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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 27.03.2022
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RAYALDEE es una vitamina D3 - Analógico indicado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en adultos Pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 3 o 4 y valores séricos totales de 25-hidroxivitamina D de menos de 30 ng / ml
Restricciones de aplicación
RAYALDEE no está indicado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 5 o en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal con diálisis.
importante dosis e información de administración
- asegúrese de que el calcio sérico esté por debajo de 9.8 mg / dL antes de comenzar el tratamiento.
- Indique a los pacientes que traguen las cápsulas RAYALDEE por completo.
- indique a los pacientes que omitan una dosis omitida y continúen tomando el medicamento a la próxima hora programada regularmente. No administrar una dosis adicional.
Dosis inicial y titulación de dosis
- la dosis inicial de RAYALDEE es de 30 µg, que se administra por vía oral una vez al día antes de acostarse
- la dosis de mantenimiento de RAYALDEE debe basarse en valores séricos totales de 25-hidroxivitamina D entre 30 y 100 ng / ml, niveles intactos de la hormona paratiroidea (PTH) dentro del rango terapéutico deseado, calcio sérico (corregido por baja albúmina) en el rango normal y fósforo sérico por debajo del objetivo de 5 ng / ml..5 mg / dL .
- controle el calcio sérico, el fósforo sérico, la 25-hidroxivitamina D sérica total y los niveles de PTH intactos al menos 3 meses después del inicio de la terapia o el ajuste de la dosis y luego al menos cada 6 a 12 meses.
- Aumente la dosis por vía oral a 60 µg después de aproximadamente 3 meses una vez al día antes de acostarse si la PTH intacta permanece por encima del rango terapéutico deseado. Antes de aumentar la dosis, asegúrese de que el calcio sérico esté por debajo de 9.8 mg / dL, el fósforo sérico esté por debajo de 5.5 mg / dL y el total sérico de 25-hidroxivitamina D esté por debajo de 100 ng / ml .
- Suspenda la dosis cuando la PTH intacta sea persistente e inusualmente baja para reducir el riesgo de enfermedad ósea adinámica si el calcio sérico está constantemente por encima del rango normal para reducir el riesgo de hipercalcemia, o si el suero total de 25-hidroxivitamina D es constante es de 100 ng / ml. Reinicie a dosis reducidas después de que estos valores de laboratorio se hayan normalizado.
Ninguna.
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Hipercalcemia
La hipercalcemia puede ocurrir durante el tratamiento con RAYALDEE. La hipercalcemia aguda puede aumentar el riesgo de latidos cardíacos irregulares y convulsiones y aumentar el efecto de la digital en el corazón. La hipercalcemia crónica puede conducir a una calcificación vascular generalizada y a otra calcificación de tejidos blandos. La hipercalcemia severa puede requerir atención de emergencia.
La hipercalcemia puede agravarse mediante la administración concomitante de altas dosis de preparaciones que contienen calcio, diuréticos tiazídicos u otros compuestos de vitamina D. Además, los altos niveles de calcio y fosfato al mismo tiempo que los compuestos de vitamina D pueden conducir a hipercalciuria e hiperfosfatemia. En estas circunstancias, puede ser necesario un monitoreo frecuente de los ajustes de dosis de calcio sérico y RAYALDEE. Los pacientes con antecedentes de hipercalcemia antes de comenzar la terapia con RAYALDEE deben ser monitoreados con mayor frecuencia para detectar una posible hipercalcemia durante la terapia.
Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas del aumento de los niveles séricos de calcio, incluida la fatiga, la dificultad para pensar con claridad, la pérdida de apetito, náuseas, vómitos, estreñimiento, aumento de la sed, aumento de la micción y pérdida de peso.
Toxicidad digital
La hipercalcemia de cualquier causa, incluido RAYALDEE, aumenta el riesgo de toxicidad digital. En pacientes que usan RAYALDEE al mismo tiempo que los compuestos digitalizados, controle tanto el calcio sérico como los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad digital y aumente la frecuencia de monitoreo al iniciar o ajustar la dosis de RAYALDEE
Enfermedad ósea adinámica
La enfermedad ósea adinámica seguida de un mayor riesgo de fractura puede desarrollarse si los niveles de PTH intactos de RAYALDEE se suprimen a niveles inusualmente bajos. Monitoree los valores de PTH intactos y ajuste la dosis de RAYALDEE si es necesario.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
A dosis subcutáneas de 3, 10 y 33 mcg / kg / día, no se observaron cambios neoplásicos atribuibles al calcifediol en un estudio transgénico de ratón rasH2 de 26 semanas.
in vitro oin vivo Los estudios de mutagenicidad no se llevaron a cabo con RAYALDEE. No se han informado efectos genotóxicos o mutagénicos con calcifediol.
Se ha demostrado que el calcifediol no tiene efectos significativos sobre la fertilidad en ratas.
Uso en ciertas poblaciones
Efectos teratogénicos
Embarazo categoría C: Se ha encontrado que el calcifediol es teratogénico en conejos cuando se administra a dosis de 8 a 16 veces la dosis humana de 60 mcg / día en función de la superficie corporal. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. RAYALDEE solo debe usarse durante el embarazo si el uso potencial justifica un riesgo potencial para el feto.
Si calcifediol el 6to. hasta el 18. el día del embarazo se administró por vía oral a conejos criados, un examen visceral y esquelético áspero de los cachorros indicó que el compuesto era teratogénico a dosis de 25 y 50 µg / kg / día. Una dosis de 5 mcg / kg / día no es teratogénica. En un estudio similar en ratas, el calcifediol no fue teratogénico en dosis de hasta 60 mcg / kg / día inclusive.
Trabajo y entrega
Se desconoce el efecto de este medicamento sobre la madre y el feto durante el parto y el parto.
Lactancia materna
La evidencia limitada disponible sugiere que el calcifediol se excreta mal en la leche materna. Se debe tener precaución cuando se le da RAYALDEE a una mujer lactante.
Uso pediátrico
La seguridad y efectividad de RAYALDEE no se ha establecido en pacientes pediátricos.
Aplicación geriátrica
Del número total de sujetos en ensayos clínicos controlados con placebo de fase 3 con RAYALDEE, el 63% tenía 65 años y el 22% tenía 75 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad o efectividad de RAYALDEE entre sujetos mayores de 65 años y sujetos más jóvenes.
Insuficiencia renal
No se observó diferencia en la efectividad entre pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 3 o pacientes con enfermedad en etapa 4 en el análisis del subgrupo. Los resultados de seguridad fueron similares en estos subgrupos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de RAYALDEE en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 2 o etapa 5 y pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis.
Los siguientes efectos secundarios importantes se analizan con más detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Hipercalcemia
- Enfermedad ósea adinámica
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, los efectos secundarios observados no se pueden comparar directamente con las tasas en otros estudios y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Los datos en la Tabla 1 provienen de dos estudios relevantes para la aprobación que se describen a continuación. Estos datos reflejan la exposición de 285 sujetos a RAYALDEE 30 o 60 mcg diariamente por hasta 6 meses (media 24 semanas, rango de 1 a 31 semanas). La edad promedio de la población de estudio fue de 66 años (rango 25-85 años). La mitad de los sujetos eran hombres, el 65% eran blancos y el 32% eran afroamericanos o negros. Al comienzo del estudio, los sujetos tenían hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica en etapa 3 (52%) o cuarto (48%) sin macroalbuminuria y un nivel total de 25hidroxivitamina D en suero de menos de 30 ng / ml. Las causas más comunes de enfermedad renal crónica fueron diabetes y presión arterial alta y la TFG media estimada al inicio del estudio fue de 31 ml / min / 1,73 m². Al comienzo del estudio, el plasma medio intacto PTH 148 pg / ml, el calcio sérico medio 9.2 mg / dL, el fraude de fósforo sérico medio 3.7 mg / dL) y la 25-hidroxivitamina D sérica media se convirtieron en 20 ng / ml .
La Tabla 1 muestra los efectos secundarios comunes asociados con el uso de RAYALDEE en los estudios combinados controlados con placebo. Estos efectos secundarios no ocurrieron al comienzo del estudio, fueron más comunes en RAYALDEE que en placebo y ocurrieron en al menos el 1.4% de los pacientes tratados con RAYALDEE
Tabla 1: Efectos secundarios comunes en estudios controlados con placebo informados en ≥1. 4% de los sujetos tratados con RAYALDEE
Efectos secundarios | Placebo N = 144 % | RAYALDEE N = 285 % |
Anemia | 3.5 | 4.9 |
Nasofaringitis | 2.8 | 4.9 |
aumento de creatinina en sangre | 1.4 | 4.9 |
Disnea | 2.8 | 4.2 |
1 | 2.1 | 3.5 |
Insuficiencia cardíaca congestiva | 0.7 | 3.5 |
1 | 2.8 | 3.2 |
Bronquitis | 0.7 | 2.8 |
Hipercalemia | 0.7 | 2.5 |
Osteoartritis | 0.7 | 2.1 |
Hiperuricemia | 0.7 | 1.8 |
Prellung | 0.0 | 1.8 |
Neumonía | 0.7 | 1.4 |
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica | 0.0 | 1.4 |
Aumento de calcio sérico
Los pacientes asignados al azar a RAYALDEE experimentaron un aumento medio (SE) mayor en el calcio sérico (P <0.001) que los pacientes aleatorizados a placebo [i.e., 0.2 (0.02) mg / dL en RAYALDEE contra 0.1 (0.03) mg / dL en placebo desde el inicio hasta el final del ensayo]. Seis sujetos (2%) en el grupo de tratamiento RAYALDEE y ningún sujeto (0%) en el grupo placebo requirieron reducciones de dosis para la hipercalcemia definida por protocolo (dos valores consecutivos de calcio en suero por encima de 10.3 mg / dL). Un total de 4.2% de los sujetos tratados con RAYALDEE y 2.1% de los sujetos tratados con placebo experimentaron al menos 1 aumento en el calcio sérico por encima del límite superior del valor normal (10.5 mg / dL).
Aumento del fósforo sérico
Los pacientes asignados al azar a RAYALDEE mostraron un aumento medio (SE) mayor en el fósforo sérico que los pacientes asignados al azar a placebo [es decir, 0, 2 (0, 03) mg / dL en RAYALDEE versus 0, 1 (0, 04) mg / dL con placebo desde el inicio hasta el final del estudio]. Un sujeto (0.4%) en el grupo de tratamiento RAYALDEE encontró hiperfosfatemia definida por protocolo (dos valores sucesivos de fósforo sérico> 5.5 mg / dL obtenidos como fármaco del estudio) en comparación con ningún sujeto en el grupo placebo. En general, el 45% de los sujetos tratados con RAYALDEE y el 44% de los sujetos tratados con placebo tuvieron al menos un aumento en el fósforo sérico por encima del límite superior del valor normal (4, 5 mg / dL).
La administración excesiva de RAYALDEE puede causar hipercalcuria, hipercalcemia, hiperfosfatemia o sobrepresión de PTH intacta. Los síntomas comunes de la sobredosis de vitamina D pueden ser estreñimiento, pérdida de apetito, deshidratación, fatiga, irritabilidad, debilidad muscular o vómitos.
El tratamiento de una sobredosis accidental aguda con RAYALDEE debe consistir en medidas generales de apoyo. Si la sobredosis se descubre en poco tiempo, induzca un emese o haga un lavado gástrico para evitar una mayor absorción. Obtenga mediciones de calcio en suero y orina en serie y evalúe las anomalías electrocardiográficas debido a la hipercalcemia. Detener el calcio adicional. Trate con atención médica estándar si experimenta niveles de calcio sérico persistentes y significativamente mayores.
Calcifediol no se elimina significativamente por diálisis.
En estudios clínicos con dosis repetidas de rayaldee, se han asociado concentraciones séricas totales aumentadas de 25hidroxivitamina D con aumentos correspondientes en las concentraciones séricas totales de 1,25-dihidroxivitamina D y reducciones en la PTH intacta en plasma circulante dentro de las primeras dos semanas de tratamiento con RAYALDEE.
Absorción
No se realizó ningún estudio con efectos alimentarios con dosis de 30 mcg y 60 mcg de RAYALDEE. Sin embargo, un estudio de efectos alimentarios con una dosis supraterapéutica de 450 mcg en voluntarios sanos mostró un aumento de aproximadamente 5 veces en la concentración máxima de calcifediol en el suero (CMax) y un aumento de 3.5 veces en AUC0 tcuando RAYALDEE recibió una comida rica en grasas y calorías en comparación con el ayuno.
La exposición al calcifediol aumentó proporcionalmente en el rango de dosis de 30 a 90 µg después de la administración diaria repetida de RAYALDEE antes de acostarse en pacientes con hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica e insuficiencia de vitamina D. Los niveles de estado estacionario del total de 25-hidroxivitamina D en suero se alcanzan después de aproximadamente 3 meses.
Distribución
El calcifediol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98%). El volumen aparente medio de distribución es de 8.8 L en voluntarios sanos después de una dosis oral única de RAYALDEE y 30.1 L en pacientes con enfermedad renal crónica en las etapas 3 o 4 después de una dosis repetida.
Eliminación
La vida media de eliminación del calcifediol es de aproximadamente 11 días en individuos sanos después de una dosis única de RAYALDEE y aproximadamente 25 días en pacientes con enfermedad renal crónica en las etapas 3 o 4 después de una dosis repetida una vez al día.
Metabolismo
La producción de calcitriol a partir de calcifediol es catalizada por la enzima 1-alfa-hidroxilasa CYP27B1 en el riñón y otros tejidos. CYP24A1, que se encuentra en todos los tejidos reactivos con vitamina D, cataboliza tanto el calcifediol como el calcitriol en metabolitos inactivos.
Eliminación
Calcifediol se excreta principalmente a través del conducto biliar.