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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 30.03.2022
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ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Hipercalcemia
La hipercalcemia puede ocurrir durante el tratamiento con RAYALDEE. La hipercalcemia aguda puede aumentar el riesgo del corazón Arritmias e convulsiones y pueden afectar el efecto de la digital en el Corazones. La hipercalcemia crónica puede conducir a la calcificación vascular generalizada y otros tejidos blandos Cal. La hipercalcemia severa puede requerir atención de emergencia.
La hipercalcemia puede agravarse acompañando a las personas Administración de altas dosis de preparaciones que contienen calcio, tiazida Diuréticos u otros compuestos de vitamina D. Además, alta ingesta de calcio y el fosfato junto con los compuestos de vitamina D pueden conducir a hipercalciuria e hiperfosfatemia. Calcio sérico común en estas circunstancias Se pueden requerir ajustes de dosis de monitoreo y RAYALDEE. Pacientes con una historia La hipercalcemia antes de comenzar la terapia con RAYALDEE debe controlarse más común para la posible hipercalcemia durante la terapia.
Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de aumento de calcio sérico, incluida fatiga, dificultad para pensar obviamente pérdida de apetito, náuseas, vómitos, estreñimiento, aumento de la sed aumento de la micción y pérdida de peso.
Toxicidad digital
La hipercalcemia de cualquier causa, incluido RAYALDEE, aumenta el riesgo de toxicidad digital. En pacientes que usan RAYALDEE simultáneamente con digitalis por lo tanto, controle tanto el calcio sérico como los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad digital y aumentar la frecuencia de monitoreo durante el inicio o ajustar la dosis de RAYALDEE .
Enfermedad ósea adinámica
Enfermedad ósea adinámica seguida de un mayor riesgo de Las fracturas pueden desarrollarse si RAYALDEE suprime los niveles intactos de PTH valores inusualmente bajos. Monitoree los niveles de PTH intactos y ajuste la dosis de RAYALDEE si necesidad.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Sin cambios neoplásicos. al calcifediol se observó en dosis subcutáneas de 3, 10 y 33 mcg / kg / día en un estudio transgénico de ratón rasH2 de 26 semanas.
In vitro o in vivo los estudios de mutagenicidad no lo fueron realizado con RAYALDEE. No se han informado efectos genotóxicos o mutagénicos con calcifediol.
Calcifediol no se ha demostrado significativamente Efectos sobre la fertilidad en ratas.
Uso en ciertas poblaciones
Efectos teratogénicos
Embarazo categoría C: Se mostró calcifediol ser teratogénico en conejos cuando se administra a dosis de 8 a 16 veces humanas Dosis de 60 mcg / día, basada en la superficie del cuerpo. No hay adecuado y estudios bien controlados en mujeres embarazadas. RAYALDEE debe usarse mientras Embarazo solo si el uso potencial justifica un riesgo potencial para el feto.
Cuando calcifediol por vía oral en conejos criados en el Día de embarazo, examen visceral y esquelético áspero de cachorros indicaron que el compuesto era teratogénico a dosis de 25 y 50 mcg / kg / día. Una dosis de 5 mcg / kg / día no es teratogénica. En un estudio similar en Las ratas, el calcifediol no fue teratogénico a dosis de hasta 60 inclusive mcg / kg / día.
Trabajo y entrega
El efecto de este medicamento en la madre y el feto durante El trabajo y la entrega no se conocen.
Lactancia materna
La evidencia limitada disponible muestra que el calcifediol es mal excretado en la leche materna. Se debe tener precaución cuando RAYALDEE lo es administrado a una mujer lactante.
Uso pediátrico
La seguridad y efectividad de RAYALDEE no lo fueron establecido en pacientes pediátricos.
Aplicación geriátrica
El número total de sujetos en la fase 3 estudios clínicos controlados con placebo por RAYALDEE, 63% tenían y 65 años La edad y el 22% tenían 75 años. No hay diferencias generales en seguridad o se observó la efectividad de RAYALDEE entre sujetos mayores de 65 años y temas recientes.
Insuficiencia renal
No se observó diferencia en la efectividad entre pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 3 o aquellos con enfermedad en etapa 4 en subgrupo Análisis. Los resultados de seguridad fueron similares en estos subgrupos. La seguridad y Efectividad de RAYALDEE en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario Pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 2 o 5 y pacientes con No se ha establecido la enfermedad renal en etapa terminal en diálisis.
Efectos secundarios
Se discuten los siguientes efectos secundarios importantes Más detallado en otras secciones de la etiqueta:
- Hipercalcemia
- Enfermedad ósea adinámica
Experiencia en estudios clínicos
Porque los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones diferentes condiciones, las tasas de efectos secundarios observadas no se pueden comparar directamente asesorar en otros estudios y puede no reflejar las tasas observadas en ensayos clínicos Practica.
Los datos en la Tabla 1 provienen de dos estudios centrales descrito. Estos datos reflejan la exposición de 285 sujetos RAYALDEE 30 o 60 mcg diarios por hasta 6 meses (media 24 semanas, Rango de 1 a 31 semanas). La edad promedio de la población de estudio fue de 66 años (Área 25-85 años). La mitad de los sujetos eran hombres, el 65% eran blancos y el 32% eran afroamericanos o negros. Al comienzo del estudio, los sujetos tenían los secundarios Hiperparatiroidismo, enfermedad renal crónica en estadio 3 (52%) o 4 (48%) sin macroalbuminuria y niveles séricos totales de 25hidroxivitamina D de menos de 30 ng / ml . Las causas más comunes de enfermedad renal crónica fueron diabetes y presión arterial alta y el promedio estimado de TFG al inicio del fraude 31 ml / min / 1,73 m². A basal, la PTH media con impacto plasmático fue de 148 pg / ml, el calcio sérico medio-9.2 mg / dL, el fósforo sérico medio fue de 3,7 mg / dL) y la 25-hidroxivitamina D sérica media fue 20 ng / ml .
La Tabla 1 muestra los efectos secundarios comunes asociados con El uso de RAYALDEE en los estudios combinados controlados con placebo. Estos desventajosos Las reacciones no estaban disponibles al comienzo del estudio, eran más comunes en RAYALDEE que en con placebo, y ocurrió en al menos el 1.4% de los pacientes tratados con RAYALDEE
Tabla 1: Efectos secundarios comunes
Estudios controlados con placebo en ≥1.4% de los sujetos tratados con RAYALDEE
Aumento de calcio sérico
Pacientes asignados al azar a RAYALDEE experimentó un aumento medio (SE) mayor en el calcio sérico (P <0.001) que Pacientes asignados al azar a placebo [i.e., 0.2 (0.02) mg / dL en RAYALDEE contra 0.1 (0.03) mg / dL con placebo desde el inicio hasta el final del ensayo]. Seis sujetos (2%) en el Grupo de tratamiento RAYALDEE y no se requieren sujetos (0%) en el grupo placebo Reducción de la dosis en hipercalcemia definida por protocolo (dos sueros consecutivos valores de calcio superiores a 10,3 mg / dL). Un total de 4.2% de RAYALDEE tratado Los sujetos y el 2.1% de los sujetos tratados con placebo experimentaron al menos 1 aumento en calcio sérico por encima del límite superior de la normalidad (10,5 mg / dL).
Aumento del fósforo sérico
Pacientes asignados al azar a RAYALDEE experimentó un mayor aumento medio (SE) en el fósforo sérico que los pacientes aleatorizados a placebo [i.e., 0.2 (0.03) mg / dL en RAYALDEE contra 0.1 (0.04) mg / dL placebo desde el inicio hasta el final del ensayo]. Un tema (0.4%) en RAYALDEE Grupo de tratamiento con hiperfosfatemia definida por protocolo (dos sueros consecutivos valores de fósforo> 5.5 mg / dL obtenidos como fármaco del estudio) en comparación con no Sujetos en el grupo placebo. Un total del 45% de los sujetos tratados con RAYALDEE y El 44% de los sujetos tratados con placebo experimentaron al menos un aumento en el suero Fósforo por encima del límite superior del valor normal (4,5 mg / dL).
Interacciones con productos básicos
Inhibidor de CYP3A
Inhibidores del citocromo P450, como ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina o voriconazol, puede inhibir las enzimas involucradas en el metabolismo de la vitamina D (CYP24A1 y CYP27B1), y puede cambiar el nivel sérico de calcifediol. El ajuste de dosis de RAYALDEE puede ser requerido, y suero 25hidroxivitamina D, PTH intacta y calcio sérico Las concentraciones deben controlarse de cerca cuando un paciente inicia o proporciona terapia con un inhibidor fuerte de CYP3A4.
Tiazida
Se sabe que la tiazida induce hipercalcemia al reducirse Eliminación de calcio en la orina.
Administración simultánea de tiazidas con RAYALDEE can Causa hipercalcemia. Los pacientes pueden necesitar calcio sérico más frecuente monitoreo en este entorno.
Colestiramina
Se ha informado que la colestiramina reduce el intestino absorción de vitaminas liposolubles y puede absorber calcifediol, el principio activo de RAYALDEE. Ajuste de dosis de RAYALDEE can y suero total de 25-hidroxivitamina D, PTH intacta y calcio sérico Las concentraciones deben controlarse de cerca cuando un paciente inicia o interrumpe la terapia con colestiramina.
otros agentes
Fenobarbital u otros anticonvulsivos u otros compuestos que estimulan la hidroxilación microsomal reducen la vida media del calcifediol El ingrediente activo en RAYALDEE. Puede ser necesario ajustar la dosis de RAYALDEE y suero total de 25-hidroxivitamina D, PTH intacta y calcio sérico Las concentraciones deben controlarse de cerca cuando un paciente inicia o interrumpe la terapia con fenobarbital u otros anticonvulsivos.
Efectos secundarios | Placebo N = 144 % |
RAYALDEE N = 285 % |
Anemia | 3.5 | 4.9 |
Nasofaringitis | 2.8 | 4.9 |
aumento de creatinina en sangre | 1.4 | 4.9 |
Falta de aliento | 2.8 | 4.2 |
Tos | 2.1 | 3.5 |
Insuficiencia cardíaca congestiva | 0.7 | 3.5 |
Estreñimiento | 2.8 | 3.2 |
Bronquitis | 0.7 | 2.8 |
Hipercalemia | 0.7 | 2.5 |
Osteoartritis | 0.7 | 2.1 |
Hiperuricemia | 0.7 | 1.8 |
Sir Duke | 0.0 | 1.8 |
Neumonía | 0.7 | 1.4 |
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica | 0.0 | 1.4 |
Se discuten los siguientes efectos secundarios importantes Más detallado en otras secciones de la etiqueta:
- Hipercalcemia
- Enfermedad ósea adinámica
Experiencia en estudios clínicos
Porque los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones diferentes condiciones, las tasas de efectos secundarios observadas no se pueden comparar directamente asesorar en otros estudios y puede no reflejar las tasas observadas en ensayos clínicos Practica.
Los datos en la Tabla 1 provienen de dos estudios centrales descrito. Estos datos reflejan la exposición de 285 sujetos RAYALDEE 30 o 60 mcg diarios por hasta 6 meses (media 24 semanas, Rango de 1 a 31 semanas). La edad promedio de la población de estudio fue de 66 años (Área 25-85 años). La mitad de los sujetos eran hombres, el 65% eran blancos y el 32% eran afroamericanos o negros. Al comienzo del estudio, los sujetos tenían los secundarios Hiperparatiroidismo, enfermedad renal crónica en estadio 3 (52%) o 4 (48%) sin macroalbuminuria y niveles séricos totales de 25hidroxivitamina D de menos de 30 ng / ml . Las causas más comunes de enfermedad renal crónica fueron diabetes y presión arterial alta y el promedio estimado de TFG al inicio del fraude 31 ml / min / 1,73 m². A basal, la PTH media con impacto plasmático fue de 148 pg / ml, el calcio sérico medio-9.2 mg / dL, el fósforo sérico medio fue de 3,7 mg / dL) y la 25-hidroxivitamina D sérica media fue 20 ng / ml .
La Tabla 1 muestra los efectos secundarios comunes asociados con El uso de RAYALDEE en los estudios combinados controlados con placebo. Estos desventajosos Las reacciones no estaban disponibles al comienzo del estudio, eran más comunes en RAYALDEE que en con placebo, y ocurrió en al menos el 1.4% de los pacientes tratados con RAYALDEE
Tabla 1: Efectos secundarios comunes
Estudios controlados con placebo en ≥1.4% de los sujetos tratados con RAYALDEE
Aumento de calcio sérico
Pacientes asignados al azar a RAYALDEE experimentó un aumento medio (SE) mayor en el calcio sérico (P <0.001) que Pacientes asignados al azar a placebo [i.e., 0.2 (0.02) mg / dL en RAYALDEE contra 0.1 (0.03) mg / dL con placebo desde el inicio hasta el final del ensayo]. Seis sujetos (2%) en el Grupo de tratamiento RAYALDEE y no se requieren sujetos (0%) en el grupo placebo Reducción de la dosis en hipercalcemia definida por protocolo (dos sueros consecutivos valores de calcio superiores a 10,3 mg / dL). Un total de 4.2% de RAYALDEE tratado Los sujetos y el 2.1% de los sujetos tratados con placebo experimentaron al menos 1 aumento en calcio sérico por encima del límite superior de la normalidad (10,5 mg / dL).
Aumento del fósforo sérico
Pacientes asignados al azar a RAYALDEE experimentó un mayor aumento medio (SE) en el fósforo sérico que los pacientes aleatorizados a placebo [es decir, 0, 2 (0, 03) mg / dL en RAYALDEE versus 0, 1 (0, 04) mg / dL placebo desde el inicio hasta el final del ensayo]. Un tema (0.4%) en RAYALDEE Grupo de tratamiento con hiperfosfatemia definida por protocolo (dos sueros consecutivos valores de fósforo> 5.5 mg / dL obtenidos como fármaco del estudio) en comparación con no Sujetos en el grupo placebo. Un total del 45% de los sujetos tratados con RAYALDEE y El 44% de los sujetos tratados con placebo experimentaron al menos un aumento en el suero Fósforo por encima del límite superior de la normalidad (4,5 mg / dL).
Efectos secundarios | Placebo N = 144 % |
RAYALDEE N = 285 % |
Anemia | 3.5 | 4.9 |
Nasofaringitis | 2.8 | 4.9 |
aumento de creatinina en sangre | 1.4 | 4.9 |
Falta de aliento | 2.8 | 4.2 |
Tos | 2.1 | 3.5 |
Insuficiencia cardíaca congestiva | 0.7 | 3.5 |
Estreñimiento | 2.8 | 3.2 |
Bronquitis | 0.7 | 2.8 |
Hipercalemia | 0.7 | 2.5 |
Osteoartritis | 0.7 | 2.1 |
Hiperuricemia | 0.7 | 1.8 |
Sir Duke | 0.0 | 1.8 |
Neumonía | 0.7 | 1.4 |
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica | 0.0 | 1.4 |
La administración excesiva de RAYALDEE puede causar hipercalcuria, hipercalcemia, hiperfosfatemia o sobresupresión de intacto PTH. Los síntomas comunes de la sobredosis de vitamina D pueden ser estreñimiento disminución del apetito, deshidratación, fatiga, irritabilidad, debilidad muscular o Vómito.
Tratamiento de una sobredosis accidental aguda con RAYALDEE debe consistir en medidas generales de apoyo. Cuando se descubre la sobredosis induzca emesis en poco tiempo o haga lavado gástrico para evitar más Absorción. Obtenga mediciones de suero en serie y urinarios y califíquelos a todos anomalías electrocardiográficas debidas a hipercalcemia. Establecer calcio adicional. Tratar con atención médica estándar si es persistente y se producen niveles de calcio en suero significativamente mayores.
Calcifediol no se elimina significativamente por diálisis.
Absorción
No fue un estudio de efectos alimentarios realizado con latas de 30 mcg y 60 mcg de RAYALDEE. Sin embargo, un efecto alimenticio Un estudio con una dosis supraterapéutica de 450 mcg en voluntarios sanos mostró uno aproximadamente 5 veces la concentración máxima de calcifediol en suero (CMax) y un aumento de 3.5 veces en AUC0 tsi RAYALDEE con un alto Harina gorda y alta en calorías en comparación con el ayuno.
Exposición al calcifediol aumentó proporcionalmente en el rango de dosis de 30 a 90 mcg después de repetirse administración diaria de RAYALDEE antes de acostarse a sujetos con secundaria hiperparatiroidismo, enfermedad renal crónica e insuficiencia vitamínica D. Se han alcanzado los niveles de estado estacionario del total de 25-hidroxivitamina D en suero unos 3 meses.
Distribución
Calcifediol es extenso unido a proteínas plasmáticas (> 98%). El volumen aparente promedio de distribución es 8.8 L en voluntarios sanos después de una dosis oral única de RAYALDEE y 30.1 L en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 3 o 4 después de dosis repetidas.
Eliminación
La vida media de eliminación de calcifediol es de aproximadamente 11 días en personas sanas después de uno Dosis única de RAYALDEE, y aproximadamente 25 días, en pacientes con etapa 3 o Etapa 4 enfermedad renal crónica después de dosis repetidas una vez al día.
Metabolismo
Producción de calcitriol a partir de el calcifediol es catalizado por la enzima 1-alfa-hidroxilasa CYP27B1, que se encuentra en El riñón y otros tejidos. CYP24A1, se encuentra en todos los receptores de vitamina D Tejido, cataboliza tanto el calcifediol como el calcitriol en metabolitos inactivos.
Eliminación
Se produce la eliminación de calcifediol principalmente a través del camino del conducto biliar.