Flavustenol

La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser solo un componente de la intervención del factor de riesgo múltiple en individuos con un riesgo significativamente mayor de enfermedad vascular aterosclerótica debido a la hipercolesterolemia. La terapia con medicamentos está indicada como un complemento de la dieta cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas por sí solas ha sido inadecuada.

Hipercolesterolemia (Heterocigoto familiar y no familiar) y dislipidemia mixta

Flavustenol y Flavustenol XL están indicados

• como complemento de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total (Total-C), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), triglicéridos (TG) y apolipoproteína B (Apo B), y para aumentar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta tipo II.
• como complemento de la dieta para reducir los niveles de Total-C, LDL-C y Apo B en adolescentes y adolescentes que tienen al menos un año después de la menarquia, 10-16 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigótica y los siguientes hallazgos son presente :
  • LDL-C permanece ≥ 190 mg / dL o
  • LDL-C permanece ≥ 160 mg / dL y:
    • hay antecedentes familiares positivos de enfermedad cardiovascular prematura o
    • están presentes otros dos o más factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares

La clasificación NCEP de los niveles de colesterol en pacientes pediátricos con antecedentes familiares de hipercolesterolemia o ECV prematura se resume a continuación.

Los niños tratados con fluvastatina en la adolescencia deben ser reevaluados en la edad adulta y se deben realizar los cambios apropiados en su régimen de reducción del colesterol para alcanzar los objetivos de tratamiento de adultos.

Prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares

En pacientes con CHD clínicamente evidente, Flavustenol y Flavustenol XL están indicados para:

• reducir el riesgo de someterse a procedimientos de revascularización coronaria
• Disminuya la progresión de la aterosclerosis coronaria

Limitaciones de uso

Ni Flavustenol ni Flavustenol XL se han estudiado en condiciones donde la anormalidad mayor es la elevación de los quilomicrones, VLDL o IDL (p. Ej., hiperlipoproteinemia Tipos I, III, IV o V).

Información general de dosificación

Rango de dosis: 20 mg a 80 mg / día.

Flavustenol / Flavustenol XL puede administrarse por vía oral como una dosis única, con o sin alimentos.

No rompa, triture ni mastique tabletas Flavustenol XL ni cápsulas abiertas de Flavustenol antes de la administración.

No tome dos cápsulas de Flavustenol 40 mg a la vez.

Dado que el efecto máximo de una dosis dada se observa dentro de las 4 semanas, las determinaciones periódicas de lípidos deben realizarse en este momento y la dosis debe ajustarse de acuerdo con la respuesta del paciente a la terapia y las pautas de tratamiento establecidas.

Para pacientes que requieren reducción de LDL-C a una meta de ≥ 25%, La dosis inicial recomendada es de 40 mg como una cápsula por la noche, 80 mg como una tableta de Flavustenol XL administrada como una dosis única en cualquier momento del día u 80 mg en dosis divididas de la cápsula de 40 mg administrada dos veces al día. Para los pacientes que requieren reducción de LDL-C a una meta de <25%, se puede usar una dosis inicial de 20 mg.

Pacientes adultos con hipercolesterolemia (heterocigoto familiar y no familiar) y dislipidemia mixta

Los pacientes adultos pueden comenzar con Flavustenol o Flavustenol XL. La dosis inicial recomendada para Flavustenol es una cápsula de 40 mg por la noche o una cápsula de Flavustenol 40 mg dos veces al día. No tome dos cápsulas de Flavustenol 40 mg a la vez.

La dosis inicial recomendada para Flavustenol XL es una tableta de 80 mg administrada como una dosis única en cualquier momento del día.

Pacientes pediátricos (10-16 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

La dosis inicial recomendada es una cápsula de 20 mg de Flavustenol. Los ajustes de dosis, hasta una dosis diaria máxima administrada como Flavustenol, cápsulas de 40 mg dos veces al día o una tableta de Flavustenol XL 80 mg una vez al día, deben realizarse a intervalos de 6 semanas. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo de la terapia ¹.

Usar con ciclosporina

No exceda una dosis de 20 mg b.i.d. Flavustenol en pacientes que toman ciclosporina.

Usar con fluconazol

No exceda una dosis de 20 mg b.i.d. Flavustenol en pacientes que toman fluconazol.

Hipersensibilidad a cualquier componente de esta medicación

Flavustenol y Flavustenol XL están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.

Enfermedad hepática activa

Flavustenol y Flavustenol XL están contraindicados en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las transaminasas séricas.

Embarazo

Flavustenol y Flavustenol XL están contraindicadas en mujeres embarazadas o en edad de quedar embarazadas. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. Flavustenol y Flavustenol XL pueden causar daño fetal cuando se administran a mujeres embarazadas. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria.

Flavustenol y Flavustenol XL deben administrarse a mujeres en edad fértil solo cuando es muy poco probable que tales pacientes conciban y hayan sido informados de los posibles peligros. Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, Flavustenol y Flavustenol XL deben suspenderse y la paciente debe ser informada del peligro potencial para el feto.

Madres lactantes

La fluvastatina se secreta en la leche materna de los animales y debido a que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa tienen el potencial de causar reacciones adversas graves en los lactantes, se debe recomendar a las mujeres que requieren tratamiento con Flavustenol o Flavustenol XL que no amamanten a sus bebés.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Músculo esquelético

Se ha informado rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria con Flavustenol / Flavustenol XL y otros medicamentos de esta clase.

Flavustenol / Flavustenol XL debe recetarse con precaución en pacientes con factores predisponentes para la miopatía. Estos factores incluyen edad avanzada (> 65 años), insuficiencia renal e hipotiroidismo tratado inadecuadamente.

El riesgo de miopatía y / o rabdomiólisis con estatinas aumenta con la terapia concurrente con ciclosporina, eritromicina, fibratos o niacina. La miopatía no se observó en un ensayo clínico en 74 pacientes con pacientes tratados con Flavustenol / Flavustenol XL junto con niacina. Se han informado casos aislados de miopatía durante la experiencia posterior a la comercialización con la administración concomitante de Flavustenol / Flavustenol XL y colchicina. No hay información disponible sobre la interacción farmacocinética entre Flavustenol / Flavustenol XL y la colchicina.

También se ha informado mialgia sin complicaciones en pacientes tratados con Flavustenol. En ensayos clínicos, la mialgia sin complicaciones se ha observado con poca frecuencia en pacientes tratados con Flavustenol a tasas indistinguibles del placebo. La miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular junto con aumentos en los valores de CPK a más de 10 veces el límite superior de la normalidad, fue <0.1% en ensayos clínicos de fluvastatina. Se debe considerar la miopatía en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y / o elevación marcada de la CPK. Se debe aconsejar a los pacientes que informen de inmediato el dolor muscular inexplicable, la sensibilidad o la debilidad, particularmente si van acompañados de malestar o fiebre.

La terapia con Flavustenol / Flavustenol XL debe suspenderse si se producen niveles de CPK marcadamente elevados o se diagnostica o sospecha miopatía. La terapia con Flavustenol / Flavustenol XL también debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente que experimente una afección aguda o grave que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis, p., sepsis; hipotensión; cirugía mayor; trauma; trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos severos; o epilepsia no controlada.

Enzimas hepáticas

Se han notificado aumentos en las transaminasas séricas (aspartato aminotransferasa [AST] / transaminasa glutámica-oxaloacética sérica, o transaminasa de alanina aminotransferasa [ALT] / transaminasa glutámica-pirúdica sérica) con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluido Flavustenol /Flavustenol XL mejorado.

Aproximadamente el 1.1% de los pacientes tratados con cápsulas de Flavustenol en ensayos mundiales desarrollaron elevaciones persistentes relacionadas con la dosis de los niveles séricos de transaminasas a más de 3 veces el límite superior de la normalidad. Catorce de estos pacientes (0.6%) fueron descontinuados de la terapia. En todos los ensayos clínicos, un total de 33/2969 pacientes (1.1%) tuvieron elevaciones persistentes de transaminasas con una exposición promedio de Flavustenol de aproximadamente 71.2 semanas; 19 de estos pacientes (0.6%) fueron descontinuados. La mayoría de los pacientes con estos hallazgos bioquímicos anormales fueron asintomáticos.

En un análisis agrupado de todos los estudios controlados con placebo en los que se usaron cápsulas de Flavustenol, elevaciones persistentes de transaminasas ( > 3 veces el límite superior de la normalidad [ULN] en dos mediciones semanales consecutivas) ocurrió en 0.2%, 1.5%, y 2.7% de los pacientes tratados con dosis diarias de 20, 40), y 80 mg (titulado a 40 mg dos veces al día) Cápsulas de flavustenol, respectivamente. Noventa y uno por ciento de los casos de anomalías persistentes en las pruebas de función hepática (20 de 22 pacientes) ocurrieron dentro de las 12 semanas posteriores a la terapia y en todos los pacientes con anomalías persistentes en las pruebas de función hepática hubo una prueba de función hepática anormal presente al inicio del estudio o en la semana 8.

En el análisis agrupado de los ensayos controlados de 24 semanas, se produjo una elevación persistente de la transaminasa en 1.9%, 1.8% y 4.9% de los pacientes tratados con Flavustenol XL 80 mg, Flavustenol 40 mg y Flavustenol 40 mg dos veces al día, respectivamente. En 13 de 16 pacientes tratados con Flavustenol XL, la anormalidad ocurrió dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con Flavustenol XL 80 mg.

Se recomienda realizar pruebas de enzimas hepáticas antes del inicio de Flavustenol / Flavustenol XL, y si se presentan signos o síntomas de lesión hepática.

Ha habido informes poco frecuentes de postcomercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida fluvastatina. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y / o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Flavustenol / Flavustenol XL, interrumpa rápidamente la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Flavustenol / Flavustenol XL

En casos muy raros, posiblemente se observó hepatitis relacionada con drogas que se resolvió al suspender el tratamiento.¹ La enfermedad hepática activa o las elevaciones de transaminasas séricas inexplicables son contraindicaciones para el uso de Flavustenol y Flavustenol XL. Dichos pacientes deben ser monitoreados de cerca.

Efectos endocrinos

Se han informado aumentos en HbA1c y niveles de glucosa en suero en ayunas con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluido Flavustenol / Flavustenol XL

Las estatinas interfieren con la síntesis de colesterol y reducen los niveles de colesterol circulante y, como tales, en teoría podrían mitigar la producción de hormonas esteroides suprarrenales o gonadales.

Flavustenol / Flavustenol XL no mostró ningún efecto sobre los niveles de cortisol no estimulado y no demostró ningún efecto sobre el metabolismo de la tiroides según lo evaluado por la medición de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Se han observado pequeñas disminuciones en la testosterona sérica total en los grupos tratados, pero no se produjo una elevación proporcional en la LH, lo que sugiere que la observación no se debió a un efecto directo sobre la producción de testosterona. No se observó ningún efecto sobre la FSH en los hombres. Debido al número limitado de mujeres premenopáusicas estudiadas hasta la fecha, no se pueden sacar conclusiones sobre el efecto de Flavustenol / Flavustenol XL sobre las hormonas sexuales femeninas.

Dos estudios clínicos en pacientes que recibieron fluvastatina a dosis de hasta 80 mg diarios durante períodos de 24 a 28 semanas no demostraron ningún efecto del tratamiento sobre la respuesta suprarrenal a la estimulación de ACTH. Un estudio clínico evaluó el efecto de Flavustenol en dosis de hasta 80 mg diarios durante 28 semanas después de la respuesta gonadal a la estimulación de HCG. Aunque la respuesta media total a la testosterona se redujo significativamente (p <0.05) en relación con el valor inicial en el grupo de 80 mg, no fue significativa en comparación con los cambios observados en los grupos que recibieron 40 mg de Flavustenol o placebo.

Los pacientes tratados con Flavustenol / Flavustenol XL que desarrollan evidencia clínica de disfunción endocrina deben evaluarse adecuadamente. Se debe tener precaución si se administra una estatina u otro agente utilizado para reducir los niveles de colesterol a pacientes que reciben otros medicamentos (p. Ej. ketoconazol, espironolactona, cimetidina) que puede disminuir los niveles de hormonas esteroides endógenas.

Toxicidad del SNC

Efectos del SNC, como lo demuestra la disminución de la actividad, ataxia, pérdida del reflejo de enderezamiento, y se observaron ptosis en los siguientes estudios en animales: el estudio de carcinogenicidad en ratones de 18 meses a 50 mg / kg / día, El estudio de perros de 6 meses a 36 mg / kg / día, El estudio de hámster de 6 meses a 40 mg / kg / día, y en agudo, estudios de dosis altas en ratas y hámsters (50 mg / kg) conejos (300 mg / kg) y ratones (1500 mg / kg). Se caracterizó la toxicidad del SNC en los estudios de dosis altas agudas (en ratones) por vacuolación visible en las columnas blancas ventrales de la médula espinal a una dosis de 5000 mg / kg y (en ratas) por edema con separación de fibras mielinizadas de las vías espinales ventrales y el nervio ciático a una dosis de 1500 mg / kg. Se observó toxicidad en el SNC, caracterizada por la vacuolación periaxonal, en la médula de perros que murieron después del tratamiento durante 5 semanas con 48 mg / kg / día; Este hallazgo no se observó en los perros restantes cuando el nivel de dosis se redujo a 36 mg / kg / día. Se han observado lesiones vasculares del SNC, caracterizadas por hemorragias perivasculares, edema e infiltración celular mononuclear en espacios perivasculares, en perros tratados con otros miembros de esta clase de drogas. No se han observado lesiones en el SNC después del tratamiento crónico durante hasta 2 años con fluvastatina en el ratón (a dosis de hasta 350 mg / kg / día), rata (hasta 24 mg / kg / día) o perro (hasta 16 mg / kg / día).

Se observaron prominentes líneas bilaterales de sutura posterior Y en el lente ocular en perros después del tratamiento con 1, 8 y 16 mg / kg / día durante 2 años.

Información de asesoramiento del paciente

Información para pacientes

Se debe informar a los pacientes que toman Flavustenol / Flavustenol XL que el colesterol alto es una afección crónica y que deben adherirse a sus medicamentos junto con su dieta recomendada por el Programa Nacional de Educación para el Colesterol (NCEP), un programa de ejercicio regular y pruebas periódicas de un panel de lípidos en ayunas para determinar el logro de la meta.

Se debe informar a los pacientes sobre las sustancias que no deben tomar concomitantemente con Flavustenol / Flavustenol XL. También se debe aconsejar a los pacientes que informen a otros profesionales de la salud que recetan un nuevo medicamento que están tomando Flavustenol / Flavustenol XL

Dolor muscular

Se debe informar a los pacientes que comienzan la terapia con Flavustenol / Flavustenol XL sobre el riesgo de miopatía y se les debe informar de inmediato cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, particularmente si se acompañan de malestar o fiebre.

Enzimas hepáticas

Se recomienda realizar pruebas de enzimas hepáticas antes del inicio de Flavustenol / Flavustenol XL y si se presentan signos o síntomas de lesión hepática. Se debe recomendar a todos los pacientes tratados con Flavustenol / Flavustenol XL que informen de inmediato cualquier síntoma que pueda indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, molestias abdominales superiores derechos, orina oscura o ictericia.

Embarazo

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz para prevenir el embarazo mientras usan Flavustenol / Flavustenol XL. Discuta los planes futuros de embarazo con sus pacientes y discuta cuándo dejar de tomar Flavustenol / Flavustenol XL si están tratando de concebir. Se debe informar a las pacientes que si quedan embarazadas deben dejar de tomar Flavustenol / Flavustenol XL y llamar a su profesional de la salud.

Lactancia materna

Las mujeres que están amamantando no deben usar Flavustenol / Flavustenol XL. Se debe aconsejar a los pacientes que tienen un trastorno lipídico y están amamantando que discutan las opciones con su profesional de la salud.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se realizó un estudio de 2 años en ratas con niveles de dosis de 6, 9 y 18-24 (escalado después de 1 año) mg / kg / día. Estos niveles de tratamiento representaron niveles plasmáticos de fármaco de aproximadamente 9, 13 y 26-35 veces la concentración plasmática media humana después de una dosis oral de 40 mg. Se consideró que una baja incidencia de papilomas escamosos del estómago y 1 carcinoma del estómago del bosque al nivel de dosis de 24 mg / kg / día refleja la hiperplasia prolongada inducida por la exposición al contacto directo a fluvastatina sódica en lugar de un efecto sistémico del fármaco. Además, se registró una mayor incidencia de adenomas y carcinomas de células foliculares tiroideas para hombres tratados con 18-24 mg / kg / día. La mayor incidencia de neoplasia de células foliculares tiroideas en ratas macho con fluvastatina sódica parece ser consistente con los hallazgos de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. A diferencia de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, no se observaron adenomas o carcinomas hepáticos.

El estudio de carcinogenicidad realizado en ratones a niveles de dosis de 0.3, 15 y 30 mg / kg / día reveló, como en ratas, un aumento estadísticamente significativo en los papilomas de células escamosas del estómago forestal en machos y hembras a 30 mg / kg / día y en hembras a 15 mg / kg / día. Estos niveles de tratamiento representaron niveles plasmáticos de fármaco de aproximadamente 0.05, 2 y 7 veces la concentración plasmática media en plasma humano después de una dosis oral de 40 mg.

No se observó evidencia de mutagenicidad in vitro, con o sin activación metabólica del hígado de rata, en los siguientes estudios: pruebas de mutágeno microbiano utilizando cepas mutantes de Salmonella typhimurium o Escherichia coli; ensayo de transformación maligna en células BALB / 3T3; síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de rata; aberraciones cromosómicas en células de hámster chino V79; HGPRT V79 Células de hámster chino. Además, no hubo evidencia de mutagenicidad in vivo en una prueba de micronúcleos de rata o ratón.

En un estudio en ratas a niveles de dosis para hembras de 0.6, 2 y 6 mg / kg / día y a niveles de dosis para machos de 2, 10 y 20 mg / kg / día, fluvastatina sódica no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción rendimiento.

Las vesículas y testículos seminales fueron pequeños en hámsters tratados durante 3 meses a 20 mg / kg / día (aproximadamente tres veces la dosis diaria humana de 40 mg según el área de superficie, mg / m²). Hubo degeneración tubular y aspermatogénesis en testículos, así como vesiculitis de vesículas seminales. También se observaron vesiculitis de vesículas seminales y edema de los testículos en ratas tratadas durante 2 años a 18 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces la Cmáx humana alcanzada con una dosis diaria de 40 mg).

La fluvastatina sódica produjo retrasos en el desarrollo esquelético en ratas a dosis de 12 mg / kg / día y en conejos a dosis de 10 mg / kg / día. Se observaron vértebras torácicas malalineadas en ratas a 36 mg / kg, una dosis que produjo toxicidad materna. Estas dosis dieron como resultado 2 veces (rata a 12 mg / kg) o 5 veces (conejo a 10 mg / kg) la exposición humana de 40 mg basada en mg / m² superficie. Un estudio en el que se dosificaron ratas hembras durante el tercer trimestre a 12 y 24 mg / kg / día resultó en mortalidad materna a término y posparto o cerca de él. Además, la letalidad fetal y neonatal era evidente. No se produjeron efectos sobre la presa o el feto a 2 mg / kg / día. Un segundo estudio a niveles de 2, 6, 12 y 24 mg / kg / día confirmó los hallazgos en el primer estudio con mortalidad neonatal a partir de 6 mg / kg. Se realizó un estudio modificado del Segmento III a niveles de dosis de 12 o 24 mg / kg / día con o sin la presencia de suplementos concurrentes con ácido mevalónico, un producto de HMG-CoA reductasa que es esencial para la biosíntesis de colesterol. La administración concurrente de ácido mevalónico evitó por completo la mortalidad materna y neonatal, pero no evitó el bajo peso corporal en cachorros a 24 mg / kg en los días 0 y 7 posparto.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría X

Flavustenol / Flavustenol XL está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas.

Los medicamentos hipolipemiantes están contraindicados durante el embarazo, porque el colesterol y los derivados del colesterol son necesarios para el desarrollo fetal normal. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal. La aterosclerosis es un proceso crónico, y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en los resultados a largo plazo de la terapia primaria contra la hipercolesterolemia

No existen estudios de uso adecuados y bien controlados con Flavustenol / Flavustenol XL durante el embarazo. Se han recibido informes raros de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a otras estatinas. En una revisión² de aproximadamente 100 embarazos seguidos prospectivamente en mujeres expuestas a otras estatinas, la incidencia de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales / mortinatos no excedió la tasa esperada en la población general. El número de casos es adecuado solo para excluir un aumento de 3 a 4 veces en las anomalías congénitas sobre la incidencia de fondo. En el 89% de los embarazos seguidos prospectivamente, el tratamiento farmacológico se inició antes del embarazo y se suspendió en algún momento del primer trimestre cuando se identificó el embarazo.

Los estudios de teratología con fluvastatina en ratas y conejos mostraron toxicidad materna a altos niveles de dosis, pero no hubo evidencia de potencial embriotóxico o teratogénico.

Flavustenol o Flavustenol XL deben administrarse a mujeres en edad fértil solo cuando es muy poco probable que tales pacientes conciban y hayan sido informados de los posibles peligros. Si una mujer queda embarazada mientras toma Flavustenol o Flavustenol XL, el medicamento debe suspenderse y el paciente debe informar nuevamente sobre los posibles peligros para el feto.

Madres lactantes

Según los datos de los animales, la fluvastatina está presente en la leche materna en una proporción de 2: 1 (leche: plasma). Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres lactantes no deben tomar Flavustenol o Flavustenol XL

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de Flavustenol y Flavustenol XL en niños y adolescentes de 9 a 16 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota se han evaluado en ensayos clínicos abiertos y no controlados durante dos años. Los eventos adversos más comunes observados fueron influenza e infecciones. En estos estudios limitados no controlados, no hubo un efecto detectable sobre el crecimiento o la maduración sexual en los adolescentes o sobre la duración del ciclo menstrual en las niñas. Las mujeres adolescentes deben recibir asesoramiento sobre métodos anticonceptivos apropiados mientras reciben terapia con Flavustenol.

Uso geriátrico

Las exposiciones a fluvastatina no fueron significativamente diferentes entre las poblaciones de ancianos y ancianos (edad ≥ 65 años). Dado que la edad avanzada (> 65 años) es un factor predisponente para la miopatía, Flavustenol / Flavustenol XL debe prescribirse con precaución en los ancianos.

Insuficiencia hepática

Flavustenol y Flavustenol XL están contraindicados en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las transaminasas séricas.

Deterioro renal

No son necesarios ajustes de dosis para insuficiencia renal leve a moderada. La fluvastatina no se ha estudiado a dosis superiores a 40 mg en pacientes con insuficiencia renal grave; por lo tanto, se debe tener precaución al tratar a dichos pacientes a dosis más altas.

REFERENCIAS

1). Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP): Aspectos destacados del Informe del Panel de Expertos sobre Niveles de Colesterol en Sangre en Niños y Adolescentes. Pediatría. 89 (3): 495-501.1992.

2). Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., Vigilancia posterior a la comercialización de la exposición a lovastatina y simvastatina durante el embarazo, Toxicología reproductiva, 10 (6): 439-446, 1996.

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Rabdomiólisis con mioglobinuria e insuficiencia renal aguda y miopatía (incluida miositis).
• Anomalías en las enzimas hepáticas.

Experiencia en estudios clínicos en pacientes adultos

Porque los estudios clínicos sobre Flavustenol / Flavustenol XL se llevan a cabo en diferentes poblaciones de estudios y diseños de estudios, La frecuencia de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de Flavustenol / Flavustenol XL no se puede comparar directamente con la de los estudios clínicos de otras estatinas y puede no reflejar la frecuencia de las reacciones adversas observadas en la práctica clínica.

En la base de datos de ensayos clínicos controlados con placebo de Flavustenol de 2326 pacientes tratados con Flavustenol¹ (rango de edad de 18 a 75 años, 44% mujeres, 94% caucásicas, 4% negros, 2% otras etnias) con una mediana de duración del tratamiento de 24 semanas, 3.4% de pacientes con Flavustenol y 2.3% pacientes con placebo interrumpidos debido a reacciones adversas independientemente de causalidad. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento y ocurrieron con una incidencia mayor que el placebo fueron: aumento de transaminasas (0.8%), dolor abdominal superior (0.3%), dispepsia (0.3%), fatiga (0.2%) y diarrea (0.2%) .

En la base de datos Flavustenol XL de ensayos clínicos controlados de 912 pacientes tratados con Flavustenol XL (rango de edad 21-87 años, 52% mujeres, 91% caucásicos, 4% negros, 5% otras etnias) con una mediana de duración del tratamiento de 24 semanas, El 3,9% de los pacientes con Flavustenol XL interrumpieron debido a reacciones adversas independientemente de la causalidad. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron dolor abdominal (0.7%), diarrea (0.5%), náuseas (0.4%), dispepsia (0.4%) y dolor en el pecho (0.3%).

Las experiencias adversas clínicamente relevantes que ocurren en los estudios controlados por Flavustenol y Flavustenol XL con una frecuencia> 2%, independientemente de la causalidad, incluyeron lo siguiente:

Tabla 1: Eventos adversos clínicos informados en> 2% en pacientes tratados con Flavustenol / Flavustenol XL y con una incidencia mayor que el placebo en ensayos controlados con placebo, independientemente de la causalidad (% de pacientes) Dosis agrupadas

Estudio de prevención de intervención de flavustenol

En el Estudio de prevención de intervención de Flavustenol (LIPS), se evaluó el efecto de Flavustenol 40 mg, administrado dos veces al día sobre el riesgo de eventos cardíacos recurrentes en 1677 pacientes con CHD que se habían sometido a un procedimiento de intervención coronaria percutánea (PCI). Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes fueron tratados con asesoramiento dietético / de estilo de vida y Flavustenol 40 mg (n = 844) o placebo (n = 833) administrados dos veces al día durante una mediana de 3.9 años.

Tabla 2: Eventos adversos clínicos informados en ≥ 2% en pacientes tratados con Flavustenol / Flavustenol XL y con una incidencia mayor que el placebo en el ensayo LIPS, independientemente de la causalidad (% de pacientes)

Experiencia en estudios clínicos en pacientes pediátricos

En pacientes de <18 años, la eficacia y la seguridad no se han estudiado durante períodos de tratamiento de más de dos años.

En dos etiquetas abiertas, estudios incontrolados, 66 niños y 48 niñas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica ( 9-16 años de edad, 80% caucásico, 19% Otro [ etnia mixta] 1% asiáticos) fueron tratados con fluvastatina sódica administrada como cápsulas de Flavustenol 20 mg -40 mg dos veces al día, o Flavustenol XL 80 mg comprimido de liberación prolongada.

Experiencia de postmarketing

Debido a que las reacciones adversas de los informes espontáneos se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas. Se han informado los siguientes efectos con medicamentos en esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación se han asociado necesariamente con la terapia con fluvastatina sódica.

Musculoesquelético : calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiólisis, artralgias, espasmos musculares, debilidad muscular, miositis.

Neurológico: disfunción de ciertos nervios craneales (incluida alteración del gusto, deterioro del movimiento extraocular, paresia facial), temblor, mareos, vértigo, parestesia, hipoestesia, disestesia, neuropatía periférica, parálisis nerviosa periférica.

Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej., pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociada con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos han sido reportados para todas las estatinas. Los informes son generalmente no serios y reversibles tras la interrupción de la estatina, con tiempos variables hasta el inicio de los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).

Psiquiátrico: ansiedad, insomnio, depresión, trastornos psíquicos

Reacciones de hipersensibilidad : Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una o más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome similar al lupus eritematoso, polimialgia reumática, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, ESR (tasa de sedimentación de eritrocitos) aumentar, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, reacción de fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, sonrojado, malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.

Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis, incluida hepatitis crónica activa, ictericia colestática, cambio graso en el hígado, cirrosis, necrosis hepática fulminante, hepatoma, anorexia, vómitos, insuficiencia hepática mortal y no mortal.

Piel: erupción cutánea, dermatitis, incluida dermatitis ampollosa, eccema, alopecia, prurito, una variedad de cambios en la piel (p. ej. nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas).

Reproductivo: ginecomastia, pérdida de libido, disfunción eréctil.

Ojo: progresión de cataratas (opacidades de la lente), oftalmoplejía.

Anomalías de laboratorio: transaminasas elevadas, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transpeptidasa y bilirrubina; anomalías en la función tiroidea.

Hasta la fecha, ha habido una experiencia limitada con sobredosis de fluvastatina. Si se produce una sobredosis, debe tratarse sintomáticamente con monitoreo de laboratorio y se deben establecer medidas de apoyo según sea necesario. La dializabilidad de la fluvastatina sódica y de sus metabolitos en humanos no se conoce actualmente.

En la población pediátrica, ha habido informes de sobredosis con fluvastatina sódica en niños, incluidos los de 2 años y los otros 3 años de edad, cualquiera de los cuales posiblemente haya ingerido fluvastatina sódica. La cantidad máxima de fluvastatina sódica que podría haberse ingerido fue de 80 mg (cápsulas de 4 x 20 mg). El vómito fue inducido por ipecacuana en ambos niños y no se observaron cápsulas en su emesis. Ninguno de los niños experimentó síntomas adversos y ambos se recuperaron del incidente sin problemas.

En la experiencia posterior a la comercialización, ha habido informes de ingestión accidental de tabletas de Flavustenol en bebés de hasta 3 años de edad. En un caso, se observaron mayores valores de CPK en suero. Ha habido informes de sobredosis intencional en adolescentes con el desarrollo de elevaciones de enzimas hepáticas, convulsiones y gastroenteritis / vómitos / diarrea. Un caso de sobredosis intencional como intento de suicidio en una mujer de 15 años informó ingestión de 2.800 mg de Flavustenol XL con elevación de la enzima hepática.

Absorción

Después de la administración oral de la cápsula, la fluvastatina alcanza concentraciones máximas en menos de 1 hora. La biodisponibilidad absoluta es del 24% (rango 9% -50%) después de la administración de una dosis de 10 mg.

En estado estacionario, la administración de fluvastatina con la cena da como resultado una disminución del 50% en la Cmáx, una disminución del 11% en el AUC y un aumento de más del doble en el tmáx en comparación con la administración 4 horas después de la cena. No se observaron diferencias significativas en los efectos hipolipemiantes entre las dos administraciones. Después de dosis únicas o múltiples por encima de 20 mg, fluvastatina exhibe un metabolismo saturable de primer paso que resulta en concentraciones plasmáticas de fluvastatina más que proporcionales a la dosis.

La fluvastatina administrada como tabletas de Flavustenol XL 80 mg alcanza la concentración máxima en aproximadamente 3 horas en condiciones de ayuno, después de una comida baja en grasa, o 2.5 horas después de una comida baja en grasas. La biodisponibilidad relativa media de la tableta XL es aproximadamente del 29% (rango: 9% -66%) en comparación con la de la cápsula de liberación inmediata de Flavustenol administrada en condiciones de ayuno. La administración de una comida rica en grasas retrasó la absorción (Tmax: 6h) y aumentó la biodisponibilidad de la tableta XL en aproximadamente un 50%. Sin embargo, la concentración máxima de Flavustenol XL observada después de una comida rica en grasas es menor que la concentración máxima después de una dosis única o dos veces al día de la cápsula de 40 mg de Flavustenol.

Distribución

La fluvastatina se une en un 98% a las proteínas plasmáticas. El volumen medio de distribución (VDss) se estima en 0,35 L / kg. A concentraciones terapéuticas, la unión a proteínas de fluvastatina no se ve afectada por la warfarina, el ácido salicílico y la gliburida.

Metabolismo

La fluvastatina se metaboliza en el hígado, principalmente a través de la hidroxilación del anillo de indol en las posiciones 5 y 6. La N-dealquilación y la beta-oxidación de la cadena lateral también ocurren. Los metabolitos hidroxi tienen cierta actividad farmacológica, pero no circulan en la sangre. La fluvastatina tiene dos enantiómeros. Ambos enantiómeros de fluvastatina se metabolizan de manera similar.

In vitro los datos indican que el metabolismo de fluvastatina involucra múltiples isoenzimas del citocromo P450 (CYP). La isoenzima CYP2C9 está involucrada principalmente en el metabolismo de la fluvastatina (aproximadamente el 75%), mientras que las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 están involucradas en mucho menos grado, es decir. aproximadamente 5% y aproximadamente 20%, respectivamente.

Excreción

Después de la administración oral, la fluvastatina se excreta principalmente (alrededor del 90%) en las heces como metabolitos, con menos del 2% presente como fármaco inalterado. Aproximadamente el 5% de una dosis oral radiomarcada se recuperó en orina. La vida media de eliminación (t½) de fluvastatina es de aproximadamente 3 horas.