Dedrogyl

RAYALDEE es una vitamina D₃ analógico indicado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes adultos con enfermedad renal crónica en etapa 3 o 4 y niveles séricos totales de 25-hidroxivitamina D inferiores a 30 ng / ml

Limitaciones de uso

RAYALDEE no está indicado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 5 o en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis.

Dosis importante e información de administración

• Asegúrese de que el calcio sérico esté por debajo de 9.8 mg / dL antes de iniciar el tratamiento.
• Indique a los pacientes que traguen las cápsulas RAYALDEE enteras.
• Indique a los pacientes que omitan una dosis omitida y que reanuden la toma del medicamento a la próxima hora programada regularmente. No administre una dosis extra.

Inicio de la titulación de dosis y dosis

• La dosis inicial de RAYALDEE es de 30 mcg administrados por vía oral una vez al día antes de acostarse.
• La dosis de mantenimiento de RAYALDEE debe apuntar a niveles totales de 25-hidroxivitamina D en suero entre 30 y 100 ng / ml, niveles intactos de hormona paratiroidea (PTH) dentro del rango terapéutico deseado, calcio sérico (corregido para albúmina baja) dentro del rango normal y fósforo sérico por debajo de 5.5 mg / dL .
• Monitoree el calcio sérico, el fósforo sérico, el suero total de 25-hidroxivitamina D y los niveles de PTH intactos en un mínimo de 3 meses después del inicio de la terapia o el ajuste de la dosis, y posteriormente al menos cada 6 a 12 meses.
• Aumente la dosis a 60 mcg por vía oral una vez al día antes de acostarse después de aproximadamente 3 meses, si la PTH intacta permanece por encima del rango terapéutico deseado. Antes de aumentar la dosis, asegúrese de que el calcio sérico sea inferior a 9.8 mg / dL, el fósforo sérico sea inferior a 5.5 mg / dL y la 25-hidroxivitamina D total sérica sea inferior a 100 ng / ml
• Suspenda la dosificación si la PTH intacta es persistente y anormalmente baja para reducir el riesgo de enfermedad ósea adinámica , si el calcio sérico está consistentemente por encima del rango normal para reducir el riesgo de hipercalcemia , o si el suero total de 25-hidroxivitamina D es consistentemente superior a 100 ng / ml. Reinicie a una dosis reducida después de que estos valores de laboratorio se hayan normalizado.

Ninguna.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Hipercalcemia

La hipercalcemia puede ocurrir durante el tratamiento con RAYALDEE. La hipercalcemia aguda puede aumentar el riesgo de arritmias cardíacas y convulsiones y puede potenciar el efecto de la digital en el corazón. La hipercalcemia crónica puede conducir a una calcificación vascular generalizada y otra calcificación de tejidos blandos. La hipercalcemia severa puede requerir atención de emergencia.

La hipercalcemia puede verse exacerbada por la administración concomitante de altas dosis de preparaciones que contienen calcio, diuréticos tiazídicos u otros compuestos de vitamina D. Además, la alta ingesta de calcio y fosfato concomitantemente con compuestos de vitamina D puede conducir a hipercalciuria e hiperfosfatemia. En estas circunstancias, puede ser necesario un control frecuente del calcio sérico y ajustes de dosis de RAYALDEE. Los pacientes con antecedentes de hipercalcemia antes de iniciar la terapia con RAYALDEE deben ser monitoreados con mayor frecuencia para detectar una posible hipercalcemia durante la terapia.

Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de calcio sérico elevado, que incluyen sentirse cansado, dificultad para pensar con claridad, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, estreñimiento, aumento de la sed, aumento de la micción y pérdida de peso.

Toxicidad digital

La hipercalcemia de cualquier causa, incluido RAYALDEE, aumenta el riesgo de toxicidad digital. En pacientes que usan RAYALDEE concomitantemente con compuestos digital, controle tanto el calcio sérico como a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad digital y aumente la frecuencia de monitoreo al iniciar o ajustar la dosis de RAYALDEE

Enfermedad ósea adinámica

La enfermedad ósea adinámica con un mayor riesgo posterior de fracturas puede desarrollarse si RAYALDEE suprime los niveles intactos de PTH a niveles anormalmente bajos. Monitoree los niveles de PTH intactos y ajuste la dosis de RAYALDEE, si es necesario.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se observaron cambios neoplásicos atribuibles al calcifediol a dosis subcutáneas de 3, 10 y 33 mcg / kg / día en un estudio transgénico de ratón rasH2 de 26 semanas.

In vitro o in vivo No se han realizado estudios de mutagenicidad con RAYALDEE. No se han informado efectos genotóxicos o mutagénicos con calcifediol.

No se ha demostrado que el calcifediol tenga efectos significativos sobre la fertilidad en ratas.

Uso en poblaciones específicas

Efectos teratogénicos

Embarazo Categoría C: Se ha demostrado que el calcifediol es teratogénico en conejos cuando se administra en dosis de 8 a 16 veces la dosis humana de 60 mcg / día, según el área de la superficie corporal. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. RAYALDEE debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Cuando se administró calcifediol por vía oral a conejos criados del 6 al 18 días de gestación, el examen visceral y esquelético bruto de los cachorros indicó que el compuesto era teratogénico a dosis de 25 y 50 mcg / kg / día. Una dosis de 5 mcg / kg / día no fue teratogénica. En un estudio similar en ratas, el calcifediol no fue teratogénico a dosis de hasta 60 mcg / kg / día inclusive.

Trabajo y entrega

Se desconoce el efecto de este medicamento sobre la madre y el feto durante el parto y el parto.

Madres lactantes

La evidencia disponible limitada indica que el calcifediol está mal excretado en la leche humana. Se debe tener precaución cuando RAYALDEE se administra a una mujer lactante.

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de RAYALDEE no se han establecido en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Del número total de sujetos en los estudios clínicos controlados con placebo de fase 3 de RAYALDEE, el 63% tenía ≥65 años y el 22% tenía ≥75 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia de RAYALDEE entre sujetos mayores de 65 años y sujetos más jóvenes.

Deterioro renal

No se observó diferencia en la eficacia entre pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 3 o aquellos con enfermedad en etapa 4 en el análisis de subgrupos. Los resultados de seguridad fueron similares en estos subgrupos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de RAYALDEE en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 2 o etapa 5 y pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis.

Las siguientes reacciones adversas importantes se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Hipercalcemia
• Enfermedad ósea adinámica

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas no se pueden comparar directamente con las tasas en otros ensayos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos en la Tabla 1 se derivan de dos estudios fundamentales descritos a continuación. Estos datos reflejan la exposición de 285 sujetos a RAYALDEE 30 o 60 mcg al día durante un máximo de 6 meses (media de 24 semanas, rango de 1 a 31 semanas). La edad media de la población de estudio era de 66 años (rango 25-85 años). La mitad de los sujetos eran hombres, el 65% eran blancos y el 32% eran afroamericanos o negros. Al inicio del estudio, los sujetos tenían hiperparatiroidismo secundario, etapa 3 (52%) o 4 (48%) enfermedad renal crónica sin macroalbuminuria y suero total de 25 niveles de hidroxivitamina D inferiores a 30 ng / ml. Las causas más comunes de enfermedad renal crónica fueron diabetes e hipertensión y la TFG media estimada al inicio del estudio fue de 31 ml / min / 1,73 m². Al inicio del estudio, la PTH intacta plasmática media fue de 148 pg / ml, el calcio sérico medio fue de 9,2 mg / dL, el fósforo sérico medio fue de 3,7 mg / dL y la 25-hidroxivitamina D sérica media fue de 20 ng / ml

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas comunes asociadas con el uso de RAYALDEE en los ensayos agrupados controlados con placebo. Estas reacciones adversas no estuvieron presentes al inicio del estudio, ocurrieron con mayor frecuencia en RAYALDEE que en placebo, y ocurrieron en al menos el 1.4% de los pacientes tratados con RAYALDEE

Tabla 1: Reacciones adversas comunes en ensayos controlados con placebo informados en ≥1.4% de los sujetos tratados con RAYALDEE

Aumento de calcio sérico

Los pacientes asignados al azar a RAYALDEE experimentaron un mayor aumento medio (SE) en el calcio sérico (P <0.001) que los pacientes asignados al azar a placebo [i.e., 0.2 (0.02) mg / dL en RAYALDEE versus 0.1 (0.03) mg / dL en placebo desde el inicio hasta el final del ensayo]. Seis sujetos (2%) en el grupo de tratamiento RAYALDEE y ningún sujeto (0%) en el grupo placebo requirieron reducciones de dosis para la hipercalcemia definida por protocolo (dos valores consecutivos de calcio en suero mayores a 10.3 mg / dL). Un total de 4.2% de los sujetos tratados con RAYALDEE y 2.1% de los sujetos tratados con placebo experimentaron al menos 1 elevación en calcio sérico por encima del límite superior de la normalidad (10.5 mg / dL).

Aumento de fósforo sérico

Los pacientes asignados al azar a RAYALDEE experimentaron un mayor aumento medio (SE) en el fósforo sérico que los pacientes asignados al azar a placebo [i.e., 0.2 (0.03) mg / dL en RAYALDEE versus 0.1 (0.04) mg / dL en placebo desde el inicio hasta el final del ensayo]. Un sujeto (0.4%) en el grupo de tratamiento RAYALDEE cumplió con hiperfosfatemia definida por protocolo (dos valores consecutivos de fósforo sérico> 5.5 mg / dL considerados relacionados con el fármaco del estudio) en comparación con ningún sujeto en el grupo placebo. Un total del 45% de los sujetos tratados con RAYALDEE y el 44% de los sujetos tratados con placebo experimentaron al menos una elevación en el fósforo sérico por encima del límite superior de la normalidad (4,5 mg / dL).

La administración excesiva de RAYALDEE puede causar hipercalciuria, hipercalcemia, hiperfosfatemia o sobresupresión de PTH intacta. Los síntomas comunes de sobredosis de vitamina D pueden incluir estreñimiento, disminución del apetito, deshidratación, fatiga, irritabilidad, debilidad muscular o vómitos.

El tratamiento de la sobredosis accidental aguda con RAYALDEE debe consistir en medidas generales de apoyo. Si la sobredosis se descubre en poco tiempo, induzca emesis o realice lavado gástrico para evitar una mayor absorción. Obtenga mediciones de calcio en suero y orina en serie y evalúe cualquier anomalía electrocardiográfica debido a hipercalcemia. Suspender el calcio suplementario. Trate con atención médica estándar si se producen niveles de calcio sérico persistentes y marcadamente elevados.

Calcifediol no se elimina significativamente por diálisis.

En estudios clínicos de dosis repetidas con RAYALDEE, los niveles aumentados de 25hidroxivitamina D total en suero se asociaron con los aumentos correspondientes en las concentraciones séricas totales de 1,25-dihidroxivitamina D y las reducciones en la PTH intacta en plasma circulante observadas dentro de las primeras dos semanas del tratamiento con RAYALDEE.

Absorción

No se realizó ningún estudio de efectos alimentarios con dosis de 30 mcg y 60 mcg de RAYALDEE. Sin embargo, un estudio de efectos alimentarios con una dosis supraterapéutica de 450 mcg en sujetos sanos mostró un aumento de aproximadamente 5 veces en la concentración máxima de calcifediol en suero (C_max) y un aumento de 3.5 veces en AUC_0-t cuando RAYALDEE se administró con una comida rica en grasas y calorías en comparación con el ayuno.

La exposición al calcifediol aumentó proporcionalmente en el rango de dosis de 30 a 90 mcg después de la administración diaria repetida de RAYALDEE a la hora de acostarse a sujetos con hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica e insuficiencia de vitamina D. Los niveles de estado estacionario del total sérico de 25-hidroxivitamina D se alcanzan después de aproximadamente 3 meses.

Distribución

El calcifediol se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (> 98%). El volumen aparente medio de distribución es de 8.8 L en sujetos sanos después de una dosis oral única de RAYALDEE y 30.1 L en sujetos con enfermedad renal crónica en etapa 3 o 4 después de una dosis repetida.

Eliminación

La vida media de eliminación del calcifediol es de aproximadamente 11 días en individuos sanos después de una dosis única de RAYALDEE, y aproximadamente 25 días en pacientes con enfermedad renal crónica en etapa 3 o etapa 4 después de una dosis repetida una vez al día.

Metabolismo

La producción de calcitriol a partir de calcifediol es catalizada por la enzima 1-alfa-hidroxilasa, CYP27B1, ubicada en el riñón y otros tejidos. CYP24A1, ubicado en todos los tejidos sensibles a la vitamina D, cataboliza tanto el calcifediol como el calcitriol en metabolitos inactivos.

Excreción

La excreción de calcifediol ocurre principalmente a través de la ruta fecal biliar.