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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 07.04.2022
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Piperacilina / Tazobactam Ibigen es un producto combinado que consiste en un antibacteriano de clase penicilina, piperacilina y un inhibidor de la β-lactamasa, tazobactam, indicado para el tratamiento de pacientes con infecciones moderadas a graves causadas por aislamientos susceptibles de las bacterias designadas en las condiciones enumeradas a continuación. .
Infecciones intraabdominales
Apendicitis (complicada por ruptura o absceso) y peritonitis causada por aislamientos productores de β-lactamasa Escherichia coli o los siguientes miembros del grupo Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, o B. vulgatus Los miembros individuales de este grupo fueron estudiados en menos de 10 casos.
Infecciones de la estructura de la piel y la piel
Infecciones complicadas y complicadas de la estructura de la piel y la piel, que incluyen celulitis, abscesos cutáneos e infecciones isquémicas / diabéticas del pie causadas por aislamientos productores de β-lactamasa Staphylococcus aureus.
Infecciones pélvicas femeninas
Endometritis posparto o enfermedad inflamatoria pélvica causada por aislamientos productores de β-lactamasa de Escherichia coli.
Neumonía adquirida en la comunidad
Neumonía adquirida en la comunidad (solo gravedad moderada) causada por aislamientos productores de β-lactamasa Haemophilus influenzae.
Neumonía nosocomial
Neumonía nosocomial (moderada a severa) causada por aislamientos productores de β-lactamasa de Staphylococcus aureus y por piperacilina / tazobactam-susceptible Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, y Pseudomonas aeruginosa (Neumonía nosocomial causada por P. aeruginosa debe tratarse en combinación con un aminoglucósido).
Uso
Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de Piperacilina / Tazobactam Ibigen y otros medicamentos antibacterianos, Piperacilina / Tazobactam Ibigen debe usarse solo para tratar o prevenir infecciones que se prueban o se sospecha que son causadas por bacterias. Cuando hay información disponible sobre cultivo y susceptibilidad, se deben considerar al seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de dichos datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.
Piperacilina / Tazobactam Ibigen debe administrarse por infusión intravenosa durante 30 minutos.
Pacientes adultos
La dosis diaria total habitual de Piperacilina / Tazobactam Ibigen para adultos es de 3.375 g cada seis horas con un total de 13.5 g (12.0 g de piperacilina / 1.5 g de tazobactam). La duración habitual del tratamiento con Piperacilina / Tazobactam Ibigen es de 7 a 10 días.
Piperacilina / Tazobactam Ibigen debe administrarse por infusión intravenosa durante 30 minutos.
Neumonía nosocomial
El tratamiento presuntivo inicial de pacientes con neumonía nosocomial debe comenzar con Piperacilina / Tazobactam Ibigen a una dosis de 4.5 g cada seis horas más un aminoglucósido, totalizando 18.0 g (16.0 g de piperacilina / 2.0 g de tazobactam). La duración recomendada del tratamiento con Piperacilina / Tazobactam Ibigen para la neumonía nosocomial es de 7 a 14 días. El tratamiento con aminoglucósido debe continuarse en pacientes de los cuales P. aeruginosa está aislado.
Deterioro renal
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 40 ml / min) y pacientes en diálisis (hemodiálisis y CAPD), la dosis intravenosa de Piperacilina / Tazobactam Ibigen debe reducirse al grado de insuficiencia de la función renal real. Las dosis diarias recomendadas de Piperacilina / Tazobactam Ibigen para pacientes con insuficiencia renal son las siguientes:
Tabla 1: Dosificación recomendada de piperacilina / tazobactam Ibigen en pacientes con función renal normal y deterioro renal (como gramos totales de piperacilina / tazobactam)
| Función renal (aclaramiento de creatinina, ml / min) | Todas las indicaciones (excepto la neumonía nosocomial) | Neumonía nosocomial |
| > 40 ml / min | 3.375 q 6 h | 4.5 q 6 h |
| 20-40 ml / min * | 2.25 q 6 h | 3.375 q 6 h |
| <20 ml / min * | 2.25 q 8 h | 2.25 q 6 h |
| Hemodiálisis ** | 2.25 q 12 h | 2.25 q 8 h |
| CAPD | 2.25 q 12 h | 2.25 q 8 h |
| * Aclaramiento de creatinina para pacientes que no reciben hemodiálisis ** Se deben administrar 0,75 g (0,67 g de piperacilina / 0,08 g de tazobactama) después de cada sesión de hemodiálisis en días de hemodiálisis |
Para los pacientes en hemodiálisis, la dosis máxima es de 2.25 g cada doce horas para todas las indicaciones que no sean neumonía nosocomial y 2.25 g cada ocho horas para neumonía nosocomial. Dado que la hemodiálisis elimina del 30% al 40% de la dosis administrada, se debe administrar una dosis adicional de 0,75 g de Piperacilina / Tazobactam Ibigen (0,67 g de piperacilina / 0,08 g de tazobactam) después de cada período de diálisis en los días de hemodiálisis. No es necesaria una dosis adicional de Piperacilina / Tazobactam Ibigen para pacientes con CAPD.
Pacientes pediátricos
Para niños con apendicitis y / o peritonitis de 9 meses de edad o más, con un peso de hasta 40 kg, y con función renal normal, la dosis recomendada de Piperacilina / Tazobactam Ibigen es de 100 mg de piperacilina / 12.5 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal, cada 8 horas. Para pacientes pediátricos entre 2 meses y 9 meses de edad, la dosis recomendada de Piperacilina / Tazobactam Ibigen basada en modelos farmacocinéticos es de 80 mg de piperacilina / 10 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal, cada 8 horas. Los pacientes pediátricos que pesen más de 40 kg y que tengan función renal normal deben recibir la dosis para adultos.
No se ha determinado cómo ajustar la dosis de Piperacilina / Tazobactam Ibigen en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.
Reconstitución y dilución de formulaciones en polvo
Farmacia viales a granel
La solución madre reconstituida debe transferirse y diluirse adicionalmente para perfusión intravenosa.
El vial a granel de la farmacia se usa en un servicio de mezcla de farmacia del hospital solo bajo una campana de flujo laminar. Después de la reconstitución, la entrada en el vial debe hacerse con un conjunto de transferencia estéril u otro dispositivo dispensador estéril, y el contenido debe dispensarse como alícuotas en solución intravenosa utilizando una técnica aséptica. Use todo el contenido del vial a granel de la farmacia con prontitud. Deseche la porción no utilizada después de 24 horas si se almacena a temperatura ambiente (20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]), o después de 48 horas si se almacena a temperatura refrigerada (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]).
Reconstituya el vial a granel de la farmacia con exactamente 152 ml de un diluyente de reconstitución compatible, que se enumera a continuación, a una concentración de 200 mg / ml de piperacilina y 25 mg / ml de tazobactam. Agite bien hasta que se disuelva. Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes y durante la administración siempre que la solución y el envase lo permitan.
Viales de dosis única
Reconstituya los viales Piperacilina / Tazobactam Ibigen con un diluyente de reconstitución compatible de la lista que figura a continuación. 2.25 g, 3.375 gy 4.5 g de Piperacilina / Tazobactam Ibigen debe reconstituirse con 10 ml, 15 ml y 20 ml, respectivamente. Agitar hasta que se disuelva.
Diluyentes de reconstitución compatibles para farmacia y viales de dosis única
0.9% de cloruro de sodio para inyección
Agua estéril para inyección
Dextrosa 5%
Salina bacteriostática / parabenos
Agua bacteriostática / parabenos
Salina bacteriostática / alcohol bencílico
Agua bacteriostática / alcohol bencílico
Las soluciones reconstituidas de Piperacilina / Tazobactam Ibigen para viales de dosis única y masiva deben diluirse aún más (volumen recomendado por dosis de 50 ml a 150 ml) en una solución intravenosa compatible que se detalla a continuación. Administrar por infusión durante un período de al menos 30 minutos. Durante la infusión es deseable suspender la solución de infusión primaria.
Soluciones intravenosas compatibles para farmacia y viales de dosis única
0.9% de cloruro de sodio para inyección
agua estéril para inyección ‡
Dextrano 6% en solución salina
Dextrosa 5%
Solución de timbre lactato (compatible solo con Piperacilina / Tazobactam Ibigen reformulado que contiene EDTA y es compatible para la administración conjunta a través de un sitio Y)
‡ El volumen máximo recomendado por dosis de agua estéril para inyección es de 50 ml
Piperacilina / Tazobactam Ibigen no debe mezclarse con otros medicamentos en una jeringa o botella de infusión ya que no se ha establecido la compatibilidad.
Piperacilina / Tazobactam Ibigen no es químicamente estable en soluciones que contienen solo bicarbonato de sodio y soluciones que alteran significativamente el pH
Piperacilina / Tazobactam Ibigen no debe agregarse a productos sanguíneos o hidrolizados de albúmina. Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas o decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.
Estabilidad de las formulaciones de polvo de Piperacilina / Tazobactam Ibigen después de la reconstitución
Piperacilina / Tazobactam Ibigen reconstituido a partir de viales a granel y individuales es estable en recipientes de vidrio y plástico (jeringas de plástico, bolsas y tubos de I.V.) cuando se usa con diluyentes compatibles. El vial a granel de la farmacia NO debe congelarse después de la reconstitución. Deseche las porciones no utilizadas después del almacenamiento durante 24 horas a temperatura ambiente o después del almacenamiento durante 48 horas a temperatura refrigerada (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]).
Se deben usar dosis únicas o viales de farmacia inmediatamente después de la reconstitución. Deseche cualquier porción no utilizada después de 24 horas si se almacena a temperatura ambiente (20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]), o después de 48 horas si se almacena a temperatura refrigerada (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]). Los viales no deben congelarse después de la reconstitución.
Estudios de estabilidad en el I.V. Las bolsas han demostrado estabilidad química (potencia, pH de la solución reconstituida y claridad de la solución) hasta 24 horas a temperatura ambiente y hasta una semana a temperatura refrigerada. Piperacilina / Tazobactam Ibigen no contiene conservantes. Se debe utilizar la consideración adecuada de la técnica aséptica.
Piperacilina / Tazobactam Ibigen reconstituido a partir de viales a granel y individuales se puede usar en bombas de infusión intravenosa ambulatoria. La estabilidad de Piperacilina / Tazobactam Ibigen en una bomba de infusión intravenosa ambulatoria se ha demostrado durante un período de 12 horas a temperatura ambiente. Cada dosis se reconstituyó y diluyó a un volumen de 37,5 ml o 25 ml. Los suministros de un día de solución dosificadora se transfirieron asépticamente al depósito de medicamentos (bolsas o cartuchos de I.V.). El depósito se instaló en una bomba de infusión intravenosa ambulatoria preprogramada según las instrucciones del fabricante. Estabilidad de Piperacilina / Tazobactam Ibigen no se ve afectada cuando se administra utilizando una bomba de infusión intravenosa ambulatoria.
Instrucciones de uso de piperacilina / tazobactam Ibigen en contenedores GALAXY
La inyección de piperacilina / tazobactam Ibigen se administrará utilizando equipos estériles, después de descongelar a temperatura ambiente.
Piperacilina / Tazobactam Ibigen que contiene EDTA es compatible para la administración conjunta a través de un tubo intravenoso en el sitio Y con inyección de Ringer Lactato, USP .
No agregue medicamentos suplementarios.
Las porciones no utilizadas de Piperacilina / Tazobactam Ibigen deben desecharse.
PRECAUCIÓN: No use recipientes de plástico en conexiones en serie. Tal uso podría provocar embolia de aire debido a que el aire residual se extrae del recipiente primario antes de que se complete la administración del fluido del recipiente secundario.
Descongelación de envases de plástico
Descongele el recipiente congelado a temperatura ambiente de 20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F] o bajo refrigeración (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]). No fuerce el deshielo por inmersión en baños de agua o por irradiación en microondas.
Verifique si hay fugas diminutas apretando el recipiente firmemente. Si se detectan fugas, deseche la solución ya que la esterilidad puede verse afectada.
El contenedor debe ser inspeccionado visualmente. Los componentes de la solución pueden precipitarse en estado congelado y se disolverán al alcanzar la temperatura ambiente con poca o ninguna agitación. La potencia no se ve afectada. Agitar después de que la solución haya alcanzado la temperatura ambiente. Si después de la inspección visual, la solución permanece turbia o si se observa un precipitado insoluble o si algún sello o puerto de salida no está intacto, el contenedor debe desecharse.
Administrar por infusión durante un período de al menos 30 minutos. Durante la infusión es deseable suspender la solución de infusión primaria.
Almacenamiento
Almacenar en un congelador capaz de mantener una temperatura de -20 ° C (-4 ° F).
Para contenedores GALAXY, la solución descongelada es estable durante 14 días bajo refrigeración (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]) o 24 horas a temperatura ambiente de 20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]. No vuelva a congelar Piperacilina / Tazobactam Ibigen descongelada.
Compatibilidad con aminoglucósidos
Debido a la in vitro Se recomienda la inactivación de aminoglucósidos por piperacilina, piperacilina / tazobactam Ibigen y aminoglucósidos para una administración separada. Piperacilina / Tazobactam Ibigen y aminoglucósidos deben reconstituirse, diluirse y administrarse por separado cuando se indique la terapia concomitante con aminoglucósidos.
En circunstancias donde es necesaria la administración conjunta a través del sitio Y, las formulaciones de Piperacilina / Tazobactam Ibigen que contienen EDTA son compatibles para la administración conjunta simultánea a través de la infusión del sitio Y solo con los siguientes aminoglucósidos en las siguientes condiciones:
Tabla 2: Compatibilidad con aminoglucósidos
| Aminoglucósido | Piperacilina / Tazobactam Ibigen Dosis (gramos) | Piperacilina / Tazobactam Ibigen Diluent Volumea (ml) | Rango de concentración de aminoglucósidosb (mg / ml) | Diluyentes aceptables |
| Amikacina | 2.25 | 50 | 1.75 - 7.5 | 0.9% de cloruro de sodio o 5% de dextrosa |
| 3.375 | 100 | |||
| 4.5 | 150 | |||
| Gentamicina | 2.25 | 50 | 0.7 - 3.32 | 0.9% de cloruro de sodio o 5% de dextrosa |
| 3.375c | 100 | |||
| 4.5 | 150 | |||
| a Los volúmenes de diluyentes se aplican solo a viales individuales y contenedores de farmacia a granel b Los rangos de concentración en la Tabla 2 se basan en la administración del aminoglucósido en dosis divididas (10-15 mg / kg / día en dos dosis diarias de amikacina y 3-5 mg / kg / día en tres dosis diarias de gentamicina). No se ha evaluado la administración de amikacina o gentamicina en una dosis diaria única o en dosis superiores a las indicadas anteriormente a través del sitio Y con Piperacilina / Tazobactam Ibigen que contiene EDTA. Consulte el prospecto de cada aminoglucósido para obtener instrucciones completas de Dosificación y Administración. c Piperacilina / Tazobactam Ibigen 3.375 g por 50 ml Los recipientes GALAXIA NO son compatibles con gentamicina para la administración conjunta a través de un sitio Y debido a las mayores concentraciones de piperacilina y tazobactam. |
Solo la concentración y los diluyentes de amikacina o gentamicina con las dosis de Piperacilina / Tazobactam Ibigen enumeradas anteriormente se han establecido como compatibles para la administración conjunta a través de la infusión en el sitio Y. La administración conjunta simultánea a través de la infusión del sitio Y de cualquier manera que no sea la mencionada anteriormente puede provocar la inactivación del aminoglucósido por Piperacilina / Tazobactam Ibigen.
Piperacilina / Tazobactam Ibigen no es compatible con tobramicina para la administración conjunta simultánea a través de la infusión en el sitio Y. No se ha establecido la compatibilidad de Piperacilina / Tazobactam Ibigen con otros aminoglucósidos.
Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.
Piperacilina / Tazobactam Ibigen está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a cualquiera de las penicilinas, cefalosporinas o inhibidores de la β-lactamasa.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Hipersensibilidad Reacciones adversas
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente fatales (anafilácticas / anafilactoides) (incluido el shock) en pacientes que reciben terapia con Piperacilina / Tazobactam Ibigen. Es más probable que estas reacciones ocurran en individuos con antecedentes de penicilina, cefalosporina o hipersensibilidad al carbapenem o antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Antes de iniciar el tratamiento con Piperacilina / Tazobactam Ibigen, se debe realizar una cuidadosa investigación sobre las reacciones de hipersensibilidad previas. Si se produce una reacción alérgica, se debe suspender Piperacilina / Tazobactam Ibigen y se debe instituir la terapia adecuada.
Reacciones adversas cutáneas graves
Piperacilina / Tazobactam Ibigen puede causar reacciones adversas cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos, y pustulosis exantematosa generalizada aguda. Si los pacientes desarrollan una erupción cutánea, deben controlarse de cerca y Piperacillin / Tazobactam Ibigen se suspende si las lesiones progresan.
Reacciones adversas hematológicas
Se han producido manifestaciones de sangrado en algunos pacientes que reciben medicamentos β-lactámicos, incluida la piperacilina. Estas reacciones a veces se han asociado con anormalidades de las pruebas de coagulación, como el tiempo de coagulación, la agregación plaquetaria y el tiempo de protrombina, y es más probable que ocurran en pacientes con insuficiencia renal. Si se producen manifestaciones hemorrágicas, se debe suspender Piperacilina / Tazobactam Ibigen y se debe instituir la terapia adecuada.
La leucopenia / neutropenia asociada con la administración de Piperacilina / Tazobactam Ibigen parece ser reversible y se asocia con mayor frecuencia con la administración prolongada.
Se debe realizar una evaluación periódica de la función hematopoyética, especialmente con terapia prolongada, es decir, ≥ 21 días.
Reacciones adversas del sistema nervioso central
Al igual que con otras penicilinas, los pacientes pueden experimentar excitabilidad o convulsiones neuromusculares si se administran dosis por vía intravenosa superiores a las recomendadas (particularmente en presencia de insuficiencia renal).
Nefrotoxicidad en pacientes con enfermedades críticas
Se descubrió que el uso de Piperacilina / Tazobactam Ibigen era un factor de riesgo independiente para la insuficiencia renal y se asoció con la recuperación tardía de la función renal en comparación con otros fármacos antibacterianos de betalactama en un ensayo aleatorizado, multicéntrico y controlado en pacientes con enfermedades críticas. Según este estudio, se deben considerar opciones de tratamiento alternativas en la población gravemente enferma. Si las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas o no están disponibles, controle la función renal durante el tratamiento con Piperacilina / Tazobactam Ibigen.
El uso combinado de piperacilina / tazobactam y vancomicina puede estar asociado con una mayor incidencia de lesión renal aguda.
Efectos electrolíticos
Piperacilina / Tazobactam Ibigen contiene un total de 2.84 mEq (65 mg) de Na + (sodio) por gramo de piperacilina en el producto combinado. Esto debe tenerse en cuenta al tratar pacientes que requieren ingesta restringida de sal. Se deben realizar determinaciones periódicas de electrolitos en pacientes con bajas reservas de potasio, y se debe tener en cuenta la posibilidad de hipocalemia con pacientes que tienen reservas de potasio potencialmente bajas y que están recibiendo terapia citotóxica o diuréticos.
Clostridium Difficile Diarrea asociada
Clostridium difficile Se ha informado que la diarrea asociada (CDAD) usa casi todos los agentes antibacterianos, incluida Piperacilina / Tazobactam Ibigen, y puede variar en gravedad desde diarrea leve hasta colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que lleva a un crecimiento excesivo C. difficile.
C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Cepas productoras de hipertoxina de C. difficile causar una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. CDAD debe considerarse en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de fármacos antibacterianos. Es necesario un historial médico cuidadoso ya que se ha informado que CDAD ocurre durante dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.
Si se sospecha o confirma CDAD, el uso continuo de fármacos antibacterianos no está dirigido contra C. difficile puede necesitar ser descontinuado. Manejo apropiado de líquidos y electrolitos, suplementos proteicos, tratamiento antibacteriano de C. difficile, y la evaluación quirúrgica debe instituirse según esté clínicamente indicado.
Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos
Prescribir Piperacilina / Tazobactam Ibigen en ausencia de una infección bacteriana probada o fuertemente sospechada es poco probable que brinde beneficios al paciente y aumenta el riesgo de desarrollar bacterias resistentes a los medicamentos.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales con piperacilina / tazobactam, piperacilina o tazobactam.
Piperacilina / Tazobactama
La piperacilina / tazobactam fue negativa en los ensayos de mutagenicidad microbiana, la prueba de síntesis de ADN no programada (UDS), un ensayo de mutación puntual de mamíferos (HPRT de células de ovario de hámster chino) y un ensayo de transformación de células de mamíferos (BALB / c-3T3). In vivo, piperacilina / tazobactam no indujo aberraciones cromosómicas en ratas.
Piperacilina / tazobactama
Se han realizado estudios de reproducción en ratas y no han revelado evidencia de deterioro de la fertilidad cuando piperacilina / tazobactam se administra por vía intravenosa hasta una dosis de 1280/320 mg / kg de piperacilina / tazobactam, que es similar a la dosis diaria humana máxima recomendada en función de la superficie corporal. área (mg / m²).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
La piperacilina y la tazobactam cruzan la placenta en humanos. Sin embargo, no hay datos suficientes con piperacilina y / o tazobactam en mujeres embarazadas para informar un riesgo asociado a las drogas para defectos de nacimiento mayores y aborto espontáneo. No se observaron anomalías estructurales fetales en ratas o ratones cuando se administró piperacilina / tazobactam por vía intravenosa durante la organogénesis a dosis de 1 a 2 veces y de 2 a 3 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam, respectivamente, según el área de la superficie corporal (mg / m²) . Sin embargo, Se observó fetotoxicidad en presencia de toxicidad materna en la toxicidad del desarrollo y estudios peri / postnatales realizados en ratas (administración intraperitoneal antes del apareamiento y durante la gestación o desde el día de gestación 17 hasta el día de lactancia 21) a dosis inferiores a la dosis diaria humana máxima recomendada según el área de la superficie corporal (mg / m²).
Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.
Datos
Datos animales
En estudios de desarrollo embrio-fetal en ratones y ratas, los animales preñados recibieron dosis intravenosas de piperacilina / tazobactam hasta 3000/750 mg / kg / día durante el período de organogénesis. No hubo evidencia de teratogenicidad hasta la dosis más alta evaluada, que es de 1 a 2 veces y de 2 a 3 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam, en ratones y ratas respectivamente, según el área de la superficie corporal (mg / m²). Los pesos corporales fetales se redujeron en ratas a dosis tóxicas para la madre a 500 / 62.5 mg / kg / día o más, lo que representa mínimamente 0.4 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam en función del área de la superficie corporal (mg / m²).
Un estudio de fertilidad y reproducción general en ratas que usan la administración intraperitoneal de tazobactam o la combinación de piperacilina / tazobactam antes del apareamiento y hasta el final de la gestación, informó una disminución en el tamaño de la camada en presencia de toxicidad materna a 640 mg / kg / día de tazobactam (4 veces la dosis humana de tazobactam basada en el área de la superficie corporal) y disminución del tamaño de la camada y un aumento de los fetos con retrasos en la osificación y variaciones de las costillas, concurrente con toxicidad materna a ≥ 640/160 mg / kg / día de piperacilina / tazobactama (0.5 veces y 1 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam, respectivamente, basado en el área de la superficie corporal).
El desarrollo peri / postnatal en ratas se vio afectado por la reducción del peso de las crías, aumento de muertes fetales, y aumento de la mortalidad de las crías concurrente con toxicidad materna después de la administración intraperitoneal de tazobactam solo a dosis ≥ 320 mg / kg / día (2 veces la dosis humana basada en el área de superficie corporal) o de la combinación de piperacilina / tazobactam a dosis ≥ 640/160 mg / kg / día (0.5 veces y 1 veces la dosis humana de piperacilina y tazobactam, respectivamente, basado en el área de la superficie corporal) desde el día de gestación 17 hasta el día de lactancia 21.
Lactancia
Resumen de riesgos
La piperacilina se excreta en la leche humana; No se han estudiado las concentraciones de tazobactam en la leche humana. No hay información disponible sobre los efectos de la piperacilina y el tazobactam en el niño amamantado o en la producción de leche. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Piperacilina / Tazobactam Ibigen y cualquier posible efecto adverso sobre el niño amamantado de Piperacilina / Tazobactam Ibigen o de la afección materna subyacente.
Uso pediátrico
El uso de Piperacilina / Tazobactam Ibigen en pacientes pediátricos de 2 meses de edad o mayores con apendicitis y / o peritonitis está respaldado por evidencia de estudios bien controlados y estudios farmacocinéticos en adultos y en pacientes pediátricos. Esto incluye un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, comparativo y abierto con 542 pacientes pediátricos de 2 a 12 años de edad con infecciones intraabdominales complicadas, en los que 273 pacientes pediátricos recibieron piperacilina / tazobactam. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 meses.
No se ha determinado cómo ajustar la dosis de Piperacilina / Tazobactam Ibigen en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.
Uso geriátrico
Los pacientes mayores de 65 años no tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos únicamente debido a la edad. Sin embargo, la dosis debe ajustarse en presencia de insuficiencia renal.
En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.
Piperacilina / Tazobactam Ibigen contiene 65 mg (2,84 mEq) de sodio por gramo de piperacilina en el producto combinado. A las dosis recomendadas habituales, los pacientes recibirían entre 780 y 1040 mg / día (34.1 y 45.5 mEq) de sodio. La población geriátrica puede responder con una natriuresis embotada a la carga de sal. Esto puede ser clínicamente importante con respecto a enfermedades como la insuficiencia cardíaca congestiva.
Se sabe que este medicamento se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis y puede ser útil controlar la función renal.
Deterioro renal
En pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 40 ml / min y pacientes en diálisis (hemodiálisis y CAPD), la dosis intravenosa de Piperacilina / Tazobactam Ibigen debe reducirse al grado de insuficiencia de la función renal.
Insuficiencia hepática
El ajuste de la dosis de Piperacilina / Tazobactam Ibigen no está justificado en pacientes con cirrosis hepática.
Pacientes con fibrosis quística
Al igual que con otras penicilinas semisintéticas, la terapia con piperacilina se ha asociado con una mayor incidencia de fiebre y erupción cutánea en pacientes con fibrosis quística.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Durante las investigaciones clínicas iniciales, 2621 pacientes en todo el mundo fueron tratados con Piperacilina / Tazobactam Ibigen en ensayos de fase 3. En los ensayos clínicos clave de monoterapia en América del Norte (n = 830 pacientes), el 90% de los eventos adversos informados fueron de gravedad leve a moderada y de naturaleza transitoria. Sin embargo, en el 3.2% de los pacientes tratados en todo el mundo, Piperacilina / Tazobactam Ibigen se suspendió debido a eventos adversos que involucran principalmente la piel (1.3%), incluyendo erupción cutánea y prurito; el sistema gastrointestinal (0.9%), incluyendo diarrea, náuseas y vómitos; y reacciones alérgicas (0.5%).
Tabla 3: Reacciones adversas de ensayos clínicos de monoterapia con piperacilina / tazobactam Ibigen
| Sistema de clasificación de órganos / reacción adversa | |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Diarrea | (11,3%) |
| Estreñimiento | (7,7%) |
| Náuseas | (6,9%) |
| Vómitos | (3.3%) |
| Dispepsia | (3.3%) |
| Dolor abdominal | (1.3%) |
| Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | |
| Fiebre | (2,4%) |
| Reacción en el sitio de inyección | (≤ 1%) |
| Rigors | (≤ 1%) |
| Trastornos del sistema inmunitario | |
| Anafilaxia | (≤ 1%) |
| Infecciones e infestaciones | |
| Candidiasis | (1,6%) |
| Colitis pseudomembranosa | (≤ 1%) |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Hipoglucemia | (≤ 1%) |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | |
| Mialgia | (≤ 1%) |
| Artralgia | (≤ 1%) |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Dolor de cabeza | (7,7%) |
| Trastornos psiquiátricos | |
| Insomnio | (6,6%) |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Sarpullido incluyendo maculopapular, ampolloso y urticarial | (4,2%) |
| Prurito | (3.1%) |
| Purpura | (≤ 1%) |
| Trastornos vasculares | |
| Flebitis | (1.3%) |
| Tromboflebitis | (≤ 1%) |
| Hipotensión | (≤ 1%) |
| Enrojecido | (≤ 1%) |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Epistaxis | (≤ 1%) |
Ensayos de neumonía nosocomial
Se realizaron dos ensayos de infecciones nosocomiales del tracto respiratorio inferior. En un estudio, 222 pacientes fueron tratados con Piperacilina / Tazobactam Ibigen en un régimen de dosificación de 4.5 g cada 6 horas en combinación con un aminoglucósido y 215 pacientes fueron tratados con imipenem / cilastatina (500 mg / 500 mg q6h) en combinación con un aminoglucósido. En este ensayo, 402 pacientes informaron eventos adversos emergentes del tratamiento, 204 (91.9%) en el grupo de piperacilina / tazobactam y 198 (92.1%) en el grupo de imipenem / cilastatina. Veinticinco (11.0%) pacientes en el grupo de piperacilina / tazobactam y 14 (6.5%) en el grupo de imipenem / cilastatina (p> 0.05) interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso.
La segunda prueba utilizó un régimen de dosificación de 3.375 g administrado cada 4 horas con un aminoglucósido.
Tabla 4: Reacciones adversas de los ensayos clínicos de piperacilina / tazobactam Ibigen Plus aminoglucósidoa
| Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
| Trombocitemia | (1,4%) |
| Anemia | (≤ 1%) |
| Trombocitopenia | (≤ 1%) |
| Eosinofilia | (≤ 1%) |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Diarrea | (20%) |
| Estreñimiento | (8,4%) |
| Náuseas | (5,8%) |
| Vómitos | (2.7%) |
| Dispepsia | (1,9%) |
| Dolor abdominal | (1,8%) |
| Estomatitis | (≤ 1%) |
| Trastornos generales y condiciones del sitio de administración | |
| Fiebre | (3,2%) |
| Reacción en el sitio de inyección | (≤ 1%) |
| Infecciones e infestaciones | |
| Candidiasis oral | (3,9%) |
| Candidiasis | (1,8%) |
| Investigaciones | |
| BUN aumentado | (1,8%) |
| La creatinina en sangre aumentó | (1,8%) |
| Prueba de función hepática anormal | (1,4%) |
| La fosfatasa alcalina aumentó | (<1%) |
| Aspartato aminotransferasa aumentó | (≤ 1%) |
| La alanina aminotransferasa aumentó | (≤ 1%) |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Hipoglucemia | (≤ 1%) |
| Hipocalemia | (≤ 1%) |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Dolor de cabeza | (4.5%) |
| Trastornos psiquiátricos | |
| Insomnio | (4.5%) |
| Trastornos renales y urinarios | |
| Insuficiencia renal | (≤ 1%) |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Sarpullido | (3,9%) |
| Prurito | (3,2%) |
| Trastornos vasculares | |
| Tromboflebitis | (1.3%) |
| Hipotensión | (1.3%) |
| a Para las reacciones adversas a medicamentos que aparecieron en ambos estudios, se presenta la frecuencia más alta. | |
Otros ensayos: nefrotoxicidad
En un ensayo aleatorizado, multicéntrico y controlado en 1200 pacientes adultos con enfermedades críticas, se encontró que la piperacilina / tazobactam es un factor de riesgo de insuficiencia renal (proporción de probabilidades 1.7, IC del 95% 1.18 a 2.43) y se asocia con una recuperación tardía de la función renal en comparación con otros fármacos antibacterianos betalactámicos.
Pediatría
Los estudios de Piperacilina / Tazobactam Ibigen en pacientes pediátricos sugieren un perfil de seguridad similar al observado en adultos. En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, comparativo y abierto de pacientes pediátricos con infecciones intraabdominales graves (incluyendo apendicitis y / o peritonitis), 273 pacientes fueron tratados con Piperacilina / Tazobactam Ibigen (112.5 mg / kg cada 8 horas) y 269 pacientes fueron tratados con cefotaxima (50 mg / kg). En este ensayo, 146 pacientes informaron eventos adversos emergentes del tratamiento, 73 (26,7%) en el grupo Piperacilina / Tazobactam Ibigen y 73 (27,1%) en el grupo de cefotaxima / metronidazol. Seis pacientes (2.2%) en el grupo Piperacilina / Tazobactam Ibigen y 5 pacientes (1.9%) en el grupo de cefotaxima / metronidazol interrumpieron debido a un evento adverso.
Eventos adversos de laboratorio (visto durante ensayos clínicos)
De los ensayos informados, incluido el de infecciones nosocomiales del tracto respiratorio inferior en las que se utilizó una dosis más alta de Piperacilina / Tazobactam Ibigen en combinación con un aminoglucósido, los cambios en los parámetros de laboratorio incluyen:
Hematológico - disminuye en hemoglobina y hematocrito, trombocitopenia, aumenta en el recuento de plaquetas, eosinofilia, leucopenia, neutropenia. Estos pacientes fueron retirados de la terapia; algunos tenían síntomas sistémicos que lo acompañaban (p. ej.fiebre, rigores, escalofríos)
Coagulación - prueba positiva directa de Coombs, tiempo prolongado de protrombina, tiempo prolongado de tromboplastina parcial
Hepático - elevaciones transitorias de AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasa alcalina, bilirrubina
Renal - aumentos en la creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre
Eventos de laboratorio adicionales incluyen anormalidades en electrolitos (p. Ej., aumenta y disminuye en sodio, potasio y calcio), hiperglucemia, disminuye en la proteína total o albúmina, disminuye la glucosa en sangre, aumenta la gamma-glutamiltransferasa, se prolonga la hipocalemia y se prolonga el tiempo de sangrado.
Experiencia posterior a la comercialización
Además de las reacciones adversas a medicamentos identificadas en ensayos clínicos en la Tabla 3 y la Tabla 4, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Piperacilina / Tazobactam Ibigen. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Hepatobiliar - hepatitis, ictericia
Hematológico - anemia hemolítica, agranulocitosis, pancitopenia
Inmune - reacciones de hipersensibilidad, reacciones anafilácticas / anafilactoides (incluido shock)
Renal - nefritis intersticial
Respiratorio - neumonía eosinofílica
Piel y apéndices - eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), pustulosis exantematosa generalizada aguda (AGEP), dermatitis exfoliativa
Experiencia adicional con piperacilina
También se ha informado la siguiente reacción adversa para piperacilina inyectable:
Esquelético - relajación muscular prolongada.
La experiencia posterior a la comercialización con Piperacilina / Tazobactam Ibigen en pacientes pediátricos sugiere un perfil de seguridad similar al observado en adultos.
Ha habido informes posteriores a la comercialización de sobredosis con piperacilina / tazobactam. La mayoría de los eventos experimentados, incluidas náuseas, vómitos y diarrea, también se han informado con las dosis habituales recomendadas. Los pacientes pueden experimentar excitabilidad neuromuscular o convulsiones si se administran dosis por vía intravenosa superiores a las recomendadas (particularmente en presencia de insuficiencia renal).
El tratamiento debe ser de apoyo y sintomático de acuerdo con la presentación clínica del paciente. Las concentraciones séricas excesivas de piperacilina o tazobactam pueden reducirse mediante hemodiálisis. Después de una dosis única de 3.375 g de piperacilina / tazobactam, el porcentaje de la dosis de piperacilina y tazobactam eliminada por hemodiálisis fue aproximadamente del 31% y 39%, respectivamente.
El parámetro farmacodinámico para piperacilina / tazobactam que es más predictivo de eficacia clínica y microbiológica es el tiempo superior a MIC
La media y los coeficientes de variación (CV%) para los parámetros farmacocinéticos de piperacilina y tazobactam después de múltiples dosis intravenosas se resumen en la Tabla 6.
Tabla 6: Parámetros medios (CV%) de piperacilina y Tazobactam PK
| Piperacilina | ||||||
| Piperacilina / dosis de tazobactama | Cmax mcg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL ml / min | VL | T½h | CLR ml / min |
| 2,25 g | 134) | 131 (14) | 257 | 17.4 | 0,79 | -- |
| 3.375 g | 242 | 242 (10) | 207 | 15.1 | 0,84 | 140 |
| 4.5 g | 298 | 322 (16) | 210 | 15.4 | 0,84 | -- |
| Tazobactam | ||||||
| Piperacilina / dosis de tazobactama | Cmax mcg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL ml / min | VL | T½ | CLR% ml / min |
| 2,25 g | 15 | 16,0 (21) | 258 | 17.0 | 0,77 | -- |
| 3.375 g | 24 | 25,0 (8) | 251 | 14.8 | 0.68 | 166 |
| 4.5 g | 34 | 39,8 (15) | 206 | 14.7 | 0,82 | -- |
| a La piperacilina y la tazobactam se administraron en combinación, infundidas durante 30 minutos. b Los números entre paréntesis son coeficientes de variación (CV%). | ||||||
Las concentraciones plasmáticas máximas de piperacilina y tazobactam se alcanzan inmediatamente después de completar una infusión intravenosa de Piperacilina / Tazobactam Ibigen. Las concentraciones plasmáticas de piperacilina, después de una infusión de 30 minutos de Piperacilina / Tazobactam Ibigen, fueron similares a las alcanzadas cuando se administraron dosis equivalentes de piperacilina sola. Las concentraciones plasmáticas de piperacilina y tazobactam en estado estacionario fueron similares a las alcanzadas después de la primera dosis debido a la vida media corta de piperacilina y tazobactam.
Distribución
Tanto la piperacilina como la tazobactam se unen aproximadamente en un 30% a las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas de piperacilina o tazobactam no se ve afectada por la presencia del otro compuesto. La unión a proteínas del metabolito de tazobactam es insignificante.
La piperacilina y la tazobactam se distribuyen ampliamente en los tejidos y fluidos corporales, como la mucosa intestinal, la vesícula biliar, los pulmones, los tejidos reproductores femeninos (útero, ovario y tubo de Falopio), el líquido intersticial y la bilis. Las concentraciones medias de tejido son generalmente del 50% al 100% de las del plasma. La distribución de piperacilina y tazobactam en el líquido cefalorraquídeo es baja en sujetos con meninges no inflamados, como con otras penicilinas (ver Tabla 7).
Tabla 7: Concentraciones de piperacilina / tazobactam en tejidos y fluidos seleccionados después de una infusión IV de piperacilina / tazobactam Ibigen de 4 g / 0.5 g de 30 min
| Tejido o fluido | Na | Período de muestreob (h) | Rango medio de concentración de PIP (mg / L) | Tejido: rango de plasma | Rango de concentración de Tazo (mg / L) | Tejido Tazo: Rango de plasma |
| Piel | 35 | 0.5 - 4.5 | 34,8 - 94,2 | 0.60 - 1.1 | 4.0 - 7.7 | 0.49 - 0.93 |
| Tejido graso | 37 | 0.5 - 4.5 | 4.0 - 10.1 | 0.097 - 0.115 | 0.7 - 1.5 | 0.10 - 0.13 |
| Músculo | 36 | 0.5 - 4.5 | 9.4 - 23.3 | 0.29 - 0.18 | 1.4 - 2.7 | 0.18 - 0.30 |
| Mucosa intestinal proximal | 7 | 1.5 - 2.5 | 31,4 | 0,55 | 10.3 | 1.15 |
| Mucosa intestinal distal | 7 | 1.5 - 2.5 | 31,2 | 0,59 | 14.5 | 2.1 |
| Apéndice | 22 | 0.5 - 2.5 | 26,5 - 64,1 | 0.43 - 0.53 | 9.1 - 18.6 | 0,80 - 1,35 |
| a Cada sujeto proporcionó una sola muestra. b Tiempo desde el inicio de la infusión |
Metabolismo
La piperacilina se metaboliza a un metabolito desetil microbiológicamente activo menor. La tazobactam se metaboliza a un solo metabolito que carece de actividades farmacológicas y antibacterianas.
Excreción
Después de dosis únicas o múltiples de Piperacilina / Tazobactam Ibigen a sujetos sanos, la vida media plasmática de piperacilina y de tazobactam varió de 0.7 a 1.2 horas y no se vio afectada por la dosis o la duración de la infusión.
Tanto la piperacilina como la tazobactam se eliminan a través del riñón mediante filtración glomerular y secreción tubular. La piperacilina se excreta rápidamente como fármaco inalterado con el 68% de la dosis administrada excretada en la orina. La tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por excreción renal con el 80% de la dosis administrada excretada como fármaco inalterado y el resto como metabolito único. La piperacilina, el tazobactam y la desetilpiperacilina también se secretan en la bilis.
