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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 28.03.2022
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La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser solo un componente de la intervención del factor de riesgo múltiple en individuos con un riesgo significativamente mayor de enfermedad vascular aterosclerótica debido a la hipercolesterolemia. La terapia con medicamentos está indicada como un complemento de la dieta cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas por sí solas ha sido inadecuada.
Hipercolesterolemia (Heterocigoto familiar y no familiar) y dislipidemia mixta
Lescol Depot y Lescol Depot XL están indicados
- como complemento de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total (Total-C), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), triglicéridos (TG) y apolipoproteína B (Apo B), y para aumentar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta tipo II.
- como complemento de la dieta para reducir los niveles de Total-C, LDL-C y Apo B en adolescentes y adolescentes que tienen al menos un año después de la menarquia, 10-16 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigótica y los siguientes hallazgos son presente :
- LDL-C permanece ≥ 190 mg / dL o
- LDL-C permanece ≥ 160 mg / dL y:
- hay antecedentes familiares positivos de enfermedad cardiovascular prematura o
- están presentes otros dos o más factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares
La clasificación NCEP de los niveles de colesterol en pacientes pediátricos con antecedentes familiares de hipercolesterolemia o ECV prematura se resume a continuación.
Categoría | Total-C (mg / dL) | LDL-C (mg / dL) |
Aceptable | <170 | <110 |
Borderline | 170-199 | 110-129 |
Alto | ≥ 200 | ≥ 130 |
Los niños tratados con fluvastatina en la adolescencia deben ser reevaluados en la edad adulta y se deben realizar los cambios apropiados en su régimen de reducción del colesterol para alcanzar los objetivos de tratamiento de adultos.
Prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares
En pacientes con CHD clínicamente evidente, Lescol Depot y Lescol Depot XL están indicados para:
- reducir el riesgo de someterse a procedimientos de revascularización coronaria
- Disminuya la progresión de la aterosclerosis coronaria
Limitaciones de uso
Ni Lescol Depot ni Lescol Depot XL se han estudiado en condiciones donde la anormalidad mayor es la elevación de los quilomicrones, VLDL o IDL (p. Ej., hiperlipoproteinemia Tipos I, III, IV o V).
Información general de dosificación
Rango de dosis: 20 mg a 80 mg / día.
Lescol Depot / Lescol Depot XL se puede administrar por vía oral como una dosis única, con o sin alimentos.
No rompa, triture ni mastique las tabletas Lescol Depot XL ni abra las cápsulas Lescol Depot antes de la administración.
No tome dos cápsulas de Lescol Depot 40 mg a la vez.
Dado que el efecto máximo de una dosis dada se observa dentro de las 4 semanas, las determinaciones periódicas de lípidos deben realizarse en este momento y la dosis debe ajustarse de acuerdo con la respuesta del paciente a la terapia y las pautas de tratamiento establecidas.
Para pacientes que requieren reducción de LDL-C a una meta de ≥ 25%, La dosis inicial recomendada es de 40 mg como una cápsula por la noche, 80 mg como una tableta Lescol Depot XL administrada como una dosis única en cualquier momento del día u 80 mg en dosis divididas de la cápsula de 40 mg administrada dos veces al día. Para los pacientes que requieren reducción de LDL-C a una meta de <25%, se puede usar una dosis inicial de 20 mg.
Pacientes adultos con hipercolesterolemia (heterocigoto familiar y no familiar) y dislipidemia mixta
Los pacientes adultos pueden comenzar con Lescol Depot o Lescol Depot XL. La dosis inicial recomendada para Lescol Depot es una cápsula de 40 mg por la noche o una cápsula de Lescol Depot 40 mg dos veces al día. No tome dos cápsulas de Lescol Depot 40 mg a la vez.
La dosis inicial recomendada para Lescol Depot XL es una tableta de 80 mg administrada como una dosis única en cualquier momento del día.
Pacientes pediátricos (10-16 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
La dosis inicial recomendada es una cápsula Lescol Depot de 20 mg. Los ajustes de dosis, hasta una dosis diaria máxima administrada como Lescol Depot cápsulas de 40 mg dos veces al día o una tableta Lescol Depot XL de 80 mg una vez al día, deben realizarse a intervalos de 6 semanas. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo de la terapia 1.
Usar con ciclosporina
No exceda una dosis de 20 mg b.i.d. Lescol Depot en pacientes que toman ciclosporina.
Usar con fluconazol
No exceda una dosis de 20 mg b.i.d. Lescol Depot en pacientes que toman fluconazol.
Hipersensibilidad a cualquier componente de esta medicación
Lescol Depot y Lescol Depot XL están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.
Enfermedad hepática activa
Lescol Depot y Lescol Depot XL están contraindicados en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las transaminasas séricas.
Embarazo
Lescol Depot y Lescol Depot XL están contraindicadas en mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. Lescol Depot y Lescol Depot XL pueden causar daño fetal cuando se administran a mujeres embarazadas. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria.
Lescol Depot y Lescol Depot XL deben administrarse a mujeres en edad fértil solo cuando es muy poco probable que tales pacientes conciban y hayan sido informados de los posibles peligros. Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, Lescol Depot y Lescol Depot XL deben suspenderse y se debe informar al paciente sobre el peligro potencial para el feto.
Madres lactantes
La fluvastatina se secreta en la leche materna de los animales y debido a que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa tienen el potencial de causar reacciones adversas graves en los lactantes, se debe recomendar a las mujeres que requieren tratamiento con Lescol Depot o Lescol Depot XL que no amamanten a sus bebés.
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Skeletal Muscle
Rhabdomyolysis with acute renal failure secondary to myoglobinuria have been reported with Lescol Depot/Lescol Depot XL and other drugs in this class.
Lescol Depot/Lescol Depot XL should be prescribed with caution in patients with predisposing factors for myopathy. These factors include advanced age ( > 65 years), renal impairment, and inadequately treated hypothyroidism.
The risk of myopathy and/or rhabdomyolysis with statins is increased with concurrent therapy with cyclosporine, erythromycin, fibrates or niacin. Myopathy was not observed in a clinical trial in 74 patients involving patients who were treated with Lescol Depot/Lescol Depot XL together with niacin. Isolated cases of myopathy have been reported during post-marketing experience with concomitant administration of Lescol Depot/Lescol Depot XL and colchicine. No information is available on the pharmacokinetic interaction between Lescol Depot/Lescol Depot XL and colchicine.
Uncomplicated myalgia has also been reported in Lescol Depot-treated patients. In clinical trials, uncomplicated myalgia has been observed infrequently in patients treated with Lescol Depot at rates indistinguishable from placebo. Myopathy, defined as muscle aching or muscle weakness in conjunction with increases in CPK values to greater than 10 times the upper limit of normal, was < 0.1% in fluvastatin clinical trials. Myopathy should be considered in any patient with diffuse myalgias, muscle tenderness or weakness, and/or marked elevation of CPK. Patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever.
Lescol Depot/Lescol Depot XL therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed or suspected. Lescol Depot/Lescol Depot XL therapy should also be temporarily withheld in any patient experiencing an acute or serious condition predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis, e.g., sepsis; hypotension; major surgery; trauma; severe metabolic, endocrine, or electrolyte disorders; or uncontrolled epilepsy.
Liver Enzymes
Increases in serum transaminases (aspartate aminotransferase [AST]/serum glutamic-oxaloacetic transaminase, or alanine aminotransferase [ALT]/serum glutamic-pyruvic transaminase) have been reported with HMG-CoA reductase inhibitors, including Lescol Depot/Lescol Depot XL. In most cases, the elevations were transient and resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy.
Approximately 1.1% of patients treated with Lescol Depot capsules in worldwide trials developed dose-related, persistent elevations of serum transaminase levels to more than 3 times the upper limit of normal. Fourteen of these patients (0.6%) were discontinued from therapy. In all clinical trials, a total of 33/2969 patients (1.1%) had persistent transaminase elevations with an average Lescol Depot exposure of approximately 71.2 weeks; 19 of these patients (0.6%) were discontinued. The majority of patients with these abnormal biochemical findings were asymptomatic.
In a pooled analysis of all placebo-controlled studies in which Lescol Depot capsules were used, persistent transaminase elevations ( > 3 times the upper limit of normal [ULN] on two consecutive weekly measurements) occurred in 0.2%, 1.5%, and 2.7% of patients treated with daily doses of 20, 40, and 80 mg (titrated to 40 mg twice daily) Lescol Depot capsules, respectively. Ninety-one percent of the cases of persistent liver function test abnormalities (20 of 22 patients) occurred within 12 weeks of therapy and in all patients with persistent liver function test abnormalities there was an abnormal liver function test present at baseline or by Week 8.
In the pooled analysis of the 24-week controlled trials, persistent transaminase elevation occurred in 1.9%, 1.8% and 4.9% of patients treated with Lescol Depot XL 80 mg, Lescol Depot 40 mg and Lescol Depot 40 mg twice daily, respectively. In 13 of 16 patients treated with Lescol Depot XL the abnormality occurred within 12 weeks of initiation of treatment with Lescol Depot XL 80 mg.
It is recommended that liver enzyme tests be performed prior to the initiation of Lescol Depot/Lescol Depot XL, and if signs or symptoms of liver injury occur.
There have been rare postmarketing reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including fluvastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with Lescol Depot/Lescol Depot XL, promptly interrupt therapy. If an alternate etiology is not found do not restart Lescol Depot/Lescol Depot XL.
In very rare cases, possibly drug-related hepatitis was observed that resolved upon discontinuation of treatment.1 Active liver disease or unexplained serum transaminase elevations are contraindications to the use of Lescol Depot and Lescol Depot XL. Such patients should be closely monitored.
Endocrine Effects
Increases in HbA1c and fasting serum glucose levels have been reported with HMG-CoA reductase inhibitors, including Lescol Depot/Lescol Depot XL.
Statins interfere with cholesterol synthesis and lower circulating cholesterol levels and, as such, might theoretically blunt adrenal or gonadal steroid hormone production.
Lescol Depot/Lescol Depot XL exhibited no effect upon non-stimulated cortisol levels and demonstrated no effect upon thyroid metabolism as assessed by measurement of thyroid stimulating hormone (TSH). Small declines in total serum testosterone have been noted in treated groups, but no commensurate elevation in LH occurred, suggesting that the observation was not due to a direct effect upon testosterone production. No effect upon FSH in males was noted. Due to the limited number of premenopausal females studied to date, no conclusions regarding the effect of Lescol Depot/Lescol Depot XL upon female sex hormones may be made.
Two clinical studies in patients receiving fluvastatin at doses up to 80 mg daily for periods of 24 to 28 weeks demonstrated no effect of treatment upon the adrenal response to ACTH stimulation. A clinical study evaluated the effect of Lescol Depot at doses up to 80 mg daily for 28 weeks upon the gonadal response to HCG stimulation. Although the mean total testosterone response was significantly reduced (p < 0.05) relative to baseline in the 80 mg group, it was not significant in comparison to the changes noted in groups receiving either 40 mg of Lescol Depot or placebo.
Patients treated with Lescol Depot/Lescol Depot XL who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should be exercised if a statin or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients receiving other drugs (e.g. ketoconazole, spironolactone, cimetidine) that may decrease the levels of endogenous steroid hormones.
CNS Toxicity
CNS effects, as evidenced by decreased activity, ataxia, loss of righting reflex, and ptosis were seen in the following animal studies: the 18-month mouse carcinogenicity study at 50 mg/kg/day, the 6-month dog study at 36 mg/kg/day, the 6-month hamster study at 40 mg/kg/day, and in acute, high-dose studies in rats and hamsters (50 mg/kg), rabbits (300 mg/kg) and mice (1500 mg/kg). CNS toxicity in the acute high-dose studies was characterized (in mice) by conspicuous vacuolation in the ventral white columns of the spinal cord at a dose of 5000 mg/kg and (in rats) by edema with separation of myelinated fibers of the ventral spinal tracts and sciatic nerve at a dose of 1500 mg/kg. CNS toxicity, characterized by periaxonal vacuolation, was observed in the medulla of dogs that died after treatment for 5 weeks with 48 mg/kg/day; this finding was not observed in the remaining dogs when the dose level was lowered to 36 mg/kg/day. CNS vascular lesions, characterized by perivascular hemorrhages, edema, and mononuclear cell infiltration of perivascular spaces, have been observed in dogs treated with other members of this drug class. No CNS lesions have been observed after chronic treatment for up to 2 years with fluvastatin in the mouse (at doses up to 350 mg/kg/day), rat (up to 24 mg/kg/day), or dog (up to 16 mg/kg/day).
Prominent bilateral posterior Y suture lines in the ocular lens were seen in dogs after treatment with 1, 8, and 16 mg/kg/day for 2 years.
Patient Counseling Information
Information For Patients
Patients taking Lescol Depot/Lescol Depot XL should be advised that high cholesterol is a chronic condition and they should adhere to their medication along with their National Cholesterol Education Program (NCEP)-recommended diet, a regular exercise program, and periodic testing of a fasting lipid panel to determine goal attainment.
Patients should be advised about substances they should not take concomitantly with Lescol Depot/Lescol Depot XL. Patients should also be advised to inform other healthcare professionals prescribing a new medication that they are taking Lescol Depot/Lescol Depot XL.
Muscle Pain
Patients starting therapy with Lescol Depot/Lescol Depot XL should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever.
Liver Enzymes
It is recommended that liver enzyme tests be performed before the initiation of Lescol Depot/Lescol Depot XL and if signs or symptoms of liver injury occur. All patients treated with Lescol Depot/Lescol Depot XL should be advised to report promptly any symptoms that may indicate liver injury, including fatigue, anorexia, right upper abdominal discomfort, dark urine or jaundice.
Pregnancy
Women of childbearing age should be advised to use an effective method of birth control to prevent pregnancy while using Lescol Depot/Lescol Depot XL. Discuss future pregnancy plans with your patients, and discuss when to stop taking Lescol Depot/Lescol Depot XL if they are trying to conceive. Patients should be advised that if they become pregnant they should stop taking Lescol Depot/Lescol Depot XL and call their healthcare professional.
Breastfeeding
Women who are breastfeeding should not use Lescol Depot/Lescol Depot XL. Patients who have a lipid disorder and are breastfeeding should be advised to discuss the options with their healthcare professional.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
A 2-year study was performed in rats at dose levels of 6, 9, and 18-24 (escalated after 1 year) mg/kg/day. These treatment levels represented plasma drug levels of approximately 9, 13, and 26-35 times the mean human plasma drug concentration after a 40 mg oral dose. A low incidence of forestomach squamous papillomas and 1 carcinoma of the forestomach at the 24 mg/kg/day dose level was considered to reflect the prolonged hyperplasia induced by direct contact exposure to fluvastatin sodium rather than to a systemic effect of the drug. In addition, an increased incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas was recorded for males treated with 18-24 mg/kg/day. The increased incidence of thyroid follicular cell neoplasm in male rats with fluvastatin sodium appears to be consistent with findings from other HMG-CoA reductase inhibitors. In contrast to other HMG-CoA reductase inhibitors, no hepatic adenomas or carcinomas were observed.
The carcinogenicity study conducted in mice at dose levels of 0.3, 15 and 30 mg/kg/day revealed, as in rats, a statistically significant increase in forestomach squamous cell papillomas in males and females at 30 mg/kg/day and in females at 15 mg/kg/day. These treatment levels represented plasma drug levels of approximately 0.05, 2, and 7 times the mean human plasma drug concentration after a 40 mg oral dose.
No evidence of mutagenicity was observed in vitro, with or without rat-liver metabolic activation, in the following studies: microbial mutagen tests using mutant strains of Salmonella typhimurium or Escherichia coli; malignant transformation assay in BALB/3T3 cells; unscheduled DNA synthesis in rat primary hepatocytes; chromosomal aberrations in V79 Chinese Hamster cells; HGPRT V79 Chinese Hamster cells. In addition, there was no evidence of mutagenicity in vivo in either a rat or mouse micronucleus test.
In a study in rats at dose levels for females of 0.6, 2 and 6 mg/kg/day and at dose levels for males of 2, 10 and 20 mg/kg/day, fluvastatin sodium had no adverse effects on the fertility or reproductive performance.
Seminal vesicles and testes were small in hamsters treated for 3 months at 20 mg/kg/day (approximately three times the 40 mg human daily dose based on surface area, mg/m²). There was tubular degeneration and aspermatogenesis in testes as well as vesiculitis of seminal vesicles. Vesiculitis of seminal vesicles and edema of the testes were also seen in rats treated for 2 years at 18 mg/kg/day (approximately 4 times the human Cmax achieved with a 40 mg daily dose).
Fluvastatin sodium produced delays in skeletal development in rats at doses of 12 mg/kg/day and in rabbits at doses of 10 mg/kg/day. Malaligned thoracic vertebrae were seen in rats at 36 mg/kg, a dose that produced maternal toxicity. These doses resulted in 2 times (rat at 12 mg/kg) or 5 times (rabbit at 10 mg/kg) the 40 mg human exposure based on mg/m2 surface area. A study in which female rats were dosed during the third trimester at 12 and 24 mg/kg/day resulted in maternal mortality at or near term and postpartum. In addition, fetal and neonatal lethality were apparent. No effects on the dam or fetus occurred at 2 mg/kg/day. A second study at levels of 2, 6, 12 and 24 mg/kg/day confirmed the findings in the first study with neonatal mortality beginning at 6 mg/kg. A modified Segment III study was performed at dose levels of 12 or 24 mg/kg/day with or without the presence of concurrent supplementation with mevalonic acid, a product of HMG-CoA reductase which is essential for cholesterol biosynthesis. The concurrent administration of mevalonic acid completely prevented the maternal and neonatal mortality but did not prevent low body weights in pups at 24 mg/kg on days 0 and 7 postpartum.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category X
Lescol Depot/Lescol Depot XL is contraindicated in women who are or may become pregnant.
Lipid lowering drugs are contraindicated during pregnancy, because cholesterol and cholesterol derivatives are needed for normal fetal development. Serum cholesterol and triglycerides increase during normal pregnancy. Atherosclerosis is a chronic process, and discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on long-term outcomes of primary hypercholesterolemia therapy
There are no adequate and well-controlled studies of use with Lescol Depot/Lescol Depot XL during pregnancy. Rare reports of congenital anomalies have been received following intrauterine exposure to other statins. In a review2 of about 100 prospectively followed pregnancies in women exposed to other statins, the incidences of congenital anomalies, spontaneous abortions, and fetal deaths/stillbirths did not exceed the rate expected in the general population. The number of cases is adequate only to exclude a 3-to 4-fold increase in congenital anomalies over background incidence. In 89% of prospectively followed pregnancies, drug treatment was initiated prior to pregnancy and was discontinued at some point in the first trimester when pregnancy was identified.
Teratology studies with fluvastatin in rats and rabbits showed maternal toxicity at high dose levels, but there was no evidence of embryotoxic or teratogenic potential.
Lescol Depot or Lescol Depot XL should be administered to women of child-bearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive and have been informed of the potential hazards. If a woman becomes pregnant while taking Lescol Depot or Lescol Depot XL, the drug should be discontinued and the patient advised again as to the potential hazards to the fetus.
Nursing Mothers
Based on animal data, fluvastatin is present in breast milk in a 2:1 ratio (milk:plasma). Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, nursing women should not take Lescol Depot or Lescol Depot XL.
Pediatric Use
The safety and efficacy of Lescol Depot and Lescol Depot XL in children and adolescent patients 9-16 years of age with heterozygous familial hypercholesterolemia have been evaluated in open-label, uncontrolled clinical trials for a duration of two years. The most common adverse events observed were influenza and infections. In these limited uncontrolled studies, there was no detectable effect on growth or sexual maturation in the adolescent boys or on menstrual cycle length in girls. Adolescent females should be counseled on appropriate contraceptive methods while on Lescol Depot therapy.
Geriatric Use
Fluvastatin exposures were not significantly different between the nonelderly and elderly populations (age ≥ 65 years). Since advanced age ( > 65 years) is a predisposing factor for myopathy, Lescol Depot/Lescol Depot XL should be prescribed with caution in the elderly.
Hepatic Impairment
Lescol Depot and Lescol Depot XL are contraindicated in patients with active liver disease or unexplained, persistent elevations in serum transaminases.
Renal Impairment
Dose adjustments for mild to moderate renal impairment are not necessary. Fluvastatin has not been studied at doses greater than 40 mg in patients with severe renal impairment; therefore caution should be exercised when treating such patients at higher doses.
REFERENCES
1. National Cholesterol Education Program (NCEP): Highlights of the Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics. 89(3):495-501.1992.
2. Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., Postmarketing Surveillance of Lovastatin and Simvastatin Exposure During Pregnancy, Reproductive Toxicology, 10(6): 439-446, 1996.
Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Rabdomiólisis con mioglobinuria e insuficiencia renal aguda y miopatía (incluida miositis).
- Anomalías en las enzimas hepáticas.
Experiencia en estudios clínicos en pacientes adultos
Porque los estudios clínicos sobre Lescol Depot / Lescol Depot XL se llevan a cabo en diferentes poblaciones de estudios y diseños de estudios, La frecuencia de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de Lescol Depot / Lescol Depot XL no se puede comparar directamente con la de los estudios clínicos de otras estatinas y puede no reflejar la frecuencia de las reacciones adversas observadas en la práctica clínica.
En la base de datos de ensayos clínicos controlados con placebo de Lescol Depot de 2326 pacientes tratados con Lescol Depot1 (rango de edad de 18 a 75 años, 44% mujeres, 94% caucásicas, 4% negros, 2% otras etnias) con una mediana de duración del tratamiento de 24 semanas, 3.4% de pacientes con Lescol Depot y 2.3% pacientes con placebo interrumpidos debido a reacciones adversas independientemente de la causalidad. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento y ocurrieron con una incidencia mayor que el placebo fueron: aumento de transaminasas (0.8%), dolor abdominal superior (0.3%), dispepsia (0.3%), fatiga (0.2%) y diarrea (0.2%) .
En la base de datos Lescol Depot XL de ensayos clínicos controlados de 912 pacientes tratados con Lescol Depot XL (rango de edad 21-87 años, 52% mujeres, 91% caucásicos, 4% negros, 5% otras etnias) con una mediana de duración del tratamiento de 24 semanas, El 3,9% de los pacientes con Lescol Depot XL interrumpieron debido a reacciones adversas independientemente de la causalidad. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron dolor abdominal (0.7%), diarrea (0.5%), náuseas (0.4%), dispepsia (0.4%) y dolor en el pecho (0.3%).
Las experiencias adversas clínicamente relevantes que ocurren en los estudios controlados por Lescol Depot XL con una frecuencia> 2%, independientemente de la causalidad, incluyeron lo siguiente:
Tabla 1: Eventos adversos clínicos informados en> 2% en pacientes tratados con Lescol Depot / Lescol Depot XL y con una incidencia mayor que el placebo en ensayos controlados con placebo, independientemente de la causalidad (% de pacientes) Dosis agrupadas
Lescol Depot1 N = 2326 (%) | Placebo1 N = 960 (%) | Lescol Depot XL2 N = 912 (%) | ||
Musculoesquelético | Mialgia | 5.0 | 4.5 | 3.8 |
Artritis | 2.1 | 2.0 | 1.3 | |
Artropatía | NA | NA | 3.2 | |
Respiratorio | Sinusitis | 2.6 | 1.9 | 3.5 |
Bronquitis | 1.8 | 1.0 | 2.6 | |
Gastrointestinal | Dispepsia | 7.9 | 3.2 | 3.5 |
Diarrea | 4.9 | 4.2 | 3.3 | |
Dolor abdominal | 4.9 | 3.8 | 3.7 | |
Náuseas | 3.2 | 2.0 | 2.5 | |
Flatulencia | 2.6 | 2.5 | 1.4 | |
Trastorno dental | 2.1 | 1.7 | 1.4 | |
Psiquiátrico | Insomnio | 2.7 | 1.4 | 0.8 |
Genitourinario | Infección del tracto urinario | 1.6 | 1.1 | 2.7 |
Varios | Dolor de cabeza | 8.9 | 7.8 | 4.7 |
Síntomas similares a la influenza | 5.1 | 5.7 | 7.1 | |
Trauma accidental | 5.1 | 4.8 | 4.2 | |
Fatiga | 2.7 | 2.3 | 1.6 | |
Alergia | 2.3 | 2.2 | 1.0 | |
1Ensayos controlados con cápsulas de depósito de Lescol (20 y 40 mg diarios y 40 mg dos veces al día) en comparación con el placebo 2Ensayos controlados con tabletas Lescol Depot XL 80 mg en comparación con las cápsulas Lescol Depot |
Estudio de prevención de intervención de depósito de Lescol
En el Estudio de prevención de intervención de depósito de Lescol (LIPS), se evaluó el efecto de Lescol Depot 40 mg, administrado dos veces al día sobre el riesgo de eventos cardíacos recurrentes en 1677 pacientes con CHD que se habían sometido a un procedimiento de intervención coronaria percutánea (PCI). Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes fueron tratados con asesoramiento dietético / de estilo de vida y Lescol Depot 40 mg (n = 844) o placebo (n = 833) administrados dos veces al día durante una mediana de 3.9 años. .
Tabla 2: Eventos adversos clínicos informados en ≥ 2% en pacientes tratados con Lescol Depot / Lescol Depot XL y con una incidencia mayor que el placebo en el ensayo LIPS, independientemente de la causalidad (% de pacientes)
Lescol Depot 40 mg b.i.d N = 822 (%) | Placebo N = 818 (%) | ||
Trastornos cardíacos | Fibrilación auricular | 2.4 | 2.0 |
Trastornos gastrointestinales | Dolor abdominal superior | 6.3 | 4.5 |
Estreñimiento | 3.3 | 2.1 | |
Dispepsia | 4.5 | 4.0 | |
Trastorno gástrico | 2.7 | 2.1 | |
Náuseas | 2.7 | 2.3 | |
Trastornos generales | Fatiga | 4.7 | 3.8 |
Edema periférico | 4.4 | 2.9 | |
Infecciones e infestaciones | Bronquitis | 2.3 | 2.0 |
Nasofaringitis | 2.8 | 2.1 | |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | Artralgia | 2.1 | 1.8 |
Mialgia | 2.2 | 1.6 | |
Dolor en las extremidades | 4.1 | 2.7 | |
Trastornos del sistema nervioso | Mareo | 3.9 | 3.5 |
Síncope | 2.4 | 2.2 | |
Trastornos respiratorios | Disnea de esfuerzo | 2.8 | 2.4 |
Trastornos vasculares | Hipertensión | 5.8 | 4.2 |
Claudicación intermitente | 2.3 | 2.1 |
Experiencia en estudios clínicos en pacientes pediátricos
En pacientes de <18 años, la eficacia y la seguridad no se han estudiado durante períodos de tratamiento de más de dos años.
En dos etiquetas abiertas, estudios incontrolados, 66 niños y 48 niñas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica ( 9-16 años de edad, 80% caucásico, 19% Otro [ etnia mixta] 1% asiáticos) fueron tratados con fluvastatina sódica administrada como Lescol Depot cápsulas 20 mg -40 mg dos veces al día, o Lescol Depot XL 80 mg comprimido de liberación prolongada.
Experiencia de postmarketing
Debido a que las reacciones adversas de los informes espontáneos se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Se han informado los siguientes efectos con medicamentos en esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación se han asociado necesariamente con la terapia con fluvastatina sódica.
Musculoesquelético : calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiólisis, artralgias, espasmos musculares, debilidad muscular, miositis.
Neurológico: disfunción de ciertos nervios craneales (incluida alteración del gusto, deterioro del movimiento extraocular, paresia facial), temblor, mareos, vértigo, parestesia, hipoestesia, disestesia, neuropatía periférica, parálisis nerviosa periférica.
Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej., pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociada con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos han sido reportados para todas las estatinas. Los informes son generalmente no serios y reversibles tras la interrupción de la estatina, con tiempos variables hasta el inicio de los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Psiquiátrico: ansiedad, insomnio, depresión, trastornos psíquicos
Reacciones de hipersensibilidad : Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una o más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome similar al lupus eritematoso, polimialgia reumática, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, ESR (tasa de sedimentación de eritrocitos) aumentar, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, reacción de fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, sonrojado, malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis, incluida hepatitis crónica activa, ictericia colestática, cambio graso en el hígado, cirrosis, necrosis hepática fulminante, hepatoma, anorexia, vómitos, insuficiencia hepática mortal y no mortal.
Piel: erupción cutánea, dermatitis, incluida dermatitis ampollosa, eccema, alopecia, prurito, una variedad de cambios en la piel (p. ej. nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas).
Reproductivo: ginecomastia, pérdida de libido, disfunción eréctil.
Ojo: progresión de cataratas (opacidades de la lente), oftalmoplejía.
Anomalías de laboratorio: transaminasas elevadas, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transpeptidasa y bilirrubina; anomalías en la función tiroidea.
Hasta la fecha, ha habido una experiencia limitada con sobredosis de fluvastatina. Si se produce una sobredosis, debe tratarse sintomáticamente con monitoreo de laboratorio y se deben establecer medidas de apoyo según sea necesario. La dializabilidad de la fluvastatina sódica y de sus metabolitos en humanos no se conoce actualmente.
En la población pediátrica, ha habido informes de sobredosis con fluvastatina sódica en niños, incluidos los de 2 años y los otros 3 años de edad, cualquiera de los cuales posiblemente haya ingerido fluvastatina sódica. La cantidad máxima de fluvastatina sódica que podría haberse ingerido fue de 80 mg (cápsulas de 4 x 20 mg). El vómito fue inducido por ipecacuana en ambos niños y no se observaron cápsulas en su emesis. Ninguno de los niños experimentó síntomas adversos y ambos se recuperaron del incidente sin problemas.
En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido informes de ingestión accidental de tabletas Lescol Depot en bebés de hasta 3 años de edad. En un caso, se observaron mayores valores de CPK en suero. Ha habido informes de sobredosis intencional en adolescentes con el desarrollo de elevaciones de enzimas hepáticas, convulsiones y gastroenteritis / vómitos / diarrea. Un caso de sobredosis intencional como intento de suicidio en una mujer de 15 años informó ingestión de 2.800 mg de Lescol Depot XL con elevación de la enzima hepática.
Absorción
Después de la administración oral de la cápsula, la fluvastatina alcanza concentraciones máximas en menos de 1 hora. La biodisponibilidad absoluta es del 24% (rango 9% -50%) después de la administración de una dosis de 10 mg.
En estado estacionario, la administración de fluvastatina con la cena da como resultado una disminución del 50% en la Cmáx, una disminución del 11% en el AUC y un aumento de más del doble en el tmáx en comparación con la administración 4 horas después de la cena. No se observaron diferencias significativas en los efectos hipolipemiantes entre las dos administraciones. Después de dosis únicas o múltiples por encima de 20 mg, fluvastatina exhibe un metabolismo saturable de primer paso que resulta en concentraciones plasmáticas de fluvastatina más que proporcionales a la dosis.
La fluvastatina administrada como tabletas Lescol Depot XL de 80 mg alcanza la concentración máxima en aproximadamente 3 horas en condiciones de ayuno, después de una comida baja en grasa, o 2.5 horas después de una comida baja en grasas. La biodisponibilidad relativa media de la tableta XL es aproximadamente del 29% (rango: 9% -66%) en comparación con la de la cápsula de liberación inmediata Lescol Depot administrada en condiciones de ayuno. La administración de una comida rica en grasas retrasó la absorción (Tmax: 6h) y aumentó la biodisponibilidad de la tableta XL en aproximadamente un 50%. Sin embargo, la concentración máxima de Lescol Depot XL observada después de una comida rica en grasas es menor que la concentración máxima después de una dosis única o dos veces al día de la cápsula Lescol Depot de 40 mg.
Distribución
La fluvastatina se une en un 98% a las proteínas plasmáticas. El volumen medio de distribución (VDss) se estima en 0,35 L / kg. A concentraciones terapéuticas, la unión a proteínas de fluvastatina no se ve afectada por la warfarina, el ácido salicílico y la gliburida.
Metabolismo
La fluvastatina se metaboliza en el hígado, principalmente a través de la hidroxilación del anillo de indol en las posiciones 5 y 6. La N-dealquilación y la beta-oxidación de la cadena lateral también ocurren. Los metabolitos hidroxi tienen cierta actividad farmacológica, pero no circulan en la sangre. La fluvastatina tiene dos enantiómeros. Ambos enantiómeros de fluvastatina se metabolizan de manera similar.
In vitro los datos indican que el metabolismo de fluvastatina involucra múltiples isoenzimas del citocromo P450 (CYP). La isoenzima CYP2C9 está involucrada principalmente en el metabolismo de la fluvastatina (aproximadamente el 75%), mientras que las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 están involucradas en mucho menos grado, es decir. aproximadamente 5% y aproximadamente 20%, respectivamente.
Excreción
Después de la administración oral, la fluvastatina se excreta principalmente (alrededor del 90%) en las heces como metabolitos, con menos del 2% presente como fármaco inalterado. Aproximadamente el 5% de una dosis oral radiomarcada se recuperó en orina. La vida media de eliminación (t½) de fluvastatina es de aproximadamente 3 horas.
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