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Calcifediol

RAYALDEE es una vitamina D₃ analógico indicado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes adultos con enfermedad renal crónica en estadio 3 o 4 y niveles séricos de 25-hidroxivitamina D totales inferiores a 30 ng/mL.

Limitaciones de uso

RAYALDEE no está indicado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 5 o en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis.

Información importante de la dosificación y de la administración

• Asegúrese de que el calcio sérico esté por debajo de 9,8 mg/dL antes de iniciar el tratamiento.
• Indique a los pacientes que traguen las cápsulas de RAYALDEE enteras.
• Indique a los pacientes que omitan una dosis olvidada y que continúen tomando el medicamento a la siguiente hora regularmente programada. No administrar una dosis adicional.

Dosis inicial y valoración de la dosis

• La dosis inicial de RAYALDEE es de 30 mcg administrados por vía oral una vez al día a la hora de acostarse.
• La dosis de mantenimiento de RAYALDEE debe dirigirse a niveles séricos totales de 25-hidroxivitamina D entre 30 y 100 ng/ml, niveles de hormona paratiroidea intacta (PTH) dentro del rango terapéutico deseado, calcio sérico (corregido por albúmina baja) dentro del rango normal y fósforo sérico por debajo de 5,5 mg/dL.
• Controle el calcio sérico, el fósforo sérico, la 25-hidroxivitamina D total sérica y los niveles de PTH intactos al menos 3 meses después del inicio del tratamiento o del ajuste de la dosis, y posteriormente al menos cada 6 a 12 meses.
• Aumente la dosis a 60 mcg por vía oral una vez al día a la hora de acostarse después de aproximadamente 3 meses, si la PTH intacta permanece por encima del rango terapéutico deseado. Antes de aumentar la dosis, asegúrese de que el calcio sérico esté por debajo de 9,8 mg/dL, que el fósforo sérico esté por debajo de 5,5 mg/dL y que la 25-hidroxivitamina D total sérica esté por debajo de 100 ng/mL.
• Suspenda la dosificación si la PTH intacta es persistente y anormalmente baja para reducir el riesgo de enfermedad ósea adinámica, si el calcio sérico está constantemente por encima del rango normal para reducir el riesgo de hipercalcemia, o si el total sérico 25-hidroxivitamina D está constantemente por encima de 100 ng/ml. Reinicie a una dosis reducida después de que estos valores de laboratorio se hayan normalizado.

Ninguno.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Hipercalcemia

La hipercalcemia puede ocurrir durante el tratamiento con RAYALDEE. La hipercalcemia aguda puede aumentar el riesgo de arritmias cardíacas y convulsiones y puede potenciar el efecto de la digital en el corazón. La hipercalcemia crónica puede llevar a la calcificación vascular generalizada y a la otra calcificación de los tejidos blandos. La hipercalcemia grave puede requerir atención de emergencia.

La hipercalcemia puede verse exacerbada por la administración concomitante de altas dosis de preparaciones que contienen calcio, diuréticos tiazídicos u otros compuestos de vitamina D. Además, la alta ingesta de calcio y fosfato concomitantemente con compuestos de vitamina D puede provocar hipercalciuria e hiperfosfatemia. En estas circunstancias, puede ser necesario realizar un control frecuente del calcio sérico y ajustar la dosis de RAYALDEE. Los pacientes con antecedentes de hipercalcemia antes de iniciar el tratamiento con RAYALDEE deben ser monitoreados con más frecuencia para detectar una posible hipercalcemia durante el tratamiento.

Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de calcio sérico elevado, que incluyen sentirse cansado, dificultad para pensar con claridad, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, estreñimiento, aumento de la sed, aumento de la micción y pérdida de peso.

Toxicidad digital

La hipercalcemia de cualquier causa, incluido RAYALDEE , aumenta el riesgo de toxicidad por digital. En pacientes que utilizan RAYALDEE concomitantemente con compuestos de digitalis, monitorear tanto el calcio sérico como los pacientes en busca de signos y síntomas de toxicidad por digitalis y aumentar la frecuencia de monitoreo al iniciar o ajustar la dosis de RAYALDEE.

Enfermedad ósea adinámica

La enfermedad ósea adinámica con el consiguiente mayor riesgo de fracturas puede desarrollarse si los niveles de PTH intactos son suprimidos por RAYALDEE a niveles anormalmente bajos. Controle los niveles de PTH intactos y ajuste la dosis de RAYALDEE, si es necesario.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se observaron cambios neoplásicos atribuibles al calcifediol a dosis subcutáneas de 3, 10 y 33 mcg/kg/día en un estudio transgénico con rasH2 de 26 semanas de duración.

In vitro o en vivo No se han realizado estudios de mutagenicidad con RAYALDEE. No se han notificado efectos genotóxicos o mutagénicos con calcifediol.

No se ha demostrado que el calcifediol tenga efectos significativos sobre la fertilidad en ratas.

Uso en poblaciones específicas

Efectos teratogénicos

Embarazo Categoría C: Se ha demostrado que el calcifediol es teratogénico en conejos cuando se administra en dosis de 8 a 16 veces la dosis humana de 60 mcg / día, según la superficie corporal. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. RAYALDEE debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Cuando se administró calcifediol por vía oral a conejos criados entre el 6 y el 18 día de gestación, el examen visceral y esquelético bruto de los cachorros indicó que el compuesto era teratogénico a dosis de 25 y 50 mcg / kg / día. Una dosis de 5 mcg/kg/día no fue teratogénica. En un estudio similar en ratas, calcifediol no fue teratogénico a dosis de hasta 60 mcg/kg/día.

Trabajo y entrega

El efecto de este medicamento en la madre y el feto durante el parto y el parto no se conoce.

Madres lactantes

La escasa evidencia disponible indica que el calcifediol se excreta mal en la leche materna. Se debe tener precaución cuando se administra RAYALDEE a una mujer lactante.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de RAYALDEE en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Del total de sujetos en ensayos clínicos de fase 3 controlados con placebo de RAYALDEE, el 63 % tenían ≥65 años de edad y el 22 % tenían ≥75 años de edad. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia de RAYALDEE entre los sujetos mayores de 65 años y los sujetos más jóvenes.

Insuficiencia Renal

No se observó ninguna diferencia en la eficacia entre los pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 3 o aquellos con enfermedad en estadio 4 en el análisis de subgrupos. Los resultados de seguridad fueron similares en estos subgrupos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de RAYALDEE en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 2 o estadio 5 y pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis.

Las siguientes reacciones adversas importantes se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Hipercalcemia
• Enfermedad ósea adinámica

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas no pueden compararse directamente con las tasas de otros ensayos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos de la Tabla 1 se derivan de dos estudios pivotales que se describen a continuación. Estos datos reflejan la exposición de 285 sujetos a RAYALDEE 30 o 60 mcg al día durante un máximo de 6 meses (media de 24 semanas, rango de 1 a 31 semanas). La edad media de la población estudiada fue de 66 años (rango 25-85 años). La mitad de los sujetos eran hombres, el 65% eran blancos y el 32% eran afroamericanos o negros. Al inicio, los sujetos tenían hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica en estadio 3 (52%) o 4 (48%) sin macroalbuminuria y niveles séricos de 25hidroxivitamina D totales inferiores a 30 ng/mL. Las causas más comunes de enfermedad renal crónica fueron la diabetes y la hipertensión, y la media estimada de la TFG al inicio fue de 31 ml/min/1.Descripción. Al inicio, la PTH plasmática intacta media fue de 148 pg/ml, la media de calcio sérico fue de 9.2 mg/dL, la media de fósforo sérico fue de 3.7 mg/dL y la media sérica de 25-hidroxivitamina D fue de 20 ng/mL

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas frecuentes asociadas con el uso de RAYALDEE en los ensayos combinados controlados con placebo. Estas reacciones adversas no estaban presentes al inicio, ocurrieron con más frecuencia con RAYALDEE que con placebo y ocurrieron en al menos el 1,4% de los pacientes tratados con RAYALDEE.

Tabla 1: Reacciones adversas comunes en ensayos controlados por placebo notificados en ≥1,4% de sujetos tratados con RAYALDEE

Aumento en el calcio del suero

Los pacientes aleatorizados a RAYALDEE experimentaron un aumento medio (SE) mayor en el calcio sérico (P<0,001) que los pacientes aleatorizados a placebo [es decir, 0,2 (0,02) mg/dl con RAYALDEE frente a 0,1 (0,03) mg/dl con placebo desde el inicio hasta el final del ensayo]. Seis sujetos (2%) en el grupo de tratamiento con RAYALDEE y ninguno (0%) en el grupo placebo requirieron reducciones de dosis para la hipercalcemia definida por el protocolo (dos valores de calcio sérico consecutivos superiores a 10,3 mg/dl). Un total de 4,2% de los sujetos tratados con RAYALDEE y 2,1% de los sujetos tratados con placebo experimentaron al menos 1 elevación del calcio sérico por encima del límite superior de lo normal (10,5 mg/dL).

Aumento en el fósforo del suero

Los pacientes aleatorizados a RAYALDEE experimentaron un mayor aumento medio (SE) en el fósforo sérico que los pacientes aleatorizados a placebo [es decir, 0,2 (0,03) mg/dl con RAYALDEE frente a 0,1 (0,04) mg/dl con placebo desde el inicio hasta el final del ensayo]. Un sujeto (0,4%) del grupo de tratamiento con RAYALDEE alcanzó la hiperfosfatemia definida por el protocolo (dos valores consecutivos de fósforo sérico >5,5 mg/dL considerados relacionados con el fármaco del estudio) en comparación con ningún sujeto del grupo placebo. Un total de 45% de los sujetos tratados con RAYALDEE y 44% de los sujetos tratados con placebo experimentaron al menos una elevación del fósforo sérico por encima del límite superior de lo normal (4,5 mg/dL).

La administración excesiva de RAYALDEE puede causar hipercalciuria, hipercalcemia, hiperfosfatemia o sobresupresión de la PTH intacta. Los síntomas comunes de sobredosis de vitamina D pueden incluir estreñimiento, disminución del apetito, deshidratación, fatiga, irritabilidad, debilidad muscular, o vómitos.

El tratamiento de la sobredosis accidental aguda con RAYALDEE debe consistir en medidas de apoyo generales. Si la sobredosis se descubre en poco tiempo, induzca la emesis o realice un lavado gástrico para evitar una mayor absorción. Obtenga mediciones en serie de calcio en suero y orina, y evalúe cualquier anomalía electrocardiográfica debida a la hipercalcemia. Interrumpa el calcio suplementario. Tratar con atención médica estándar si se producen niveles de calcio sérico persistentes y marcadamente elevados.

Calcifediol no se elimina significativamente por diálisis.

En los ensayos clínicos a dosis repetidas con RAYALDEE, el aumento de los niveles de 25hidroxivitamina D total sérico se asoció con aumentos correspondientes en las concentraciones séricas totales de 1,25-dihidroxivitamina D y reducciones en la PTH intacta plasmática circulante observadas durante las dos primeras semanas de tratamiento con RAYALDEE.

Absorción

No se realizó ningún estudio de efecto alimentario con dosis de 30 mcg y 60 mcg de RAYALDEE. Sin embargo, un estudio de efecto alimentario con una dosis supraterapéutica de 450 mcg en sujetos sanos mostró un aumento de aproximadamente 5 veces en la concentración sérica máxima de calcifediol (C_máximo) y un aumento de 3,5 veces en el AUC_0-t cuando RAYALDEE se administró con una comida alta en grasas y alta en calorías en comparación con el ayuno.

La exposición al calcifediol aumentó proporcionalmente en el intervalo de dosis de 30 a 90 mcg después de la administración diaria repetida de RAYALDEE a la hora de acostarse a sujetos con hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica e insuficiencia de vitamina D. Los niveles en estado estacionario del total sérico de 25-hidroxivitamina D se alcanzan después de aproximadamente 3 meses.

Distribución

El calcifediol está ampliamente unido a proteínas plasmáticas (>98%). El volumen medio de distribución aparente es de 8,8 L en sujetos sanos tras una dosis oral única de RAYALDEE, y de 30,1 L en sujetos con enfermedad renal crónica en estadio 3 o 4 tras una administración repetida.

Erradicación

La semivida media de eliminación de calcifediol es de aproximadamente 11 días en individuos sanos tras una dosis única de RAYALDEE, y aproximadamente 25 días en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 3 o estadio 4 tras una administración repetida una vez al día.

Metabolismo

La producción de calcitriol a partir de calcifediol es catalizada por la enzima 1-alfa-hidroxilasa, CYP27B1, localizada en el riñón y otros tejidos. CYP24A1, ubicado en todos los tejidos receptores a la vitamina D, cataboliza tanto el calcifediol como el calcitriol a metabolitos inactivos.

Excreción

La excreción de calcifediol ocurre principalmente a través de la vía fecal biliar.