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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 04.04.2022
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La inyección de lexmodina, suministrada como una solución concentrada para inyección intravenosa, está destinada únicamente para uso intravenoso. La inyección de lexmodina está indicada en algunos pacientes hospitalizados con afecciones hipersecretoras patológicas o úlceras intratables, o como una alternativa a las formas de dosificación oral para uso a corto plazo en pacientes que no pueden tomar medicamentos orales para las siguientes afecciones:
- Tratamiento a corto plazo de la úlcera duodenal activa. La mayoría de los pacientes adultos sanan en 4 semanas; rara vez hay razón para usar Lexmodine en dosis completas durante más de 6 a 8 semanas. Los estudios no han evaluado la seguridad de Lexmodine en la úlcera duodenal activa sin complicaciones durante períodos de más de 8 semanas.
- Terapia de mantenimiento para pacientes con úlcera duodenal a dosis reducidas después de la curación de una úlcera activa. Los estudios controlados en adultos no se han extendido más de un año.
- Tratamiento a corto plazo de la úlcera gástrica benigna activa. La mayoría de los pacientes adultos sanan en 6 semanas. Los estudios no han evaluado la seguridad o eficacia de Lexmodine en la úlcera gástrica benigna activa sin complicaciones durante períodos de más de 8 semanas.
- Tratamiento a corto plazo de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Lexmodine está indicado para el tratamiento a corto plazo de pacientes con síntomas de ERGE (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA EN ADULTOS, Estudios clínicos).
Lexmodine también está indicado para el tratamiento a corto plazo de la esofagitis debido a la ERGE, incluida la enfermedad erosiva o ulcerosa diagnosticada por endoscopia (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA EN ADULTOS, Estudios clínicos). - Tratamiento de afecciones hipersecretoras patológicas (p. Ej., Síndrome de Zollinger-Ellison, adenomas endocrinos múltiples) (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA EN ADULTOS, Estudios clínicos).
Lexmodine se indica en :
- Tratamiento a corto plazo de la úlcera duodenal activa. La mayoría de los pacientes adultos sanan en 4 semanas; rara vez hay razón para usar Lexmodine en dosis completas durante más de 6 a 8 semanas. Los estudios no han evaluado la seguridad de la famotidina en la úlcera duodenal activa sin complicaciones durante períodos de más de ocho semanas.
- Terapia de mantenimiento para pacientes con úlcera duodenal a dosis reducidas después de la curación de una úlcera activa. Los estudios controlados en adultos no se han extendido más de un año.
- Tratamiento a corto plazo de la úlcera gástrica benigna activa. La mayoría de los pacientes adultos sanan en 6 semanas. Los estudios no han evaluado la seguridad o eficacia de la famotidina en la úlcera gástrica benigna activa sin complicaciones durante períodos de más de 8 semanas.
- Tratamiento a corto plazo de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Lexmodine está indicado para el tratamiento a corto plazo de pacientes con síntomas de ERGE (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA en adultos, Estudios clínicos).
Lexmodine también está indicado para el tratamiento a corto plazo de la esofagitis debido a la ERGE, incluida la enfermedad erosiva o ulcerosa diagnosticada por endoscopia (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA en adultos, Estudios clínicos). - Tratamiento de afecciones hipersecretoras patológicas (p. ej., Síndrome de Zollinger-Ellison, adenomas endocrinos múltiples) (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA en adultos, Estudios clínicos).
En algunos pacientes hospitalizados con afecciones hipersecretoras patológicas o úlceras intratables, o en pacientes que no pueden tomar medicamentos orales, se puede administrar la inyección de Lexmodine hasta que se pueda instituir la terapia oral.
La dosis recomendada para la inyección de Lexmodine en pacientes adultos es de 20 mg por vía intravenosa q 12 h.
No se han establecido las dosis y el régimen para la administración parenteral en pacientes con ERGE.
Dosis para pacientes pediátricos
Ver PRECAUCIONES Uso pediátrico.
Los estudios descritos en PRECAUCIONES Uso pediátrico sugiera que la dosis inicial en pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad es de 0.25 mg / kg por vía intravenosa (inyectada durante un período de no menos de dos minutos o como una infusión de 15 minutos) q 12 h hasta 40 mg / día.
Si bien los estudios clínicos no controlados publicados sugieren la efectividad de Lexmodine en el tratamiento de la úlcera péptica, los datos en pacientes pediátricos son insuficientes para establecer una respuesta porcentual con la dosis y la duración de la terapia. Por lo tanto, la duración del tratamiento (inicialmente basada en recomendaciones de duración adulta) y la dosis deben individualizarse en función de la respuesta clínica y / o la determinación del pH gástrico y la endoscopia. Estudios no controlados publicados en pacientes pediátricos han demostrado la supresión del ácido gástrico con dosis de hasta 0,5 mg / kg por vía intravenosa q 12 h.
No hay datos farmacocinéticos o farmacodinámicos disponibles en pacientes pediátricos menores de 1 año de edad.
Ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave
En pacientes adultos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <50 ml / min) o grave (aclaramiento de creatinina <10 ml / min), aumenta la vida media de eliminación de Lexmodine. Para pacientes con insuficiencia renal grave, puede exceder las 20 horas, llegando aproximadamente a las 24 horas en pacientes anúricos. Desde el SNC se han informado efectos adversos en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, para evitar el exceso de acumulación del fármaco en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, La dosis de inyección de Lexmodine puede reducirse a la mitad de la dosis, o el intervalo de dosificación puede prolongarse de 36 a 48 horas según lo indicado por la respuesta clínica del paciente..
Según la comparación de los parámetros farmacocinéticos para Lexmodine en adultos y pacientes pediátricos, se debe considerar el ajuste de la dosis en pacientes pediátricos con insuficiencia renal moderada o grave.
Condiciones patológicas hipersecretoras (p. Ej., Síndrome de Zollinger-Ellison, Adenomas endocrinos múltiples)
La dosis de Lexmodine en pacientes con afecciones hipersecretoras patológicas varía con el paciente individual. La dosis intravenosa adulta recomendada es de 20 mg q 12 h. Las dosis deben ajustarse a las necesidades individuales del paciente y deben continuar tanto tiempo como esté clínicamente indicado. En algunos pacientes, puede ser necesaria una dosis inicial más alta. Se han administrado dosis orales de hasta 160 mg q 6 h a algunos pacientes adultos con síndrome de Zollinger-Ellison grave.
Preparación de soluciones intravenosas
Para preparar soluciones intravenosas lexmodinas, 2 ml de inyección de Lexmodine diluidos asépticamente (solución que contiene 10 mg / ml) con inyección de cloruro de sodio al 0,9% u otra solución intravenosa compatible (ver Estabilidad), a un volumen total de 5 ml o 10 ml e inyectar durante un período de no menos de 2 minutos.
Para preparar soluciones de infusión intravenosa de Lexmodine, 2 ml de inyección de Lexmodine diluidos asépticamente con 100 ml de dextrosa al 5% u otra solución compatible (ver Estabilidad), e infundir durante un período de 15 a 30 minutos.
Uso concomitante de antiácidos
Los antiácidos se pueden administrar concomitantemente si es necesario.
Estabilidad
Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración siempre que la solución y el contenedor lo permitan.
Cuando se agrega o diluye con las soluciones intravenosas más utilizadas, p., Agua para inyección, inyección de cloruro de sodio al 0.9%, inyección de dextrosa al 5% y 10%, o inyección de timbre lactato, la inyección de lexmodina diluida es física y químicamente estable (p. ej., mantiene al menos el 90% de la potencia inicial) durante 7 días a temperatura ambiente - ver CÓMO SUMINISTRADO, Almacenamiento.
Cuando se agrega o diluye con inyección de bicarbonato de sodio, 5%, la inyección de lexmodina a una concentración de 0.2 mg / ml (la concentración recomendada de soluciones de infusión intravenosa de lexmodina) es física y químicamente estable (p. Ej., mantiene al menos el 90% de la potencia inicial) durante 7 días a temperatura ambiente - ver CÓMO SUMINISTRADO Almacenamiento Sin embargo, se puede formar un precipitado a concentraciones más altas de inyección de Lexmodine (> 0.2mg / ml) en inyección de bicarbonato de sodio, 5%.
Úlcera duodenal
Terapia aguda: La dosis oral recomendada para adultos para la úlcera duodenal activa es de 40 mg una vez al día antes de acostarse. La mayoría de los pacientes sanan en 4 semanas; rara vez hay razones para usar Lexmodine a dosis completas durante más de 6 a 8 semanas. Un régimen de 20 mg b.i.d. También es efectivo.
Terapia de mantenimiento: La dosis oral recomendada para adultos es de 20 mg una vez al día antes de acostarse.
Úlcera gástrica benigna
Terapia aguda: La dosis oral recomendada para adultos para úlcera gástrica benigna activa es de 40 mg una vez al día antes de acostarse.
Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)
La dosis oral recomendada para el tratamiento de pacientes adultos con síntomas de ERGE es de 20 mg b.i.d. por hasta 6 semanas. La dosis oral recomendada para el tratamiento de pacientes adultos con esofagitis, incluidas erosiones y ulceraciones, y los síntomas que la acompañan a la ERGE es de 20 o 40 mg b.i.d. hasta 12 semanas (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA en adultos, Estudios clínicos).
Dosis para pacientes pediátricos <1 año de edad Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)
Ver PRECAUCIONES, Pacientes pediátricos <1 año de edad.
Los estudios descritos en PRECAUCIONES, Los pacientes pediátricos <1 año de edad sugieren las siguientes dosis iniciales en pacientes pediátricos <1 año de edad: Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) -0,5 mg / kg / dosis de suspensión oral de famotidina para el tratamiento de la ERGE hasta 8 semanas una vez al día en pacientes <3 meses de edad y 0,5 mg / kg / dosis dos veces al día en pacientes de 3 meses a <1 año de edad . Los pacientes también deben recibir medidas conservadoras (p. Ej., alimentación engrosada). El uso de famotidina intravenosa en pacientes pediátricos <1 año de edad con ERGE no se ha estudiado adecuadamente.
Dosis para pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad
Ver PRECAUCIONES, Pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad.
Los estudios descritos en PRECAUCIONES, Pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad sugieren las siguientes dosis iniciales en pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad:
Úlcera péptica - 0.5 mg / kg / día p.o. a la hora de acostarse o dividido b.i.d. hasta 40 mg / día.
Enfermedad por reflujo gastroesofágico con o sin esofagitis, incluidas erosiones y ulceraciones 1.0 mg / kg / día p.o. dividido b.i.d. hasta 40 mg b.i.d.
Si bien los estudios no controlados publicados sugieren la efectividad de la famotidina en el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la úlcera péptica, los datos en pacientes pediátricos son insuficientes para establecer una respuesta porcentual con la dosis y la duración de la terapia. Por lo tanto, la duración del tratamiento (inicialmente basada en recomendaciones de duración adulta) y la dosis deben individualizarse en función de la respuesta clínica y / o la determinación del pH (gástrico o esofágico) y la endoscopia. Estudios clínicos no controlados publicados en pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad han empleado dosis de hasta 1 mg / kg / día para úlcera péptica y 2 mg / kg / día para ERGE con o sin esofagitis, incluidas erosiones y ulceraciones.
Condiciones patológicas hipersecretoras (p. Ej., Síndrome de Zollinger-Ellison, Adenomas endocrinos múltiples)
La dosis de Lexmodine en pacientes con afecciones hipersecretoras patológicas varía con el paciente individual. La dosis inicial oral recomendada para adultos para afecciones hipersecretoras patológicas es de 20 mg q 6 h. En algunos pacientes, puede ser necesaria una dosis inicial más alta. Las dosis deben ajustarse a las necesidades individuales del paciente y deben continuar tanto tiempo como esté clínicamente indicado. Se han administrado dosis de hasta 160 mg q 6 h a algunos pacientes adultos con síndrome de Zollinger-Ellison grave.
Uso concomitante de antiácidos
Los antiácidos se pueden administrar concomitantemente si es necesario.
Ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave
En pacientes adultos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <50 ml / min) o grave (aclaramiento de creatinina <10 ml / min), aumenta la vida media de eliminación de Lexmodine. Para pacientes con insuficiencia renal grave, puede exceder las 20 horas, llegando aproximadamente a las 24 horas en pacientes anúricos. Desde el SNC se han informado efectos adversos en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, para evitar el exceso de acumulación del fármaco en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, la dosis de Lexmodine puede reducirse a la mitad de la dosis o el intervalo de dosificación puede prolongarse a 36-48 horas, según lo indicado por la respuesta clínica del paciente.
Según la comparación de los parámetros farmacocinéticos para Lexmodine en adultos y pacientes pediátricos, se debe considerar el ajuste de la dosis en pacientes pediátricos con insuficiencia renal moderada o grave.
Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto. Se ha observado sensibilidad cruzada en esta clase de compuestos. Por lo tanto, Lexmodine no debe administrarse a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a otros H2 -antagonistas de los receptores.
Hipersensibilidad a cualquier componente de estos productos. Se ha observado sensibilidad cruzada en esta clase de compuestos. Por lo tanto, Lexmodine no debe administrarse a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a otros antagonistas de los receptores H2.
ADVERTENCIAS
No se proporciona información.
PRECAUCIONES
General
La respuesta sintomática a la terapia con inyección de famotidina no impide la presencia de malignidad gástrica.
Pacientes con insuficiencia renal moderada o grave
Desde el SNC se han informado efectos adversos en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, Es posible que se deban usar intervalos más largos entre dosis o dosis más bajas en pacientes con dosis moderadas (aclaramiento de creatinina <50 ml / min) o severo (aclaramiento de creatinina <10 ml / min) insuficiencia renal para adaptarse a la vida media de eliminación más larga de Lexmodine. (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA EN ADULTOS, DOSIS Y ADMINISTRACIÓN.)
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
En un estudio de 106 semanas en ratas y un estudio de 92 semanas en ratones que recibieron dosis orales de hasta 2000 mg / kg / día (aproximadamente 2500 veces la dosis humana recomendada para la úlcera duodenal activa), no hubo evidencia de potencial carcinogénico para Lexmodine.
Lexmodine fue negativo en la prueba de mutágeno microbiano (prueba de Ames) usando Salmonella typhimuriumy Escherichia colicon o sin activación de enzimas hepáticas de rata a concentraciones de hasta 10,000 mcg / placa. En in vivo estudios en ratones, con una prueba de micronúcleos y una prueba de aberración cromosómica, no se observó evidencia de un efecto mutagénico.
En estudios con ratas que recibieron dosis orales de hasta 2000 mg / kg / día o dosis intravenosas de hasta 200 mg / kg / día, la fertilidad y el rendimiento reproductivo no se vieron afectados.
Embarazo
Embarazo Categoría B
Se han realizado estudios reproductivos en ratas y conejos a dosis orales de hasta 2000 y 500 mg / kg / día, respectivamente, y en ambas especies a dosis IV de hasta 200 mg / kg / día, y no han revelado evidencia significativa de deterioro fertilidad o daño al feto debido a Lexmodine. Si bien no se han observado efectos fetotóxicos directos, se observaron abortos esporádicos que ocurrieron solo en madres que mostraron una ingesta alimentaria marcada disminuida en algunos conejos a dosis orales de 200 mg / kg / día (250 veces la dosis humana habitual) o más. Sin embargo, no hay estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.
Madres lactantes
Los estudios realizados en ratas lactantes han demostrado que Lexmodine se secreta en la leche materna. Se observó depresión transitoria en ratas jóvenes que amamantan a madres tratadas con dosis maternotóxicas de al menos 600 veces la dosis humana habitual. Lexmodine es detectable en la leche humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de Lexmodine, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
El uso de Lexmodine en pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de famoti-dina en adultos, y mediante los siguientes estudios en pacientes pediátricos: En estudios publicados en pequeños números de pacientes pediátricos de 1 a 15 años de edad, el aclaramiento de Lexmodine fue similar al observado en adultos. En pacientes pediátricos de 11 a 15 años de edad, las dosis orales de 0.5 mg / kg se asociaron con un área media bajo la curva (AUC) similar a la observada en adultos tratados por vía oral con 40 mg. Del mismo modo, en pacientes pediátricos de 1 a 15 años de edad, las dosis intravenosas de 0.5 mg / kg se asociaron con un AUC medio similar al observado en adultos tratados por vía intravenosa con 40 mg. Estudios publicados limitados también sugieren que la relación entre la concentración sérica y la supresión ácida es similar en pacientes pediátricos de 1 a 15 años de edad en comparación con adultos. Estos estudios sugieren que la dosis inicial para pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad es de 0.25 mg / kg por vía intravenosa (inyectada durante un período de no menos de dos minutos o como una infusión de 15 minutos) q 12 h hasta 40 mg / día.
Si bien los estudios clínicos no controlados publicados sugieren la efectividad de Lexmodine en el tratamiento de la úlcera péptica, los datos en pacientes pediátricos son insuficientes para establecer una respuesta porcentual con la dosis y la duración de la terapia. Por lo tanto, la duración del tratamiento (inicialmente basada en recomendaciones de duración adulta) y la dosis deben individualizarse en función de la respuesta clínica y / o la determinación del pH gástrico y la endoscopia. Estudios no controlados publicados en pacientes pediátricos han demostrado la supresión del ácido gástrico con dosis de hasta 0,5 mg / kg por vía intravenosa q 12 h.
No hay datos farmacocinéticos o farmacodinámicos disponibles en pacientes pediátricos menores de 1 año de edad.
Uso geriátrico
De los 4.966 sujetos en estudios clínicos que fueron tratados con Lexmodine, 488 sujetos (9,8%) tenían 65 años o más, y 88 sujetos (1,7%) tenían más de 75 años. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes. Sin embargo, no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos pacientes mayores.
No se requiere ajuste de dosis según la edad (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA EN ADULTOS Farmacocinética). Se sabe que este medicamento se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis y puede ser útil controlar la función renal. Es necesario ajustar la dosis en el caso de insuficiencia renal moderada o grave (ver PRECAUCIONES Pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave).
ADVERTENCIAS
No se proporciona información
PRECAUCIONES
General
La respuesta sintomática a la terapia con Lexmodine no impide la presencia de malignidad gástrica.
Pacientes con insuficiencia renal moderada o grave
Desde el SNC se han informado efectos adversos en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, Es posible que se deban usar intervalos más largos entre dosis o dosis más bajas en pacientes con dosis moderadas (aclaramiento de creatinina <50 ml / min) o severo (aclaramiento de creatinina <10 ml / min) insuficiencia renal para adaptarse a la vida media de eliminación más larga de famotidina (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA en adultos y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). El intervalo QT prolongado se ha informado muy raramente en pacientes con insuficiencia renal cuyo intervalo de dosis / dosis de famotidina puede no haberse ajustado adecuadamente.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
En un estudio de 106 semanas en ratas y un estudio de 92 semanas en ratones que recibieron dosis orales de hasta 2000 mg / kg / día (aproximadamente 2500 veces la dosis humana recomendada para la úlcera duodenal activa), no hubo evidencia de potencial carcinogénico para Lexmodina.
La famotidina fue negativa en la prueba de mutágeno microbiano (prueba de Ames) usando Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación de enzimas hepáticas de rata a concentraciones de hasta 10,000 mcg / placa. En estudios in vivo en ratones, con una prueba de micronúcleos y una prueba de aberración cromosómica, no se observó evidencia de un efecto mutagénico.
En estudios con ratas que recibieron dosis orales de hasta 2000 mg / kg / día o dosis intravenosas de hasta 200 mg / kg / día, la fertilidad y el rendimiento reproductivo no se vieron afectados.
Embarazo
Embarazo Categoría B
Se han realizado estudios reproductivos en ratas y conejos a dosis orales de hasta 2000 y 500 mg / kg / día, respectivamente, y en ambas especies a I.V. dosis de hasta 200 mg / kg / día, y no han revelado evidencia significativa de fertilidad o daño deteriorado al feto debido a Lexmodine. Si bien no se han observado efectos fetotóxicos directos, se observaron abortos esporádicos que ocurrieron solo en madres que mostraron una ingesta alimentaria marcada disminuida en algunos conejos a dosis orales de 200 mg / kg / día (250 veces la dosis humana habitual) o más. Sin embargo, no hay estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.
Madres lactantes
Los estudios realizados en ratas lactantes han demostrado que la famotidina se secreta en la leche materna. Se observó depresión transitoria en ratas jóvenes que amamantan a madres tratadas con dosis maternotóxicas de al menos 600 veces la dosis humana habitual. La famotidina es detectable en la leche humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes de Lexmodine, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Pacientes pediátricos <1 año de edad
El uso de Lexmodine en pacientes pediátricos <1 año de edad está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de Lexmodine en adultos, y por los siguientes estudios en pacientes pediátricos <1 año de edad.
Dos estudios farmacocinéticos en pacientes pediátricos <1 año de edad (N = 48) demostraron que el aclaramiento de famotidina en pacientes> 3 meses a 1 año de edad es similar al observado en pacientes pediátricos mayores (1-15 años de edad) y adultos. En contraste, los pacientes pediátricos de 0 a 3 meses de edad tenían valores de aclaramiento de famotidina que eran de 2 a 4 veces menores que los de los pacientes pediátricos mayores y adultos. Estos estudios también muestran que la biodisponibilidad media en pacientes pediátricos <1 año de edad después de la administración oral es similar a los pacientes pediátricos mayores y los adultos. Los datos farmacodinámicos en pacientes pediátricos de 0 a 3 meses de edad sugieren que la duración de la supresión ácida es más larga en comparación con los pacientes pediátricos mayores, en consonancia con la vida media de famotidina más larga en pacientes pediátricos de 0 a 3 meses de edad. (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA En pacientes pediátricos, Farmacocinética y farmacodinámica.)
En un estudio doble ciego, aleatorizado, de abstinencia de tratamiento, 35 pacientes pediátricos <1 año de edad que fueron diagnosticados con enfermedad por reflujo gastroesofágico fueron tratados hasta por 4 semanas con suspensión oral de famotidina (0,5 mg / kg / dosis o 1 mg / kg / dosis). Aunque se disponía de una formulación intravenosa de famotidina, ningún paciente fue tratado con famotidina intravenosa en este estudio. Además, los cuidadores recibieron instrucciones de proporcionar un tratamiento conservador que incluye alimentos engrosados. Los pacientes inscritos fueron diagnosticados principalmente por antecedentes de vómitos (escupir) e irritabilidad (miedo). El régimen de dosificación de famotidina fue una vez al día para pacientes <3 meses de edad y dos veces al día para pacientes ≥ 3 meses de edad. Después de 4 semanas de tratamiento, los pacientes fueron retirados aleatoriamente del tratamiento y siguieron 4 semanas adicionales para eventos adversos y sintomatología. Se evaluó a los pacientes para vómitos (escupir), irritabilidad (miedo) y evaluaciones globales de mejora. Los pacientes del estudio tenían una edad de 1.3 a 10.5 meses (media 5.6 ± 2.9 meses), 57% eran mujeres, 91% eran blancas y 6% eran negras. La mayoría de los pacientes (27/35) continuaron en la fase de retirada del tratamiento del estudio. Dos pacientes interrumpieron la famotidina debido a eventos adversos. La mayoría de los pacientes mejoraron durante la fase de tratamiento inicial del estudio. Los resultados de la fase de retiro del tratamiento fueron difíciles de interpretar debido a un pequeño número de pacientes. De los 35 pacientes inscritos en el estudio, se observó agitación en 5 pacientes con famotidina que se resolvió cuando se suspendió el medicamento; no se observó agitación en pacientes con placebo (ver REACCIONES ADVERSAS, Pacientes pediátricos).
Estos estudios sugieren que una dosis inicial de 0.5 mg / kg / dosis de suspensión oral de famotidina puede ser beneficiosa para el tratamiento de la ERGE hasta 4 semanas una vez al día en pacientes <3 meses de edad y dos veces al día en pacientes de 3 meses a < 1 año de edad; No se ha establecido la seguridad y el beneficio del tratamiento con famotidina más allá de las 4 semanas. La famotidina debe considerarse para el tratamiento de la ERGE solo si las medidas conservadoras (p. Ej., alimentación engrosada) se usan simultáneamente y si el beneficio potencial supera el riesgo.
Pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad
El uso de Lexmodine en pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de Lexmodine en adultos, y mediante los siguientes estudios en pacientes pediátricos: En estudios publicados en pequeños números de pacientes pediátricos de 1 a 15 años de edad, El aclaramiento de famotidina fue similar al observado en adultos. En pacientes pediátricos de 11 a 15 años de edad, las dosis orales de 0.5 mg / kg se asociaron con un área media bajo la curva (AUC) similar a la observada en adultos tratados por vía oral con 40 mg. Del mismo modo, en pacientes pediátricos de 1 a 15 años de edad, las dosis intravenosas de 0.5 mg / kg se asociaron con un AUC medio similar al observado en adultos tratados por vía intravenosa con 40 mg. Estudios publicados limitados también sugieren que la relación entre la concentración sérica y la supresión ácida es similar en pacientes pediátricos de 1 a 15 años de edad en comparación con adultos. Estos estudios sugieren una dosis inicial para pacientes pediátricos de 1 a 16 años de edad de la siguiente manera:
Úlcera péptica - 0.5 mg / kg / día p.o. A la hora de acostarse o dividido b.i.d. Hasta 40 mg / día.
Enfermedad por reflujo gastroesofágico con o sin esofagitis, incluidas erosiones y ulceraciones 1.0 mg / kg / día p.o. dividido b.i.d. hasta 40 mg b.i.d.
Si bien los estudios no controlados publicados sugieren la efectividad de la famotidina en el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la úlcera péptica, los datos en pacientes pediátricos son insuficientes para establecer una respuesta porcentual con la dosis y la duración de la terapia. Por lo tanto, la duración del tratamiento (inicialmente basada en recomendaciones de duración adulta) y la dosis deben individualizarse en función de la respuesta clínica y / o la determinación del pH (gástrico o esofágico) y la endoscopia. Estudios clínicos no controlados publicados en pacientes pediátricos han empleado dosis de hasta 1 mg / kg / día para úlcera péptica y 2 mg / kg / día para ERGE con o sin esofagitis, incluidas erosiones y ulceraciones.
Uso geriátrico
De los 4.966 sujetos en estudios clínicos que fueron tratados con famotidina, 488 sujetos (9,8%) tenían 65 años o más, y 88 sujetos (1,7%) tenían más de 75 años. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes. Sin embargo, no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
No se requiere ajuste de dosis según la edad (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA en adultos, Farmacocinética). Se sabe que este medicamento se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis y puede ser útil controlar la función renal. Es necesario ajustar la dosis en el caso de insuficiencia renal moderada o grave (ver PRECAUCIONES, Pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave).
Las reacciones adversas enumeradas a continuación se han informado durante ensayos clínicos nacionales e internacionales en aproximadamente 2500 pacientes. En aquellos ensayos clínicos controlados en los que se compararon tabletas de famoti-dina con placebo, la incidencia de experiencias adversas en el grupo que recibió tabletas de Lexmodine, 40 mg al acostarse, fue similar a la del grupo placebo.
Se ha informado que las siguientes reacciones adversas ocurren en más del 1% de los pacientes en terapia con Lexmodine en ensayos clínicos controlados, y pueden estar causalmente relacionadas con el medicamento: dolor de cabeza (4.7%), mareos (1.3%), estreñimiento (1.2%) y diarrea (1,7%).
Las siguientes otras reacciones adversas se han informado con poca frecuencia en ensayos clínicos o desde que se comercializó el medicamento. La relación con la terapia con Lexmodine no ha quedado clara en muchos casos. Dentro de cada categoría, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad:
El cuerpo como un todo: fiebre, astenia, fatiga
Cardiovascular: arritmia, bloqueo AV, palpitaciones
Gastrointestinal: ictericia colestática, anomalías de las enzimas hepáticas, vómitos, náuseas, molestias abdominales, anorexia, boca seca
Hematológico: casos raros de agranulocitosis, pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia
Hipersensibilidad: anafilaxia, angioedema, edema orbital o facial, urticaria, erupción cutánea, inyección conjuntival
Musculoesquelético: dolor musculoesquelético que incluye calambres musculares, artralgia
Sistema nervioso / psiquiátrico: ataque de gran mal; trastornos psíquicos, que fueron reversibles en los casos en que se obtuvo el seguimiento, incluidas alucinaciones, confusión, agitación, depresión, ansiedad, disminución de la libido; parestesia; insomnio; somnolencia
Respiratorio: broncoespasmo
Piel: necrólisis epidérmica tóxica (muy rara), alopecia, acné, prurito, piel seca, enrojecimiento
Sentidos especiales: tinnitus, trastorno del gusto
Otro: se han informado casos raros de impotencia y casos raros de ginecomastia; sin embargo, en ensayos clínicos controlados, las incidencias no fueron mayores que las observadas con placebo.
Las reacciones adversas informadas para tabletas de Lexmodine también pueden ocurrir con Lexmodine para suspensión oral, tabletas de desintegración oral de Lexmodine, conservante de inyección de Lexmodine libre en recipiente de plástico o inyección de Lexmodine.
Las reacciones adversas enumeradas a continuación se han informado durante ensayos clínicos nacionales e internacionales en aproximadamente 2500 pacientes. En aquellos ensayos clínicos controlados en los que se compararon las tabletas de Lexmodine con placebo, la incidencia de experiencias adversas en el grupo que recibió tabletas de Lexmodine, 40 mg al acostarse, fue similar a la del grupo placebo.
Se ha informado que las siguientes reacciones adversas ocurren en más del 1% de los pacientes en terapia con Lexmodine en ensayos clínicos controlados, y pueden estar causalmente relacionadas con el medicamento: dolor de cabeza (4.7%), mareos (1.3%), estreñimiento (1.2%) y diarrea (1,7%).
Las siguientes otras reacciones adversas se han informado con poca frecuencia en ensayos clínicos o desde que se comercializó el medicamento. La relación con la terapia con Lexmodine no ha sido clara en muchos casos. Dentro de cada categoría, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad:
Cuerpo en su conjunto: fiebre, astenia, fatiga
Cardiovascular: arritmia, bloqueo AV, palpitaciones. El intervalo QT prolongado, en pacientes con insuficiencia renal, se ha informado muy raramente.
Gastrointestinal: ictericia colestática, hepatitis, anomalías de las enzimas hepáticas, vómitos, náuseas, molestias abdominales, anorexia, boca seca
Hematológico: casos raros de agranulocitosis, pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia
Hipersensibilidad : anafilaxia, angioedema, edema orbital o facial, urticaria, erupción cutánea, inyección conjuntival
Musculoesquelético : rabdomiólisis, dolor musculoesquelético, incluidos calambres musculares, artralgia
Sistema nervioso / psiquiátrico : ataque de gran mal; trastornos psíquicos, que fueron reversibles en los casos en que se obtuvo el seguimiento, incluidas alucinaciones, confusión, agitación, depresión, ansiedad, disminución de la libido; parestesia; insomnio; somnolencia. Las convulsiones, en pacientes con insuficiencia renal, se han informado muy raramente.
Respiratorio: broncoespasmo, neumonía intersticial
Piel: necrólisis epidérmica tóxica / síndrome de Stevens-Johnson (muy raro), alopecia, acné, prurito, piel seca, enrojecimiento
Sentidos especiales: tinnitus, trastorno del gusto
Otro: se han informado casos raros de impotencia y casos raros de ginecomastia; sin embargo, en ensayos clínicos controlados, las incidencias no fueron mayores que las observadas con placebo.
Las reacciones adversas informadas para las tabletas de Lexmodine también pueden ocurrir con Lexmodine para suspensión oral.
Pacientes pediátricos
En un estudio clínico en 35 pacientes pediátricos <1 año de edad con síntomas de ERGE [p. Ej., vómitos (escupir), irritabilidad (alboroto)], se observó agitación en 5 pacientes con famotidina que se resolvió cuando se suspendió el medicamento.
No hay experiencia hasta la fecha con sobredosis deliberada. Se han administrado dosis orales de hasta 640 mg / día a pacientes adultos con afecciones hipersecretoras patológicas sin efectos adversos graves. En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. El material no absorbido debe eliminarse del tracto gastrointestinal, el paciente debe ser monitoreado y se debe emplear una terapia de apoyo.
La DL50 intravenosa de Lexmodine para ratones y ratas varió de 254 a 563 mg / kg y la dosis única IV letal mínima en perros fue de aproximadamente 300 mg / kg. Los signos de intoxicación aguda en perros tratados con IV fueron emesis, inquietud, palidez de las membranas mucosas o enrojecimiento de la boca y las orejas, hipotensión, taquicardia y colapso. La DL50 oral de Lexmodine en ratas y ratones machos y hembras fue superior a 3000 mg / kg y la dosis oral aguda letal mínima en perros superó los 2000 mg / kg. Lexmodine no produjo efectos abiertos a altas dosis orales en ratones, ratas, gatos y perros, pero indujo una anorexia significativa y depresión del crecimiento en conejos a partir de 200 mg / kg / día por vía oral.
Las reacciones adversas en casos de sobredosis son similares a las reacciones adversas encontradas en la experiencia clínica normal (ver REACCIONES ADVERSAS). Se han administrado dosis orales de hasta 640 mg / día a pacientes adultos con afecciones hipersecretoras patológicas sin efectos adversos graves. En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. El material no absorbido debe eliminarse del tracto gastrointestinal, el paciente debe ser monitoreado y se debe emplear una terapia de apoyo.
La DL50 oral de famotidina en ratas y ratones machos y hembras fue superior a 3000 mg / kg y la dosis oral aguda letal mínima en perros superó los 2000 mg / kg. La famotidina no produjo efectos evidentes a altas dosis orales en ratones, ratas, gatos y perros, sino que indujo una anorexia significativa y una depresión del crecimiento en conejos a partir de 200 mg / kg / día por vía oral. El LD50 intravenoso de famotidina para ratones y ratas varió de 254-563 mg / kg y el I.V. mínimo letal único. la dosis en perros fue de aproximadamente 300 mg / kg. Signos de intoxicación aguda en I.V. los perros tratados fueron emesis, inquietud, palidez de las membranas mucosas o enrojecimiento de la boca y las orejas, hipotensión, taquicardia y colapso.
Orally administered Lexmodine is incompletely absorbed and its bioavailability is 40 to 45%. Lexmodine undergoes minimal first-pass metabolism. After oral doses, peak plasma levels occur in 1to 3 hours. Plasma levels after multiple doses are similar to those after single doses. Fifteen to 20% of Lexmodine in plasma is protein bound. Lexmodine has an elimination half-life of 2.5 to 3.5 hours. Lexmodine is eliminated by renal (65 to 70%) and metabolic (30 to 35%) routes. Renal clearance is 250 to 450 mL/min, indicating some tubular excretion. Twenty-five to 30% of an oral dose and 65 to 70% of an intravenous dose are recovered in the urine as unchanged compound. The only metabolite identified in man is the S-oxide.
There is a close relationship between crea-tinine clearance values and the elimination half-life of Lexmodine. In patients with severe renal insufficiency, i.e., creatinine clearance less than 10 mL/min, the elimination half-life ofLexmodine may exceed 20 hours and adjustment ofdose or dosing intervals in moderate and severe renal insufficiency may be necessary (see PRECAUTIONS, DOSAGE AND ADMINISTRATION).
In elderly patients, there are no clinically significant age-related changes in the pharma-cokinetics of Lexmodine. However, in elderly patients with decreased renal function, the clearance of the drug may be decreased (see PRECAUTIONS, Geriatric Use).
OVERDOSE
The adverse reactions in overdose cases are similar to the adverse reactions encountered in normal clinical experience (see ADVERSE REACTIONS). Oral doses of up to 640 mg/day have been given to adult patients with pathological hypersecretory conditions with no serious adverse effects. In the event of overdosage, treatment should be symptomatic and supportive. Unabsorbed material should be removed from the gastrointestinal tract, the patient should be monitored, and supportive therapy should be employed.
The oral LD50 of famotidine in male and female rats and mice was greater than 3000 mg/kg and the minimum lethal acute oral dose in dogs exceeded 2000 mg/kg. Famotidine did not produce overt effects at high oral doses in mice, rats, cats and dogs, but induced significant anorexia and growth depression in rabbits starting with 200 mg/kg/day orally. The intravenous LD50 of famotidine for mice and rats ranged from 254-563 mg/kg and the minimum lethal single I.V. dose in dogs was approximately 300 mg/kg. Signs of acute intoxication in I.V. treated dogs were emesis, restlessness, pallor of mucous membranes or redness of mouth and ears, hypotension, tachycardia and collapse.
CONTRAINDICATIONS
Hypersensitivity to any component of these products. Cross sensitivity in this class of compounds has been observed. Therefore, Lexmodine should not be administered to patients with a history of hypersensitivity to other H2-receptor antagonists.
Clinical PharmacologyCLINICAL PHARMACOLOGY
Clinical Pharmacology In Adults
GI Effects
Lexmodine is a competitive inhibitor of histamine H2-receptors. The primary clinically important pharmacologic activity of Lexmodine is inhibition of gastric secretion. Both the acid concentration and volume of gastric secretion are suppressed by Lexmodine, while changes in pepsin secretion are proportional to volume output.
In normal volunteers and hypersecretors, Lexmodine inhibited basal and nocturnal gastric secretion, as well as secretion stimulated by food and pentagastrin. After oral administration, the onset of the antisecretory effect occurred within one hour; the maximum effect was dose-dependent, occurring within one to three hours. Duration of inhibition of secretion by doses of 20 and 40 mg was 10 to 12 hours.
Single evening oral doses of 20 and 40 mg inhibited basal and nocturnal acid secretion in all subjects; mean nocturnal gastric acid secretion was inhibited by 86% and 94%, respectively, for a period of at least 10 hours. The same doses given in the morning suppressed food-stimulated acid secretion in all subjects. The mean suppression was 76% and 84%, respectively, 3 to 5 hours after administration, and 25% and 30%, respectively, 8 to 10 hours after administration. In some subjects who received the 20-mg dose, however, the antisecretory effect was dissipated within 6-8 hours. There was no cumulative effect with repeated doses. The nocturnal intragastric pH was raised by evening doses of 20 and 40 mg of Lexmodine to mean values of 5.0 and 6.4, respectively. When Lexmodine was given after breakfast, the basal daytime interdigestive pH at 3 and 8 hours after 20 or 40 mg of Lexmodine was raised to about 5.
Lexmodine had little or no effect on fasting or postprandial serum gastrin levels. Gastric emptying and exocrine pancreatic function were not affected by Lexmodine.
Other Effects
Systemic effects of Lexmodine in the CNS, cardiovascular, respiratory or endocrine systems were not noted in clinical pharmacology studies. Also, no antiandrogenic effects were noted. (See ADVERSE REACTIONS.) Serum hormone levels, including prolactin, cortisol, thyroxine (T4), and testosterone, were not altered after treatment with Lexmodine.
Pharmacokinetics
Lexmodine is incompletely absorbed. The bioavailability of oral doses is 40-45%. Bioavailability may be slightly increased by food, or slightly decreased by antacids; however, these effects are of no clinical consequence. Lexmodine undergoes minimal first-pass metabolism. After oral doses, peak plasma levels occur in 1-3 hours. Plasma levels after multiple doses are similar to those after single doses. Fifteen to 20% of Lexmodine in plasma is protein bound. Lexmodine has an elimination half-life of 2.5-3.5 hours. Lexmodine is eliminated by renal (65-70%) and metabolic (30-35%) routes. Renal clearance is 250-450 mL/min, indicating some tubular excretion. Twenty-five to 30% of an oral dose and 65-70% of an intravenous dose are recovered in the urine as unchanged compound. The only metabolite identified in man is the S-oxide.
There is a close relationship between creatinine clearance values and the elimination half-life of Lexmodine. In patients with severe renal insufficiency, i.e., creatinine clearance less than 10 mL/min, the elimination half-life of Lexmodine may exceed 20 hours and adjustment of dose or dosing intervals in moderate and severe renal insufficiency may be necessary (see PRECAUTIONS, DOSAGE AND ADMINISTRATION).
In elderly patients, there are no clinically significant age-related changes in the pharmacokinetics of Lexmodine. However, in elderly patients with decreased renal function, the clearance of the drug may be decreased (see PRECAUTIONS, Geriatric Use).
Clinical Studies
Duodenal Ulcer
In a U.S. multicenter, double-blind study in outpatients with endoscopically confirmed duodenal ulcer, orally administered Lexmodine was compared to placebo. As shown in Table 1, 70% of patients treated with Lexmodine 40 mg h.s. were healed by week 4.
Table 1 : Outpatients with Endoscopically Confirmed Healed Duodenal Ulcers
| Lexmodine 40 mg h.s. (N = 89) | Lexmodine 20 mg b.i.d. (N = 84) | Placebo h.s. (N = 97) | |
| Week 2 | **32% | **38% | 17% |
| Week 4 | **70% | **67% | 31% |
| **Statistically significantly different than placebo (p < 0.001) |
Patients not healed by week 4 were continued in the study. By week 8, 83% of patients treated with Lexmodine had healed versus 45% of patients treated with placebo. The incidence of ulcer healing with Lexmodine was significantly higher than with placebo at each time point based on proportion of endoscopically confirmed healed ulcers.
In this study, time to relief of daytime and nocturnal pain was significantly shorter for patients receiving Lexmodine than for patients receiving placebo; patients receiving Lexmodine also took less antacid than the patients receiving placebo.
Long-Term Maintenance Treatment of Duodenal Ulcers
Lexmodine, 20 mg p.o. h.s., was compared to placebo h.s. as maintenance therapy in two double-blind, multicenter studies of patients with endoscopically confirmed healed duodenal ulcers. In the U.S. study the observed ulcer incidence within 12 months in patients treated with placebo was 2.4 times greater than in the patients treated with Lexmodine. The 89 patients treated with Lexmodine had a cumulative observed ulcer incidence of 23.4% compared to an observed ulcer incidence of 56.6% in the 89 patients receiving placebo (p < 0.01). These results were confirmed in an international study where the cumulative observed ulcer incidence within 12 months in the 307 patients treated with Lexmodine was 35.7%, compared to an incidence of 75.5% in the 325 patients treated with placebo (p < 0.01).
Gastric Ulcer
In both a U.S. and an international multicenter, double-blind study in patients with endoscopically confirmed active benign gastric ulcer, orally administered Lexmodine, 40 mg h.s., was compared to placebo h.s. Antacids were permitted during the studies, but consumption was not significantly different between the Lexmodine and placebo groups. As shown in Table 2, the incidence of ulcer healing (dropouts counted as unhealed) with Lexmodine was statistically significantly better than placebo at weeks 6 and 8 in the U.S. study, and at weeks 4, 6 and 8 in the international study, based on the number of ulcers that healed, confirmed by endoscopy.
Table 2 : Patients with Endoscopically Confirmed Healed Gastric Ulcers
| U.S. Study | International Study | |||
| Lexmodine 40 mg h.s. (N=74) | Placebo h.s. (N=75) | Lexmodine 40 mg h.s. (N=149) | Placebo h.s. (N=145) | |
| Week 4 | 45% | 39% | †47% | 31% |
| Week 6 | †66% | 44% | †65% | 46% |
| Week 8 | ***78% | 64% | †80% | 54% |
| ***,† Statistically significantly better than placebo (p ≤ 0.05, p ≤ 0.01 respectively) |
Time to complete relief of daytime and nighttime pain was statistically significantly shorter for patients receiving Lexmodine than for patients receiving placebo; however, in neither study was there a statistically significant difference in the proportion of patients whose pain was relieved by the end of the study (week 8).
Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)
Orally administered Lexmodine was compared to placebo in a U.S. study that enrolled patients with symptoms of GERD and without endoscopic evidence of erosion or ulceration of the esophagus. Lexmodine 20 mg b.i.d. was statistically significantly superior to 40 mg h.s. and to placebo in providing a successful symptomatic outcome, defined as moderate or excellent improvement of symptoms (Table 3).
Table 3 : % Successful Symptomatic Outcome
| Lexmodine 20 mg b.i.d. (N=154) | Lexmodine 40 mg h.s. (N=149) | Placebo (N=73) | |
| Week 6 | 82†† | 69 | 62 |
| †† p ≤ 0.01 vs Placebo |
By two weeks of treatment, symptomatic success was observed in a greater percentage of patients taking Lexmodine 20 mg b.i.d. compared to placebo (p ≤ 0.01).
Symptomatic improvement and healing of endoscopically verified erosion and ulceration were studied in two additional trials. Healing was defined as complete resolution of all erosions or ulcerations visible with endoscopy. The U.S. study comparing Lexmodine 40 mg p.o. b.i.d. to placebo and Lexmodine 20 mg p.o. b.i.d. showed a significantly greater percentage of healing for Lexmodine 40 mg b.i.d. at weeks 6 and 12 (Table 4).
Table 4 : % Endoscopic Healing - U.S. Study
| Lexmodine 40 mg b.i.d. (N=127) | Lexmodine 20 mg b.i.d. (N=125) | Placebo (N=66) | |
| Week 6 | 48†††,‡‡ | 32 | 18 |
| Week 12 | 69†††,‡ | 54††† | 29 |
| ††† p ≤ 0.01 vs Placebo ‡ p ≤ 0.05 vs Lexmodine 20 mg b.i.d. ‡‡ p ≤ 0.01 vs Lexmodine 20 mg b.i.d. |
As compared to placebo, patients who received Lexmodine had faster relief of daytime and nighttime heartburn and a greater percentage of patients experienced complete relief of nighttime heartburn. These differences were statistically significant.
In the international study, when Lexmodine 40 mg p.o. b.i.d. was compared to ranitidine 150 mg p.o. b.i.d., a statistically significantly greater percentage of healing was observed with Lexmodine 40 mg b.i.d. at week 12 (Table 5). There was, however, no significant difference among treatments in symptom relief.
Table 5 : % Endoscopic Healing - International Study
| Lexmodine 40 mg b.i.d. (N=175) | Lexmodine 20 mg b.i.d. (N=93) | Ranitidine 150 mg b.i.d. (N=172) | |
| Week 6 | 48 | 52 | 42 |
| Week 12 | 71‡‡‡ | 68 | 60 |
| ‡‡‡ p ≤ 0.05 vs Ranitidine 150 mg b.i.d. |
Pathological Hypersecretory Conditions (e.g., Zollinger-Ellison Syndrome, Multiple Endocrine Adenomas)
In studies of patients with pathological hypersecretory conditions such as Zollinger-Ellison Syndrome with or without multiple endocrine adenomas, Lexmodine significantly inhibited gastric acid secretion and controlled associated symptoms. Orally administered doses from 20 to 160 mg q 6 h maintained basal acid secretion below 10 mEq/hr; initial doses were titrated to the individual patient need and subsequent adjustments were necessary with time in some patients. Lexmodine was well tolerated at these high dose levels for prolonged periods (greater than 12 months) in eight patients, and there were no cases reported of gynecomastia, increased prolactin levels, or impotence which were considered to be due to the drug.
Clinical Pharmacology In Pediatric Patients
Pharmacokinetics
Table 6 presents pharmacokinetic data from clinical trials and a published study in pediatric patients ( < 1 year of age; N=27) given famotidine I.V. 0.5 mg/kg and from published studies of small numbers of pediatric patients (1-15 years of age) given famotidine intravenously. Areas under the curve (AUCs) are normalized to a dose of 0.5 mg/kg I.V. for pediatric patients 1-15 years of age and compared with an extrapolated 40 mg intravenous dose in adults (extrapolation based on results obtained with a 20 mg I.V. adult dose).
Table 6 : Pharmacokinetic Parametersa of Intravenous Famotidine
| Age (N=number of patients) | Area Under the Curve (AUC) (ng-hr/mL) | Total Clearance (Cl) (L/hr/kg) | Volume of Distribution (Vd) (L/kg) | Elimination Half-life (T½) (hours) |
| 0-1 monthc(N=10) | NA | 0.13 + 0.06 | 1.4 + 0.4 | 10.5 + 5.4 |
| 0-3 monthsd(N=6) | 2688 + 847 | 0.21 + 0.06 | 1.8 + 0.3 | 8.1 + 3.5 |
| > 3-12 monthsd | 1160+474 | 0.49 + 0.17 | 2.3 + 0.7 | 4.5 + 1.1 |
| (N=11) 1-11 yrs (N=20) | 1089 ±834 | 0.54 ± 0.34 | 2.07 ± 1.49 | 3.38 ± 2.60 |
| 11-15 yrs (N=6) | 1140±320 | 0.48 ± 0.14 | 1.5 ± 0.4 | 2.3 ± 0.4 |
| Adult (N=16) | 1726b | 0.39 ± 0.14 | 1.3 ± 0.2 | 2.83 ± 0.99 |
| aValues are presented as means ± SD unless indicated otherwise. bMean value only. cSingle center study. dMulticenter study. |
Plasma clearance is reduced and elimination half-life is prolonged in pediatric patients 0-3 months of age compared to older pediatric patients. The pharmacokinetic parameters for pediatric patients, ages > 3 months-15 years, are comparable to those obtained for adults.
Bioavailability studies of 8 pediatric patients (11-15 years of age) showed a mean oral bioavailability of 0.5 compared to adult values of 0.42 to 0.49. Oral doses of 0.5 mg/kg achieved AUCs of 645 ± 249 ng-hr/mL and 580 ± 60 ng-hr/mL in pediatric patients < 1 year of age (N=5) and in pediatric patients 11-15 years of age, respectively, compared to 482 ± 181 ng-hr/mL in adults treated with 40 mg orally.
Pharmacodynamics
Pharmacodynamics of famotidine were evaluated in 5 pediatric patients 2-13 years of age using the sigmoid Emax model. These data suggest that the relationship between serum concentration of famotidine and gastric acid suppression is similar to that observed in one study of adults (Table 7).
Table 7 : Pharmacodynamics of famotidine using the sigmoid Emax model
| EC50 (ng/mL)* | |
| Pediatric Patients | 26 ± 13 |
| Data from one study | |
| a) healthy adult subjects | 26.5 ± 10.3 |
| b) adult patients with upper GI bleeding | 18.7 ± 10.8 |
| *Serum concentration of famotidine associated with 50% maximum gastric acid reduction. Values are presented as means ± SD. |
Five published studies (Table 8) examined the effect of famotidine on gastric pH and duration of acid suppression in pediatric patients. While each study had a different design, acid suppression data over time are summarized as follows:
Table 8
| Dosage | Route | Effecta | Number of Patients (age range) |
| 0.5 mg/kg, single dose | I.V. | gastric pH > 4 for 19.5 hours (17.3, 21.8)c | 11 (5-19 days) |
| 0.3 mg/kg, single dose | I.V. | gastric pH > 3.5 for 8.7 ± 4.7b hours | 6 (2-7 years) |
| 0.4-0.8 mg/kg | I.V. | gastric pH > 4 for 6-9 hours | 18 (2-69 months) |
| 0.5 mg/kg, single dose | I.V. | a > 2 pH unit increase above baseline in gastric pH for > 8 hours | 9 (2-13 years) |
| 0.5 mg/kg b.i.d. | I.V. | gastric pH > 5 for 13.5 ± 1.8b hours | 4 (6-15 years) |
| 0.5 mg/kg b.i.d. | oral | gastric pH > 5 for 5.0 ± 1.1b hours | 4 (11-15 years) |
| aValues reported in published literature. bMeans ± SD. cMean (95% confidence interval). |
The duration of effect of famotidine I.V. 0.5 mg/kg on gastric pH and acid suppression was shown in one study to be longer in pediatric patients < 1 month of age than in older pediatric patients. This longer duration of gastric acid suppression is consistent with the decreased clearance in pediatric patients < 3 months of age (see Table 6).
However, we will provide data for each active ingredient
