Caldiol

Caldiol

Calcifediol

RAYALDEE es una vitamina D₃ - Análogo indicado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes adultos con enfermedad renal crónica en estadio 3 o 4 y valores séricos Totales de 25-hidroxivitamina D inferiores a 30 ng/mL.

Restricciones de aplicación

RAYALDEE no está indicado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 5 o en pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a diálisis.

información importante sobre dosis y administración

• asegure de que el calcio sérico esté por debajo de 9.8 mg / dL antes de comenzar el tratamiento.
• Indique a los pacientes que traigan las cápsulas de RAYALDEE enteras.
• indique a los pacientes que omitan una dosis omitida y continúen tomando el medicamento a la siguiente hora programada regularmente. No administrar una dosis adicional.

Dosis inicial y ajuste de la dosis

• la dosis inicial de RAYALDEE es de 30 µg, que se administra por vía oral una vez al día antes de acostarse.
• la dosis de mantenimiento de RAYALDEE debe apuntar a valores séricos Totales de 25-hidroxivitamina D entre 30 y 100 ng/mL, niveles intactos de hormona paratiroidea (PTH) dentro del rango terapéutico deseado, calcio sérico (corregido por bajo nivel de albúmina) dentro del rango normal y fósforo sérico por debajo de 5 ng / mL..5 mg / dL.
• controlar los niveles séricos de calcio, fósforo sérico, 25-hidroxivitamina D total sérica y PTH intacta al menos 3 meses después del inicio del tratamiento o del ajuste de la dosis, y luego al menos cada 6 a 12 meses.
• Después de aproximadamente 3 meses, aumenta la dosis una vez al día antes de acostarse a 60 µg por vía oral si la PTH intacta permanece por encima del rango terapéutico deseado. Antes de aumentar la dosis, asegure de que el calcio sérico esté por debajo de 9.8 mg / dL, el fósforo sérico por debajo de 5.5 mg / dL y la 25-hidroxivitamina D total sérica por debajo de 100 ng / mL.
• Suspender la dosis si la PTH intacta es persistente y anormalmente baja para reducir el riesgo de enfermedad ósea adinámica, si el calcio sérico está consistentemente por encima del rango normal para reducir el riesgo de hipercalcemia , o si la 25-hidroxivitamina D total sérica está consistentemente por encima de 100 ng/mL. Reiniciar a la dosis reducida después de que estos valores de laboratorio se hayan normalizado.

No.

ADVERTENCIAS DE IMAGEN

Incluido como parte de la preventivo Apartado.

preventivo

Hipercalcemia

La hipercalcemia puede ocurrir durante el tratamiento con RAYALDEE. La hipercalcemia aguda puede aumentar el riesgo de arritmias cardíacas y convulsiones y aumentar el efecto de digitalis en el corazón. La hipercalcemia crónica puede provocar calcificación vascular generalizada y otras calcificaciones de tejidos blandos. La hipercalcemia grave puede requerir atención de emergencia.

La hipercalcemia puede ser exacerbada por la administración simultánea de altas dosis de preparaciones que contienen calcio, diuréticos tiazídicos u otros compuestos de vitamina D. Además, una alta ingesta de calcio y fosfato al mismo tiempo que los compuestos de vitamina D puede conducir a hipercalciuria e hiperfosfatemia. En estas circunstancias, puede ser necesario controlar con frecuencia el calcio sérico y ajustar la dosis de RAYALDEE. Los pacientes con antecedentes de hipercalcemia antes de iniciar el tratamiento con RAYALDEE deben ser monitorizados con más frecuencia para detectar una posible hipercalcemia durante el tratamiento.

Los pacientes deben ser informados de los síntomas de niveles elevados de calcio sérico, que incluyen fatiga, dificultad para pensar con claridad, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, estreñimiento, aumento de la sed, aumento de la micción y pérdida de peso.

Toxicidad Digitálica

La hipercalcemia de cualquier causa, incluyendo RAYALDEE, aumenta el riesgo de toxicidad digitálica. En los pacientes que usan RAYALDEE simultáneamente con compuestos digitálicos, controlar tanto el calcio sérico como los pacientes en busca de signos y síntomas de toxicidad digitálica y aumentar la frecuencia de la monitorización al iniciar o ajustar la dosis de RAYALDEE.

Enfermedad ósea adinámica

La enfermedad ósea adinámica con el consiguiente aumento del riesgo de fractura puede desarrollarse si los niveles intactos de PTH de RAYALDEE se suprimen a niveles anormalmente bajos. Controlar los valores intactos de PTH y ajustar la dosis de RAYALDEE si es necesario.

Toxicología No Clínica

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad

No se observaron cambios neoplásicos atribuibles al calcifediol a dosis subcutáneas de 3, 10 y 33 mcg/kg/día en un estudio de 26 semanas en ratones con exantema transgénico 2.

in vitro oin vivo no se han realizado estudios de mutagenicidad con RAYALDEE. No se han notificado efectos genotóxicos o mutagénicos con calcifediol.

Se ha demostrado que el Calcifediol no tiene efectos significativos sobre la fertilidad en ratas.

Uso en determinadas poblaciones

Efectos Teratogénicos

Embarazo categoría C: Se ha demostrado que el Calcifediol es teratogénico en conejos cuando se administra a dosis de 8 a 16 veces La dosis humana de 60 mcg / día, según el área de superficie corporal. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. RAYALDEE sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica un riesgo potencial para el feto.

Cuando calcifediol se administró por vía oral a conejos criados en el 6º a 18º día de embarazo, un examen visceral y esquelético áspero de los cachorros indicó que el compuesto era teratogénico a dosis de 25 y 50 µg/kg/día. Una dosis de 5 mcg / kg / día no es teratogénica. En un estudio similar en ratas, calcifediol a dosis de hasta 60 mcg / kg / día inclusive no fue teratogénico.

Trabajo y entrega

El efecto de este medicamento en la madre y el feto durante el trabajo de parto y el parto no se conoce.

Madres Lactantes

La limitada evidencia disponible sugiere que el calcifediol se excreta mal en la leche materna. Se recomienda precaución cuando se administre RAYALDEE a una mujer lactante.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de RAYALDEE en pacientes pediátricos.

Aplicación Geriátrica

Del número total de sujetos en ensayos clínicos de fase 3 controlados con placebo con RAYALDEE, el 63% tenía 65 años de edad y el 22% tenía 75 años de edad. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia de RAYALDEE entre sujetos mayores de 65 años y sujetos más jóvenes.

Disfunción Renal

En el análisis de subgrupos, no se observaron diferencias en la eficacia entre los pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 3 o los pacientes con enfermedad en estadio 4. Los resultados de seguridad fueron similares en estos subgrupos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de RAYALDEE en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 2 o estadio 5 y en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis.

Los siguientes efectos adversos importantes se tratan con más detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Hipercalcemia
• Enfermedad ósea adinámica

Experiencia En Ensayos Clínicos

Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, los efectos adversos observados no pueden compararse directamente con las tasas de otros ensayos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos de la tabla 1 proceden de dos estudios pivotales descritos a continuación. Estos datos reflejan la exposición de 285 sujetos a RAYALDEE 30 ó 60 mcg diarios durante un máximo de 6 meses (media de 24 semanas, intervalo de 1 a 31 semanas). La edad media de la población del estudio fue de 66 años (rango 25-85 años). La mitad de los sujetos eran hombres, el 65% eran blancos y el 32% eran afroamericanos o negros. Al inicio, los sujetos tenían hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica en estadio 3 (52%) o estadio 4 (48%) sin macroalbuminuria y un nivel sérico total de 25hidroxivitamina D inferior a 30 ng / mL. Las causas más frecuentes de enfermedad renal crónica fueron la diabetes y la hipertensión, y la TFG media estimada al inicio fue de 31 mL / min / 1.73 m2. Al comienzo del estudio, la media de PTH intacta en plasma era de 148 pg / mL, la media de calcio sérico era de 9.2 mg / dL, el fósforo sérico medio fue 3.7 mg / dL) y la media sérica de 25-hidroxivitamina D fue de 20 ng / mL

La tabla 1 muestra los efectos adversos frecuentes asociados con el uso de RAYALDEE en estudios combinados controlados con placebo. Estos efectos adversos no se produjeron al comienzo del estudio, se produjeron con más frecuencia con RAYALDEE que con placebo y se produjeron al menos en el 1,4% de los pacientes tratados con RAYALDEE.

Tabla 1: reacciones adversas frecuentes en ensayos controlados con placebo notificadas en ≥1,4% de los sujetos tratados con RAYALDEE

Aumento del calcio sérico

Los pacientes aleatorizados a RAYALDEE experimentaron un mayor aumento medio (SE) del calcio sérico (P<0.001) como pacientes aleatorizados a placebo [i.correo., 0.2 (0.02) mg / dL en RAYALDEE contra 0.1 (0.03) mg / dL con placebo desde el inicio hasta el final del ensayo]. Seis sujetos (2%) en el grupo de tratamiento con RAYALDEE y ningún sujeto (0%) en el grupo placebo requirieron reducciones de dosis para la hipercalcemia definida por el protocolo (dos valores consecutivos de calcio sérico por encima de 10.3 mg / dL). Total 4.2% de los sujetos tratados con RAYALDEE y 2.El 1% de los sujetos tratados con placebo experimentaron al menos 1 aumento del calcio sérico por encima del límite superior de la normalidad (10.5 mg / dL)

Aumento del fósforo sérico

Los pacientes aleatorizados a RAYALDEE tuvieron un aumento medio (SE) Mayor del fósforo sérico que los pacientes aleatorizados a placebo [dh 0, 2 (0, 03) mg/dL en RAYALDEE frente a 0, 1 (0, 04) mg / dL en placebo desde el inicio hasta el final del estudio]. Un sujeto (0, 4%) en el grupo de tratamiento con RAYALDEE cumplió la hiperfosfatemia definida por el protocolo (dos niveles consecutivos de fósforo sérico >5,5 mg / dL como fármaco del estudio) en comparación con ningún sujeto en el grupo placebo. En general, el 45% de los sujetos tratados con RAYALDEE y el 44% de los sujetos tratados con placebo presentaron al menos un aumento del fósforo sérico por encima del límite superior de la normalidad (4, 5 mg / dL)

La administración excesiva de RAYALDEE puede causar hipercalciuria, hipercalcemia, hiperfosfatemia o sobre-supresión de la PTH intacta. Los síntomas comunes de sobredosis de vitamina D pueden incluir estreñimiento, pérdida de apetito, deshidratación, fatiga, irritabilidad, debilidad muscular o vómitos.

El tratamiento de la sobredosis accidental aguda con RAYALDEE debe consistir en medidas generales de apoyo. Si la sobredosis se detecta en un corto período de tiempo, induzca la emesis o realice un lavado gástrico para evitar una mayor absorción. Obtener mediciones seriadas de calcio en suero y orina y evaluar anomalías electrocardiográficas debido a la hipercalcemia. Deje de agregar calcio. Tratar con atención médica estándar, si los niveles de calcio sérico persistentes y marcadamente elevados.

El Calcifediol no se elimina significativamente por diálisis.

en ensayos clínicos de dosis repetidas con rayaldee, el aumento de las concentraciones séricas Totales de 25hidroxivitamina D se asoció con aumentos correspondientes de las concentraciones séricas Totales de 1,25-dihidroxivitamina D y reducciones de la PTH intacta plasmática circulante observadas en las dos primeras semanas de tratamiento con RAYALDEE.

Absorción

No se realizó ningún estudio de los efectos de los alimentos con dosis de 30 mcg y 60 mcg de RAYALDEE. Sin embargo, un estudio del efecto de los alimentos con una dosis supraterapéutica de 450 mcg en sujetos sanos mostró un aumento de aproximadamente 5 veces en la concentración máxima de diol de calcio en el suero (C_max) y un aumento de 3,5 veces en el AUC_0-t cuando RAYALDEE se administró con una comida rica en grasas y calorías en comparación con el ayuno.

La exposición a calcifediol aumentó proporcionalmente en el rango de dosis de 30 a 90 µg después de la administración diaria repetida de RAYALDEE antes de acostarse en pacientes con hiperparatiroidismo secundario, enfermedad renal crónica e insuficiencia de vitamina D. Los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D en estado estacionario se alcanzan después de aproximadamente 3 meses.

Distribución

El Calcifediol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (>98%). El volumen de distribución aparente medio es de 8,8 L en sujetos sanos tras una dosis oral única de RAYALDEE y de 30,1 L en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 3 o estadio 4 tras dosis repetidas.

Erradicación

La semivida de eliminación media de calcifediol es de aproximadamente 11 días en individuos sanos tras una dosis única de RAYALDEE y de aproximadamente 25 días en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 3 o 4 tras la administración repetida de dosis una vez al día.

Metabolismo

La producción de calcitriol a partir de calcifediol es catalizada por la enzima 1-alfa-hidroxilasa CYP27B1 en el riñón y otros tejidos. CYP24A1, que se encuentra en todos los tejidos reactivos a la vitamina D, cataboliza tanto el calcifediol como El calcitriol a metabolitos inactivos.

Excreción

La excreción de calcifediol tiene lugar principalmente a través de la vía fecal biliar.