelle kompatibel. |
Nur die Konzentration und Verdünnungsmittel für amikacin oder gentamicin mit den oben aufgeführten Dosierungen von Zifam PTZ wurden als kompatibel für die gleichzeitige Verabreichung über Die Y-site-infusion festgelegt. Die gleichzeitige gleichzeitige gleichzeitige Verabreichung über eine Y-site-infusion in einer anderen als der oben aufgeführten Weise kann zu einer Inaktivierung des aminoglykosids durch Zifam PTZ führen.
Zifam PTZ ist nicht kompatibel mit tobramycin für die gleichzeitige co-Verabreichung über Y-site-infusion. Die Kompatibilität von Zifam PTZ mit anderen aminoglykosiden wurde nicht nachgewiesen.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Zifam PTZ está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a las penicilinas, cefalosporinas o inhibidores de la β-lactamasa.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
efectos secundarios de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente fatales (anafiláctico / anafilactoide) (incluido shock) en pacientes que reciben terapia con Zifam PTZ. Estas reacciones son más comunes en personas con antecedentes de penicilina, cefalosporina o carbapenem hipersensibilidad o sensibilidad a varios alérgenos. Antes de comenzar la terapia con Zifam PTZ, se debe realizar un examen cuidadoso de las reacciones de hipersensibilidad previas. Si se produce una reacción alérgica, Zifam PTZ debe suspenderse e iniciarse la terapia adecuada.
Efectos secundarios cutáneos graves
Zifam PTZ puede causar efectos secundarios cutáneos graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos, y pustulosa exantemática generalizada aguda. Si los pacientes desarrollan una erupción cutánea, debe ser monitoreado de cerca y Zifam PTZ descontinuado si las lesiones progresan.
Efectos secundarios hematológicos
Se han producido manifestaciones de sangrado en algunos pacientes que reciben fármacos β-lactama, incluida la piperacilina. Estas reacciones a veces se han asociado con anomalías de las pruebas de coagulación, como la coagulación, la agregación plaquetaria y el tiempo de protrombina, y son más comunes en pacientes con insuficiencia renal. Si se producen manifestaciones hemorrágicas, Zifam PTZ debe suspenderse e iniciarse la terapia adecuada.
La leucopenia / neutropenia asociada con la administración PTZ de Zifam parece ser reversible y con mayor frecuencia se asocia con una administración prolongada.
Se debe realizar una evaluación periódica de la función hematopoyética, especialmente para una terapia más larga, es decir, ≥ 21 días.
Efectos secundarios del sistema nervioso central
Al igual que con otras penicilinas, la excitabilidad neuromuscular o los calambres pueden ocurrir en pacientes cuando se administran por vía intravenosa más altas que las dosis recomendadas (especialmente para insuficiencia renal).
Nefrotoxicidad En pacientes con enfermedades críticas
El uso de Zifam PTZ demostró ser un factor de riesgo independiente para la insuficiencia renal y se asoció con una restauración tardía de la función renal en comparación con otros fármacos antibacterianos de beta-lactam en un estudio aleatorizado, multicéntrico y controlado en pacientes con enfermedades críticas. Según este estudio, se deben considerar opciones de tratamiento alternativas en la población gravemente enferma. Si las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas o no están disponibles, controle la función renal durante el tratamiento con Zifam PTZ
El uso combinado de piperacilina / tazobactam y vancomicina puede estar asociado con una mayor incidencia de daño renal agudo.
Efectos electrolíticos
Zifam PTZ contiene un total de 2.84 mEq (65 mg) Na + (sodio) por gramo de piperacilina en el producto combinado. Esto debe tenerse en cuenta al tratar pacientes que requieren ingesta restringida de sal. Se deben realizar determinaciones electrolíticas regulares en pacientes con bajas reservas de potasio y se debe considerar la posibilidad de hipocalemia en pacientes con reservas de potasio potencialmente bajas y en pacientes que reciben terapia citotóxica o diuréticos.
Clostridium Difficile Diarrea asociada
Clostridium difficile Se ha informado que la diarrea asociada (CDAD) usa casi todos los agentes antibacterianos, incluido Zifam PTZ, y puede variar desde diarrea leve hasta colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos cambia la flora intestinal normal y conduce a un crecimiento excesivo C. difficile.
C. difficile produce toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de CDAD. Estrinas de producción de hipertoxinas C. difficile causar una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. CDAD debe considerarse en todos los pacientes que tienen diarrea después del uso de fármacos antibacterianos. Se requiere un historial médico cuidadoso porque se ha informado que el CDAD ocurre más de dos meses después de la administración antibacteriana.
Si se sospecha o confirma CDAD, el uso continuo de fármacos antibacterianos no está en contra C. difficile es dirigido, puede ser cancelado. Manejo adecuado de líquidos y electrolitos, suplementos proteicos, tratamiento antibacteriano de C. difficile y una evaluación quirúrgica debe iniciarse clínicamente indicada.
Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos
Prescribir Zifam PTZ en ausencia de una infección bacteriana probada o sospechada es poco probable que beneficie al paciente y aumenta el riesgo de desarrollar bacterias resistentes a los medicamentos.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales con piperacilina / tazobactam, piperacilina o tazobactam.
Piperacilina / tazobactam
La piperacilina / tazobactam fue negativa en las pruebas de mutagenicidad microbiana, la prueba de síntesis de ADN no programada (UDS), una prueba de mutación puntual de mamíferos (HPRT de células de ovario de hámster chino) y una prueba de transformación de células de mamíferos (BALB / c-3T3). piperacilina / tazobactam inducida in vivo sin aberraciones cromosómicas en ratas.
Piperacilina / tazobactam
Se han realizado estudios de reproducción en ratas y no han mostrado evidencia de deterioro de la fertilidad cuando piperacilina / tazobactam se administra por vía intravenosa hasta una dosis de 1280/320 mg / kg de piperacilina / tazobactam, que es la dosis diaria máxima recomendada para humanos según la superficie del cuerpo (mg / m²) es similar.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Resumen de riesgos
La piperacilina y la tazobactam cruzan la placenta en humanos. Sin embargo, no hay suficientes datos con piperacilina y / o tazobactam en mujeres embarazadas para determinar un riesgo relacionado con las drogas de defectos congénitos graves y abortos involuntarios. No se observaron anomalías estructurales fetales en ratas o ratones cuando piperacilina / tazobactam por vía intravenosa a dosis de 1 a 2 veces y de 2 a 3 veces la dosis humana de piperacilina o durante la organogénesis.;). Con toxicidad para el desarrollo y estudios peri / postnatales, que se llevaron a cabo en ratas (administración intraperitoneal antes del apareamiento y durante todo el embarazo o desde el día del embarazo 17 hasta el día de la lactancia 21) sin embargo, Se observó fetotoxicidad en presencia de toxicidad materna a dosis, debajo de la dosis diaria máxima recomendada en humanos según la superficie del cuerpo (mg / m y # 38; sup2;.
Se desconoce el riesgo de fondo para defectos congénitos graves y abortos involuntarios para la población especificada. En la población general de los EE. UU., El riesgo de fondo estimado para defectos congénitos graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% o.
Datos
Datos animales
En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratones y ratas, los animales preñados recibieron dosis intravenosas de piperacilina / tazobactam hasta 3000/750 mg / kg / día durante la organogénesis. No hubo evidencia de teratogenicidad hasta la dosis nominal más alta, que es de 1 a 2 veces y de 2 a 3 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam, en ratones o. Ratas basadas en la superficie del cuerpo (mg / m & sup2;). Los pesos corporales fetales se redujeron en ratas a dosis tóxicas maternas a 500/62 o más, 5 mg / kg / día, que es al menos 0.4 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam en función de la superficie corporal (mg / m²) .
Un estudio de fertilidad y reproducción general en ratas, en el que se utilizó la administración intraperitoneal de tazobactam o la combinación de piperacilina / tazobactam antes del apareamiento y hasta el final del embarazo, informó una disminución en el tamaño de la camada cuando la toxicidad materna estaba presente en 640 mg / kg / día de tazobactam (4 veces la dosis humana de tazobactam basada en la superficie del cuerpo) y redujo el tamaño de la camada y un aumento en los fetos con retrasos en la osificación y fluctuaciones de las costillas al mismo tiempo que la toxicidad materna a ≥ 640/160 mg / día de tazobactam (4 veces kg / día de piperacilina / tazobactam (0.5 veces y 1 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam, basado en la superficie del cuerpo).
El desarrollo peri / postnatal en ratas se redujo con el peso del cachorro, aumento de los mortinatos y aumento de la mortalidad de los cachorros al mismo tiempo que la toxicidad materna después de la administración intraperitoneal de tazobactam solo en dosis ≥ 320 mg / kg / día (2 veces la dosis humana basada en la superficie del cuerpo) o la combinación de piperacilina / tazobactam en dosis ≥ 640/160 mg / kg / día (0.5 veces y 1 veces la dosis humana de piperacilina o. día del embarazo 17 al día de la lactancia 21.
Lactancia
Resumen de riesgos
La piperacilina se excreta en la leche materna; No se han estudiado las concentraciones de tazobactam en la leche materna. No hay información sobre los efectos de la piperacilina y el tazobactam en el niño amamantado o en la producción de leche. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Zifam PTZ y los posibles efectos adversos en el niño amamantado de Zifam PTZ o la enfermedad subyacente de la madre.
Uso pediátrico
El uso de Zifam PTZ en pacientes pediátricos de 2 meses de edad y mayores con apendicitis y / o peritonitis está respaldado por evidencia de estudios bien controlados y estudios farmacocinéticos en adultos y en pacientes pediátricos. Esto incluye un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, comparativo y abierto de 542 pacientes pediátricos de 2 a 12 años con infecciones intraabdominales complicadas, en el que 273 pacientes pediátricos recibieron piperacilina / tazobactam. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 meses.
No se determinó cómo se debe ajustar la dosis de Zifam PTZ en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.
Aplicación geriátrica
Los pacientes mayores de 65 años no tienen mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios según la edad. Sin embargo, la dosis debe ajustarse para la disfunción renal.
En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cuidadosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y una enfermedad complementaria u otra terapia farmacológica.
Zifam PTZ contiene 65 mg (2,84 mEq) de sodio por gramo de piperacilina en el producto combinado. A las dosis recomendadas habituales, los pacientes recibieron entre 780 y 1040 mg / día (34, 1 y 45, 5 mEq) de sodio. La población geriátrica puede reaccionar a la contaminación de la sal con una natriuresis embotellada. Esto puede ser clínicamente importante para enfermedades como la insuficiencia cardíaca congestiva.
Se sabe que este medicamento se excreta esencialmente a través del riñón y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener precaución al seleccionar la dosis y puede ser útil controlar la función renal.
Insuficiencia renal
En pacientes con aclaramiento de creatinina y le; 40 ml / min y pacientes en diálisis (hemodiálisis y CAPD), la dosis intravenosa de Zifam PTZ debe reducirse al nivel de insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
El ajuste de la dosis de Zifam PTZ no está justificado en pacientes con cirrosis hepática.
Pacientes con fibrosis quística
Al igual que con otras penicilinas semisintéticas, la terapia con piperacilina se ha asociado con una mayor incidencia de fiebre y erupción cutánea en pacientes con fibrosis quística.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Durante los primeros ensayos clínicos, 2.621 pacientes en todo el mundo fueron tratados con Zifam PTZ en estudios de fase 3. En los principales estudios clínicos sobre monoterapia en América del Norte (n = 830 pacientes), el 90% de los efectos secundarios informados fueron leves a moderados y temporales. Sin embargo, en el 3.2% de los pacientes tratados en todo el mundo, Zifam PTZ se suspendió (1.3%) debido a eventos adversos que afectaron principalmente la piel, incluyendo erupción cutánea y prurito; El sistema gastrointestinal (0.9%), que incluye diarrea, náuseas y vómitos y reacciones alérgicas (0.5%).
Tabla 3: Efectos secundarios de los estudios clínicos de monoterapia con Zifam PTZ
Sistema de clasificación de órganos / reacción adversa | |
Trastornos gastrointestinales | |
Diarrea | (11,3%) |
Estreñimiento | (7,7%) |
Náuseas | (6,9%) |
Vómito | (3.3%) |
Dispepsia | (3.3%) |
Dolor abdominal | (1.3%) |
Trastornos y condiciones generales en el sitio de administración | |
Fiebre | (2,4%) |
Reacción en el sitio web de inyección | (≤ 1%) |
Requisitos | (≤ 1%) |
Trastornos del sistema inmunitario | |
Anafilaxia | (≤ 1%) |
Infecciones y enfermedades parasitarias | |
Candidiasis | (1,6%) |
Colitis pseudomembranosa | (≤ 1%) |
Metabolismo y trastornos nutricionales | |
Hipoglucemia | (≤ 1%) |
Enfermedades del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo | |
Mialgia | (≤ 1%) |
Artralgia | (≤ 1%) |
Trastornos del sistema nervioso | |
Dolor de cabeza | (7,7%) |
Trastornos psiquiátricos | |
Insomnio | (6,6%) |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
Sarpullido incluyendo maculopapular, ampolloso y urticarial | (4,2%) |
Prurito | (3.1%) |
Purpura | (≤ 1%) |
Enfermedades circulatorias | |
Flebitis | (1.3%) |
Tromboflebitis | (≤ 1%) |
Hipotensión | (≤ 1%) |
Enjuague | (≤ 1%) |
Trastornos respiratorios, mamarios y mediastínicos | |
Epistaxis | (≤ 1%) |
Estudios de neumonía nosocomial
Se han realizado dos estudios con infecciones nosocomiales de las vías respiratorias inferiores. En un estudio, 222 pacientes con Zifam PTZ fueron tratados en un programa de dosificación de 4.5 g cada 6 horas en combinación con un aminoglucósido y 215 pacientes tratados con imipenem / cilastatina (500 mg / 500 mg q6h) en combinación con un aminoglucósido. En este estudio, 402 pacientes informaron eventos adversos que ocurrieron durante el tratamiento, 204 (91.9%) en el grupo de piperacilina / tazobactam y 198 (92.1%) en el grupo de imipenem / cilastatina. Veinticinco (11.0%) pacientes en el grupo de piperacilina / tazobactam y 14 (6.5%) en el grupo de imipenem / cilastatina (p> 0.05) suspenden el tratamiento debido a un evento adverso.
El segundo estudio utilizó un programa de dosificación de 3.375 g cada 4 horas con un aminoglucósido.
Tabla 4: Efectos secundarios de estudios clínicos con aminoglucósido Zifam PTZ Plusa
Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa | |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
Trombocitemia | (1,4%) |
Anemia | (≤ 1%) |
Trombocitopenia | (≤ 1%) |
Eosinofilia | (≤ 1%) |
Trastornos gastrointestinales | |
Diarrea | (20%) |
Estreñimiento | (8,4%) |
Náuseas | (5,8%) |
Vómito | (2.7%) |
Dispepsia | (1,9%) |
Dolor abdominal | (1,8%) |
Estomatitis | (≤ 1%) |
Trastornos generales y condiciones del sitio web de administración | |
Fiebre | (3,2%) |
Reacción en el sitio web de inyección | (≤ 1%) |
Infecciones y enfermedades parasitarias | |
Candidiasis oral | (3,9%) |
Candidiasis | (1,8%) |
Investigaciones | |
BRÖTCHEN aumentó | (1,8%) |
La creatinina en sangre aumentó | (1,8%) |
Prueba de función hepática anormal | (1,4%) |
La fosfatasa alcalina aumentó | (<1%) |
Aspartato aminotransferasa aumentó | (≤ 1%) |
La alanina aminotransferasa aumentó | (≤ 1%) |
Metabolismo y trastornos nutricionales | |
Hipoglucemia | (≤ 1%) |
Hipocalemia | (≤ 1%) |
Trastornos del sistema nervioso | |
Dolor de cabeza | (4.5%) |
Trastornos psiquiátricos | |
Insomnio | (4.5%) |
Riñón y trastornos urinarios | |
Insuficiencia renal | (≤ 1%) |
La piel y el tejido subcutáneo | |
Sarpullido | (3,9%) |
Prurito | (3,2%) |
Enfermedades vasculares | |
Tromboflebitis | (1.3%) |
Hipotensión | (1.3%) |
a Para los efectos secundarios que ocurrieron en ambos estudios, se muestra la frecuencia más alta. |
Otros estudios: nefrotoxicidad
En un estudio aleatorizado, multicéntrico y controlado en 1200 pacientes adultos con enfermedades críticas, se descubrió que la piperacilina / tazobactam es un factor de riesgo de insuficiencia renal (proporción de probabilidades 1.7, IC del 95% 1.18 a 2.43) y en relación con una restauración tardía de la función renal en comparación con otros beta-actamantib.
Pediatría
Los estudios de Zifam PTZ en pacientes pediátricos sugieren un perfil de seguridad similar al de los adultos. En una perspectiva, aleatorizado, comparar, Estudio clínico abierto en pacientes pediátricos con infecciones intraabdominales graves (incluyendo apendicitis y / o peritonitis) 273 pacientes fueron tratados con Zifam PTZ (112.5 mg / kg cada 8 horas) y 269 pacientes fueron tratados con cefotaxima (50 mg / kg) más metronidazol (7,5 mg / kg) cada 8 horas. En este estudio, se informaron eventos adversos que ocurrieron durante el tratamiento, de 146 pacientes, 73 (26.7%) en el grupo Zifam PTZ y 73 (27.1%) en el grupo de cefotaxima / metronidazol. Seis pacientes (2.2%) en el grupo Zifam PTZ y 5 pacientes (1.9%) en el grupo cefotaxima / metronidazol fueron descontinuados debido a un evento adverso.
Eventos adversos de laboratorio (observados en ensayos clínicos)
Los cambios en los parámetros de laboratorio incluyen cambios en los estudios informados, incluidas las infecciones nosocomiales de las vías respiratorias inferiores, donde se usó una dosis más alta de Zifam PTZ en combinación con un aminoglucósido
Hematológico - Disminución de hemoglobina y hematocrito, trombocitopenia, aumento en el recuento de plaquetas, eosinofilia, leucopenia, neutropenia. Estos pacientes fueron retirados de la terapia; algunos tenían síntomas sistémicos que lo acompañaban (p. ej. fiebre, severa, escalofríos)
Coagulación- prueba positiva de coombs directos, tiempo extendido de protrombina, tiempo parcial extendido de tromboplastina
Hígado - aumentos temporales en AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasa alcalina, bilirrubina
Renal - aumenta la creatinina sérica, el nitrógeno hipourea
Los eventos de laboratorio adicionales incluyen anomalías en los electrolitos (aumento y disminución de DH en sodio, potasio y calcio), hiperglucemia, disminución de la proteína total o albúmina, disminución de los niveles de azúcar en la sangre, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, hipocalemia y tiempo de sangrado prolongado.
Experiencia de marketing
Además de los efectos secundarios encontrados en estudios clínicos en la Tabla 3 y la Tabla 4, se encontraron los siguientes efectos secundarios durante el uso de Zifam PTZ después de la aprobación. Dado que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Hepatobiliar - hepatitis, ictericia
Hematológico - anemia hemolítica, agranulocitosis, pancitopenia
Inmune - reacciones de hipersensibilidad, reacciones anafilácticas / anafilactoides (incluido shock)
Riñones - nefritis intersticial
Respiratorio - neumonía eosinofílica
Piel y extremidades - eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), pustulosa exantemática generalizada aguda (AGEP), dermatitis exfoliativa
Experiencia adicional con piperacilina
También se han informado los siguientes efectos secundarios con piperacilina inyectable:
Esqueleto - relajación muscular extendida.
La experiencia posterior a la comercialización con Zifam PTZ en pacientes pediátricos sugiere un perfil de seguridad similar al de los adultos.
Hubo informes posteriores a la comercialización de una sobredosis con piperacilina / tazobactam. La mayoría de estos eventos, incluidas náuseas, vómitos y diarrea, también se han informado con las dosis recomendadas habituales. Los pacientes pueden experimentar excitabilidad neuromuscular o calambres cuando se administran por vía intravenosa más altas que las dosis recomendadas (especialmente para insuficiencia renal).
El tratamiento debe ser de apoyo y sintomático de la apariencia clínica del paciente. Las concentraciones séricas excesivas de piperacilina o tazobactam pueden reducirse mediante hemodiálisis. Después de una dosis única de 3,375 g de piperacilina / tazobactam, el porcentaje de la dosis de piperacilina y tazobactam eliminada por hemodiálisis fue aproximadamente del 31% y.
El parámetro farmacodinámico para piperacilina / tazobactam, que predice mejor la efectividad clínica y microbiológica, está por encima de MIC .
La media y los coeficientes de variación (CV%) para los parámetros farmacocinéticos de piperacilina y tazobactam después de varias dosis intravenosas se resumen en la Tabla 6.
Tabla 6: Parámetros medios (CV%) de piperacilina y tazobactam PK
Piperacilina | ||||||
Piperacilina / dosis de tazobactama | Cmax µg / ml | AUCb mcg • h / ml | CL ml / min | VL | T½h | CLR ml / min |
2,25 g | 134) | 131 (14) | 257 | 17 de abril | 0,79 | -- |
3.375 g | 242 | 242 (10) | 207 | 15.1 | 0,84 | 140 |
4.5 g | 298 | 322 (16) | 210 | 15 de abril | 0,84 | -- |
Tazobactam | ||||||
Piperacilina / dosis de tazobactama | Cmax µg / ml | AUCb mcg • h / ml | CL ml / min | VL | T½ | CLR -% ml / min |
2,25 g | 15 | 16,0 (21) | 258 | 17.0 | 0,77 | -- |
3.375 g | 24 | 25,0 (8) | 251 | 14.8 | 0.68 | 166 |
4.5 g | 34 | 39,8 (15) | 206 | 14.7 | 0,82 | -- |
a La piperacilina y la tazobactam se administraron en combinación, infundidas durante 30 minutos. b Los números entre paréntesis son coeficientes de variación (CV%). |
Las concentraciones plasmáticas máximas de piperacilina y tazobactam se alcanzan inmediatamente después de que se haya completado una infusión intravenosa de Zifam PTZ. Las concentraciones plasmáticas de piperacilina, después de una infusión de Zifam PTZ de 30 minutos, fueron similares a las de las dosis equivalentes de piperacilina administradas solas. Las concentraciones plasmáticas de piperacilina y tazobactam en estado estacionario fueron similares a las alcanzadas después de la primera dosis debido a la corta vida media de piperacilina y tazobactam.
Distribución
Tanto la piperacilina como la tazobactam se unen aproximadamente en un 30% a las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas de piperacilina o tazobactam no se ve afectada por la presencia del otro compuesto. La unión a proteínas del metabolito de tazobactam es insignificante.
La piperacilina y la tazobactam son ampliamente utilizadas en tejidos y fluidos corporales como la mucosa intestinal, la vesícula biliar, los pulmones, el tejido reproductivo femenino (útero, ovario y tubo de Falopio), el líquido intersticial y la bilis. Las concentraciones medias de tejido son generalmente del 50% al 100% de las del plasma. La distribución de piperacilina y tazobactam en el líquido cefalorraquídeo es baja en pacientes con meninges no inflamados como en otras penicilinas (ver Tabla 7).
Tabla 7: Concentraciones de piperacilina / tazobactam en tejidos y líquidos seleccionados después de una infusión única de Zifam PTZ de 4 g / 0.5 g 30 min-IV
Tejido o líquido | Na | tiempo de muestreob (h) | Rango medio de concentración de PIP (mg / L) | Tejido: área de plasma | Rango de concentración de Tazo (mg / L) | Tejido Tazo: área de plasma |
Piel | 35 | 0.5 - 4.5 | 34,8 - 94,2 | 0.60 - 1.1 | 4.0 - 7.7 | 0.49 - 0.93 |
Tejido adiposo | 37 | 0.5 - 4.5 | 4.0 - 10.1 | 0.097 - 0.115 | 0.7 - 1.5 | 0.10 - 0.13 |
13 | 36 | 0.5 - 4.5 | 9.4 - 23.3 | 0.29 - 0.18 | 1.4 - 2.7 | 0.18 - 0.30 |
Mucosa intestinal proximal | 7 | 1.5 - 2.5 | 31 de abril | 0,55 | 10.3 | 1.15 |
Mucosa intestinal distal | 7 | 1.5 - 2.5 | 31,2 | 0,59 | 14.5 | 2.1 |
Apéndice | 22 | 0.5 - 2.5 | 26,5 - 64,1 | 0.43 - 0.53 | 9.1 - 18.6 | 0,80 - 1,35 |
a Cada sujeto proporcionó una sola muestra. b Tiempo desde el inicio de la infusión |
Metabolismo
La piperacilina se metaboliza a un metabolito desetil microbiológicamente activo menor. La tazobactam se metaboliza a un solo metabolito que carece de actividades farmacológicas y antibacterianas.
Eliminación
Después de dosis únicas o múltiples de Zifam PTZ en voluntarios sanos, la vida media plasmática de piperacilina y tazobactam fue de entre 0, 7 y 1, 2 horas y no se vio afectada por la dosis o la duración de la infusión.
Tanto la piperacilina como la tazobactam se eliminan a través del riñón mediante filtración glomerular y secreción tubular. La piperacilina se excreta rápidamente como un medicamento sin cambios, y el 68% de la dosis administrada se excreta en la orina. La tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por excreción renal, y el 80% de la dosis administrada se excreta como un fármaco inalterado y el resto como un solo metabolito. La piperacilina, la tazobactam y la desetilpiperacilina también se excretan en la bilis.