Composición:
Solicitud:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 12.03.2022
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Lazopip es un producto combinado que consiste en un antibacteriano de clase penicilina, piperacilina y un inhibidor de la β-lactamasa, tazobactam, indicado para el tratamiento de pacientes con infecciones moderadas a graves causadas por aislamientos susceptibles de las bacterias designadas en las condiciones enumeradas a continuación.
Infecciones intraabdominales
Apendicitis (complicada por ruptura o absceso) y peritonitis causada por aislamientos productores de β-lactamasa Escherichia coli o los siguientes miembros del grupo Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, o B. vulgatus Los miembros individuales de este grupo fueron estudiados en menos de 10 casos.
Infecciones de la estructura de la piel y la piel
Infecciones no complicadas y complicadas de la estructura de la piel y la piel, que incluyen celulitis, abscesos cutáneos e infecciones isquémicas / diabéticas del pie causadas por aislamientos productores de β-lactamasa Staphylococcus aureus.
Infecciones pélvicas femeninas
Endometritis posparto o enfermedad inflamatoria pélvica causada por aislamientos productores de β-lactamasa de Escherichia coli.
Neumonía adquirida en la comunidad
Neumonía adquirida en la comunidad (solo gravedad moderada) causada por aislamientos productores de β-lactamasa Haemophilus influenzae.
Neumonía nosocomial
Neumonía nosocomial (moderada a severa) causada por aislamientos productores de β-lactamasa de Staphylococcus aureus y por piperacilina / tazobactama susceptible Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, y Pseudomonas aeruginosa (Neumonía nosocomial causada por P. aeruginosa debe tratarse en combinación con un aminoglucósido).
Uso
Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la efectividad de Lazopip y otros medicamentos antibacterianos, Lazopip debe usarse solo para tratar o prevenir infecciones que se prueban o se sospecha que son causadas por bacterias. Cuando hay información disponible sobre cultivo y susceptibilidad, se deben considerar al seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de dichos datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.
Lazopip debe administrarse por infusión intravenosa durante 30 minutos.
Pacientes adultos
La dosis diaria total habitual de Lazopip para adultos es de 3.375 g cada seis horas con un total de 13.5 g (12.0 g de piperacilina / 1.5 g de tazobactama). La duración habitual del tratamiento con Lazopip es de 7 a 10 días.
Lazopip debe administrarse por infusión intravenosa durante 30 minutos.
Neumonía nosocomial
El tratamiento presuntivo inicial de pacientes con neumonía nosocomial debe comenzar con Lazopip a una dosis de 4.5 g cada seis horas más un aminoglucósido, totalizando 18.0 g (16.0 g de piperacilina / 2.0 g de tazobactama). La duración recomendada del tratamiento con Lazopip para la neumonía nosocomial es de 7 a 14 días. El tratamiento con aminoglucósido debe continuarse en pacientes de quienes P. aeruginosa está aislado.
Deterioro renal
En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 40 ml / min) y pacientes en diálisis (hemodiálisis y CAPD), la dosis intravenosa de Lazopip debe reducirse al grado de insuficiencia renal real. Las dosis diarias recomendadas de Lazopip para pacientes con insuficiencia renal son las siguientes:
Tabla 1: Dosificación recomendada de Lazopip en pacientes con función renal normal y deterioro renal (como gramos totales de piperacilina / tazobactama)
Función renal (aclaramiento de creatinina, ml / min) | Todas las indicaciones (excepto la neumonía nosocomial) | Neumonía nosocomial |
> 40 ml / min | 3.375 q 6 h | 4.5 q 6 h |
20-40 ml / min * | 2.25 q 6 h | 3.375 q 6 h |
<20 ml / min * | 2.25 q 8 h | 2.25 q 6 h |
Hemodiálisis ** | 2.25 q 12 h | 2.25 q 8 h |
CAPD | 2.25 q 12 h | 2.25 q 8 h |
* Aclaramiento de creatinina para pacientes que no reciben hemodiálisis ** Se deben administrar 0,75 g (0,67 g de piperacilina / 0,08 g de tazobactama) después de cada sesión de hemodiálisis en días de hemodiálisis |
Para los pacientes en hemodiálisis, la dosis máxima es de 2.25 g cada doce horas para todas las indicaciones que no sean neumonía nosocomial y 2.25 g cada ocho horas para neumonía nosocomial. Dado que la hemodiálisis elimina del 30% al 40% de la dosis administrada, se debe administrar una dosis adicional de 0,75 g de Lazopip (0,67 g de piperacilina / 0,08 g de tazobactam) después de cada período de diálisis en los días de hemodiálisis. No es necesaria una dosis adicional de Lazopip para pacientes con CAPD.
Pacientes pediátricos
Para niños con apendicitis y / o peritonitis de 9 meses de edad o más, con un peso de hasta 40 kg, y con función renal normal, la dosis recomendada de Lazopip es de 100 mg de piperacilina / 12.5 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal, cada 8 horas. Para pacientes pediátricos entre 2 meses y 9 meses de edad, la dosis recomendada de Lazopip basada en modelos farmacocinéticos es de 80 mg de piperacilina / 10 mg de tazobactam por kilogramo de peso corporal, cada 8 horas. Los pacientes pediátricos que pesen más de 40 kg y que tengan función renal normal deben recibir la dosis para adultos.
No se ha determinado cómo ajustar la dosis de Lazopip en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.
Reconstitución y dilución de formulaciones en polvo
Farmacia viales a granel
La solución madre reconstituida debe transferirse y diluirse adicionalmente para perfusión intravenosa.
El vial a granel de la farmacia se usa en un servicio de mezcla de farmacia del hospital solo bajo una campana de flujo laminar. Después de la reconstitución, la entrada en el vial debe hacerse con un conjunto de transferencia estéril u otro dispositivo dispensador estéril, y el contenido debe dispensarse como alícuotas en solución intravenosa utilizando una técnica aséptica. Use todo el contenido del vial a granel de la farmacia con prontitud. Deseche la porción no utilizada después de 24 horas si se almacena a temperatura ambiente (20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]), o después de 48 horas si se almacena a temperatura refrigerada (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]).
Reconstituya el vial a granel de la farmacia con exactamente 152 ml de un diluyente de reconstitución compatible, que se enumera a continuación, a una concentración de 200 mg / ml de piperacilina y 25 mg / ml de tazobactam. Agite bien hasta que se disuelva. Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes y durante la administración siempre que la solución y el contenedor lo permitan.
Viales de dosis única
Reconstituya los viales Lazopip con un diluyente de reconstitución compatible de la lista que figura a continuación. 2.25 g, 3.375 gy 4.5 g Lazopip debe reconstituirse con 10 ml, 15 ml y 20 ml, respectivamente. Agitar hasta que se disuelva.
Diluyentes de reconstitución compatibles para farmacia y viales de dosis única
0.9% de cloruro de sodio para inyección
Agua estéril para inyección
Dextrosa 5%
Salina bacteriostática / parabenos
Agua bacteriostática / parabenos
Salina bacteriostática / alcohol bencílico
Agua bacteriostática / alcohol bencílico
Las soluciones Lazopip reconstituidas para viales de dosis masiva y única deben diluirse aún más (volumen recomendado por dosis de 50 ml a 150 ml) en una solución intravenosa compatible que se detalla a continuación. Administrar por infusión durante un período de al menos 30 minutos. Durante la infusión es deseable suspender la solución de infusión primaria.
Soluciones intravenosas compatibles para farmacia y viales de dosis única
0.9% de cloruro de sodio para inyección
agua estéril para inyección ‡
Dextrano 6% en solución salina
Dextrosa 5%
Solución de timbre lactato (compatible solo con Lazopip reformulado que contiene EDTA y es compatible para la administración conjunta a través de un sitio Y)
‡ El volumen máximo recomendado por dosis de agua estéril para inyección es de 50 ml
Lazopip no debe mezclarse con otros medicamentos en una jeringa o botella de infusión ya que no se ha establecido la compatibilidad.
Lazopip no es químicamente estable en soluciones que contienen solo bicarbonato de sodio y soluciones que alteran significativamente el pH
Lazopip no debe agregarse a productos sanguíneos o hidrolizados de albúmina. Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas o decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.
Estabilidad de las formulaciones de polvo de Lazopip después de la reconstitución
Lazopip reconstituido a partir de viales a granel y individuales es estable en recipientes de vidrio y plástico (jeringas de plástico, bolsas y tubos I.V.) cuando se usa con diluyentes compatibles. El vial a granel de la farmacia NO debe congelarse después de la reconstitución. Deseche las porciones no utilizadas después del almacenamiento durante 24 horas a temperatura ambiente o después del almacenamiento durante 48 horas a temperatura refrigerada (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]).
Se deben usar dosis únicas o viales de farmacia inmediatamente después de la reconstitución. Deseche cualquier porción no utilizada después de 24 horas si se almacena a temperatura ambiente (20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]), o después de 48 horas si se almacena a temperatura refrigerada (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]). Los viales no deben congelarse después de la reconstitución.
Estudios de estabilidad en el I.V. Las bolsas han demostrado estabilidad química (potencia, pH de la solución reconstituida y claridad de la solución) hasta 24 horas a temperatura ambiente y hasta una semana a temperatura refrigerada. Lazopip no contiene conservantes. Se debe utilizar la consideración adecuada de la técnica aséptica.
Lazopip reconstituido a partir de viales a granel y únicos se puede usar en bombas de infusión intravenosa ambulatoria. La estabilidad de Lazopip en una bomba de infusión intravenosa ambulatoria se ha demostrado durante un período de 12 horas a temperatura ambiente. Cada dosis se reconstituyó y diluyó a un volumen de 37,5 ml o 25 ml. Los suministros de un día de solución dosificadora se transfirieron asépticamente al depósito de medicamentos (bolsas o cartuchos de I.V.). El depósito se instaló en una bomba de infusión intravenosa ambulatoria preprogramada según las instrucciones del fabricante. La estabilidad de Lazopip no se ve afectada cuando se administra utilizando una bomba de infusión intravenosa ambulatoria.
Instrucciones de uso de Lazopip en contenedores GALAXY
La inyección de Lazopip se administrará utilizando equipos estériles, después de descongelar a temperatura ambiente.
Lazopip que contiene EDTA es compatible para la administración conjunta a través de un tubo intravenoso en el sitio Y con inyección de Ringer lactato, USP
No agregue medicamentos suplementarios.
Las porciones no utilizadas de Lazopip deben desecharse.
PRECAUCIÓN: No use recipientes de plástico en conexiones en serie. Tal uso podría provocar embolia de aire debido a que el aire residual se extrae del recipiente primario antes de que se complete la administración del fluido del recipiente secundario.
Descongelación de envases de plástico
Descongele el recipiente congelado a temperatura ambiente de 20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F] o bajo refrigeración (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]). No fuerce el deshielo por inmersión en baños de agua o por irradiación en microondas.
Verifique si hay fugas diminutas apretando el recipiente firmemente. Si se detectan fugas, deseche la solución ya que la esterilidad puede verse afectada.
El contenedor debe ser inspeccionado visualmente. Los componentes de la solución pueden precipitarse en estado congelado y se disolverán al alcanzar la temperatura ambiente con poca o ninguna agitación. La potencia no se ve afectada. Agitar después de que la solución haya alcanzado la temperatura ambiente. Si después de la inspección visual, la solución permanece turbia o si se observa un precipitado insoluble o si algún sello o puerto de salida no está intacto, el contenedor debe desecharse.
Administrar por infusión durante un período de al menos 30 minutos. Durante la infusión es deseable suspender la solución de infusión primaria.
Almacenamiento
Almacenar en un congelador capaz de mantener una temperatura de -20 ° C (-4 ° F).
Para contenedores GALAXY, la solución descongelada es estable durante 14 días bajo refrigeración (2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]) o 24 horas a temperatura ambiente de 20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F]. No vuelva a congelar Lazopip descongelado.
Compatibilidad con aminoglucósidos
Debido a la in vitro Se recomienda la inactivación de aminoglucósidos por piperacilina, Lazopip y aminoglucósidos para una administración separada. Lazopip y aminoglucósidos deben reconstituirse, diluirse y administrarse por separado cuando se indica una terapia concomitante con aminoglucósidos.
En circunstancias donde es necesaria la administración conjunta a través del sitio Y, las formulaciones de Lazopip que contienen EDTA son compatibles para la administración conjunta simultánea a través de la infusión del sitio Y solo con los siguientes aminoglucósidos en las siguientes condiciones:
Tabla 2: Compatibilidad con aminoglucósidos
Aminoglucósido | Dosis de lazopip (gramos) | Volumen de diluyente Lazopipa (ml) | Rango de concentración de aminoglucósidosb (mg / ml) | Diluyentes aceptables |
Amikacina | 2.25 | 50 | 1.75 - 7.5 | 0.9% de cloruro de sodio o 5% de dextrosa |
3.375 | 100 | |||
4.5 | 150 | |||
Gentamicina | 2.25 | 50 | 0.7 - 3.32 | 0.9% de cloruro de sodio o 5% de dextrosa |
3.375c | 100 | |||
4.5 | 150 | |||
a Los volúmenes de diluyentes se aplican solo a viales individuales y contenedores de farmacia a granel b Los rangos de concentración en la Tabla 2 se basan en la administración del aminoglucósido en dosis divididas (10-15 mg / kg / día en dos dosis diarias de amikacina y 3-5 mg / kg / día en tres dosis diarias de gentamicina). No se ha evaluado la administración de amikacina o gentamicina en una dosis diaria única o en dosis superiores a las indicadas anteriormente a través del sitio Y con Lazopip que contiene EDTA. Consulte el prospecto de cada aminoglucósido para obtener instrucciones completas de Dosificación y Administración. c Los contenedores Lazopip 3.375 g por 50 ml de GALAXY NO son compatibles con gentamicina para la administración conjunta a través de un sitio Y debido a las mayores concentraciones de piperacilina y tazobactam. |
Solo la concentración y los diluyentes de amikacina o gentamicina con las dosis de Lazopip enumeradas anteriormente se han establecido como compatibles para la administración conjunta a través de la infusión en el sitio Y. La administración conjunta simultánea a través de la infusión del sitio Y de cualquier manera que no sea la mencionada anteriormente puede provocar la inactivación del aminoglucósido por Lazopip.
Lazopip no es compatible con tobramicina para la administración conjunta simultánea a través de la infusión en el sitio Y. No se ha establecido la compatibilidad de Lazopip con otros aminoglucósidos.
Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.
Lazopip está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a cualquiera de las penicilinas, cefalosporinas o inhibidores de la β-lactamasa.
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Hypersensitivity Adverse Reactions
Serious and occasionally fatal hypersensitivity (anaphylactic/anaphylactoid) reactions (including shock) have been reported in patients receiving therapy with Lazopip. These reactions are more likely to occur in individuals with a history of penicillin, cephalosporin, or carbapenem hypersensitivity or a history of sensitivity to multiple allergens. Before initiating therapy with Lazopip, careful inquiry should be made concerning previous hypersensitivity reactions. If an allergic reaction occurs, Lazopip should be discontinued and appropriate therapy instituted.
Severe Cutaneous Adverse Reactions
Lazopip may cause severe cutaneous adverse reactions, such as Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, and acute generalized exanthematous pustulosis. If patients develop a skin rash they should be monitored closely and Lazopip discontinued if lesions progress.
Hematologic Adverse Reactions
Bleeding manifestations have occurred in some patients receiving β-lactam drugs, including piperacillin. These reactions have sometimes been associated with abnormalities of coagulation tests such as clotting time, platelet aggregation and prothrombin time, and are more likely to occur in patients with renal failure. If bleeding manifestations occur, Lazopip should be discontinued and appropriate therapy instituted.
The leukopenia/neutropenia associated with Lazopip administration appears to be reversible and most frequently associated with prolonged administration.
Periodic assessment of hematopoietic function should be performed, especially with prolonged therapy, ie, ≥ 21 days.
Central Nervous System Adverse Reactions
As with other penicillins, patients may experience neuromuscular excitability or convulsions if higher than recommended doses are given intravenously (particularly in the presence of renal failure).
Nephrotoxicity In Critically Ill Patients
The use of Lazopip was found to be an independent risk factor for renal failure and was associated with delayed recovery of renal function as compared to other beta-lactam antibacterial drugs in a randomized, multicenter, controlled trial in critically ill patients. Based on this study, alternative treatment options should be considered in the critically ill population. If alternative treatment options are inadequate or unavailable, monitor renal function during treatment with Lazopip.
Combined use of piperacillin/tazobactam and vancomycin may be associated with an increased incidence of acute kidney injury.
Electrolyte Effects
Lazopip contains a total of 2.84 mEq (65 mg) of Na+ (sodium) per gram of piperacillin in the combination product. This should be considered when treating patients requiring restricted salt intake. Periodic electrolyte determinations should be performed in patients with low potassium reserves, and the possibility of hypokalemia should be kept in mind with patients who have potentially low potassium reserves and who are receiving cytotoxic therapy or diuretics.
Clostridium Difficile Associated Diarrhea
Clostridium difficile associated diarrhea (CDAD) has been reported with use of nearly all antibacterial agents, including Lazopip, and may range in severity from mild diarrhea to fatal colitis. Treatment with antibacterial agents alters the normal flora of the colon leading to overgrowth of C. difficile.
C. difficile produces toxins A and B which contribute to the development of CDAD. Hypertoxin producing strains of C. difficile cause increased morbidity and mortality, as these infections can be refractory to antimicrobial therapy and may require colectomy. CDAD must be considered in all patients who present with diarrhea following antibacterial drug use. Careful medical history is necessary since CDAD has been reported to occur over two months after the administration of antibacterial agents.
If CDAD is suspected or confirmed, ongoing antibacterial drug use not directed against C. difficile may need to be discontinued. Appropriate fluid and electrolyte management, protein supplementation, antibacterial treatment of C. difficile, and surgical evaluation should be instituted as clinically indicated.
Development Of Drug-Resistant Bacteria
Prescribing Lazopip in the absence of a proven or strongly suspected bacterial infection is unlikely to provide benefit to the patient and increases the risk of development of drug-resistant bacteria.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Long-term carcinogenicity studies in animals have not been conducted with piperacillin/tazobactam, piperacillin, or tazobactam.
Piperacillin/Tazobactam
Piperacillin/tazobactam was negative in microbial mutagenicity assays, the unscheduled DNA synthesis (UDS) test, a mammalian point mutation (Chinese hamster ovary cell HPRT) assay, and a mammalian cell (BALB/c-3T3) transformation assay. In vivo, piperacillin/tazobactam did not induce chromosomal aberrations in rats.
Piperacillin/tazobactam
Reproduction studies have been performed in rats and have revealed no evidence of impaired fertility when piperacillin/tazobactam is administered intravenously up to a dose of 1280/320 mg/kg piperacillin/tazobactam, which is similar to the maximum recommended human daily dose based on body-surface area (mg/m²).
Use In Specific Populations
Pregnancy
Risk Summary
Piperacillin and tazobactam cross the placenta in humans. However, there are insufficient data with piperacillin and/or tazobactam in pregnant women to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. No fetal structural abnormalities were observed in rats or mice when piperacillin/tazobactam was administered intravenously during organogenesis at doses 1 to 2 times and 2 to 3 times the human dose of piperacillin and tazobactam, respectively, based on body-surface area (mg/m²). However, fetotoxicity in the presence of maternal toxicity was observed in developmental toxicity and peri/postnatal studies conducted in rats (intraperitoneal administration prior to mating and throughout gestation or from gestation day 17 through lactation day 21) at doses less than the maximum recommended human daily dose based on body-surface area (mg/m²).
The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively.
Data
Animal Data
In embryo-fetal development studies in mice and rats, pregnant animals received intravenous doses of piperacillin/tazobactam up to 3000/750 mg/kg/day during the period of organogenesis. There was no evidence of teratogenicity up to the highest dose evaluated, which is 1 to 2 times and 2 to 3 times the human dose of piperacillin and tazobactam, in mice and rats respectively, based on body-surface area (mg/m²). Fetal body weights were reduced in rats at maternally toxic doses at or above 500/62.5 mg/kg/day, minimally representing 0.4 times the human dose of both piperacillin and tazobactam based on body-surface area (mg/m²).
A fertility and general reproduction study in rats using intraperitoneal administration of tazobactam or the combination piperacillin/tazobactam prior to mating and through the end of gestation, reported a decrease in litter size in the presence of maternal toxicity at 640 mg/kg/day tazobactam (4 times the human dose of tazobactam based on body-surface area), and decreased litter size and an increase in fetuses with ossification delays and variations of ribs, concurrent with maternal toxicity at ≥ 640/160 mg/kg/day piperacillin/tazobactam (0.5 times and 1 times the human dose of piperacillin and tazobactam, respectively, based on body-surface area).
Peri/postnatal development in rats was impaired with reduced pup weights, increased stillbirths, and increased pup mortality concurrent with maternal toxicity after intraperitoneal administration of tazobactam alone at doses ≥ 320 mg/kg/day (2 times the human dose based on body surface area) or of the combination piperacillin/tazobactam at doses ≥ 640/160 mg/kg/day (0.5 times and 1 times the human dose of piperacillin and tazobactam, respectively, based on body-surface area) from gestation day 17 through lactation day 21.
Lactation
Risk Summary
Piperacillin is excreted in human milk; tazobactam concentrations in human milk have not been studied. No information is available on the effects of piperacillin and tazobactam on the breastfed child or on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Lazopip and any potential adverse effects on the breastfed child from Lazopip or from the underlying maternal condition.
Pediatric Use
Use of Lazopip in pediatric patients 2 months of age or older with appendicitis and/or peritonitis is supported by evidence from well-controlled studies and pharmacokinetic studies in adults and in pediatric patients. This includes a prospective, randomized, comparative, open-label clinical trial with 542 pediatric patients 2-12 years of age with complicated intra-abdominal infections, in which 273 pediatric patients received piperacillin/tazobactam. Safety and efficacy in pediatric patients less than 2 months of age have not been established.
It has not been determined how to adjust Lazopip dosage in pediatric patients with renal impairment.
Geriatric Use
Patients over 65 years are not at an increased risk of developing adverse effects solely because of age. However, dosage should be adjusted in the presence of renal impairment.
In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.
Lazopip contains 65 mg (2.84 mEq) of sodium per gram of piperacillin in the combination product. At the usual recommended doses, patients would receive between 780 and 1040 mg/day (34.1 and 45.5 mEq) of sodium. The geriatric population may respond with a blunted natriuresis to salt loading. This may be clinically important with regard to such diseases as congestive heart failure.
This drug is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function.
Renal Impairment
In patients with creatinine clearance ≤ 40 mL/min and dialysis patients (hemodialysis and CAPD), the intravenous dose of Lazopip should be reduced to the degree of renal function impairment.
Hepatic Impairment
Dosage adjustment of Lazopip is not warranted in patients with hepatic cirrhosis.
Patients With Cystic Fibrosis
As with other semisynthetic penicillins, piperacillin therapy has been associated with an increased incidence of fever and rash in cystic fibrosis patients.
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
During the initial clinical investigations, 2621 patients worldwide were treated with Lazopip in phase 3 trials. In the key North American monotherapy clinical trials (n=830 patients), 90% of the adverse events reported were mild to moderate in severity and transient in nature. However, in 3.2% of the patients treated worldwide, Lazopip was discontinued because of adverse events primarily involving the skin (1.3%), including rash and pruritus; the gastrointestinal system (0.9%), including diarrhea, nausea, and vomiting; and allergic reactions (0.5%).
Table 3: Adverse Reactions from Lazopip Monotherapy Clinical Trials
System Organ Class/ Adverse Reaction | |
Gastrointestinal disorders | |
Diarrhea | (11.3%) |
Constipation | (7.7%) |
Nausea | (6.9%) |
Vomiting | (3.3%) |
Dyspepsia | (3.3%) |
Abdominal pain | (1.3%) |
General disorders and administration site conditions | |
Fever | (2.4%) |
Injection site reaction | ( ≤ 1%) |
Rigors | ( ≤ 1%) |
Immune system disorders | |
Anaphylaxis | ( ≤ 1%) |
Infections and infestations | |
Candidiasis | (1.6%) |
Pseudomembranous colitis | ( ≤ 1%) |
Metabolism and nutrition disorders | |
Hypoglycemia | ( ≤ 1%) |
Musculoskeletal and connective tissue disorders | |
Myalgia | ( ≤ 1%) |
Arthralgia | ( ≤ 1%) |
Nervous system disorders | |
Headache | (7.7%) |
Psychiatric disorders | |
Insomnia | (6.6%) |
Skin and subcutaneous tissue disorders | |
Rash including maculopapular, bullous, and urticarial | (4.2%) |
Pruritus | (3.1%) |
Purpura | ( ≤ 1%) |
Vascular disorders | |
Phlebitis | (1.3%) |
Thrombophlebitis | ( ≤ 1%) |
Hypotension | ( ≤ 1%) |
Flushing | ( ≤ 1%) |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | |
Epistaxis | ( ≤ 1%) |
Nosocomial Pneumonia Trials
Two trials of nosocomial lower respiratory tract infections were conducted. In one study, 222 patients were treated with Lazopip in a dosing regimen of 4.5 g every 6 hours in combination with an aminoglycoside and 215 patients were treated with imipenem/cilastatin (500 mg/500 mg q6h) in combination with an aminoglycoside. In this trial, treatment-emergent adverse events were reported by 402 patients, 204 (91.9%) in the piperacillin/tazobactam group and 198 (92.1%) in the imipenem/cilastatin group. Twenty-five (11.0%) patients in the piperacillin/tazobactam group and 14 (6.5%) in the imipenem/cilastatin group (p > 0.05) discontinued treatment due to an adverse event.
The second trial used a dosing regimen of 3.375 g given every 4 hours with an aminoglycoside.
Table 4: Adverse Reactions from Lazopip Plus Aminoglycoside Clinical Trialsa
System Organ Class Adverse Reaction | |
Blood and lymphatic system disorders | |
Thrombocythemia | (1.4%) |
Anemia | ( ≤ 1%) |
Thrombocytopenia | ( ≤ 1%) |
Eosinophilia | ( ≤ 1%) |
Gastrointestinal disorders | |
Diarrhea | (20%) |
Constipation | (8.4%) |
Nausea | (5.8%) |
Vomiting | (2.7%) |
Dyspepsia | (1.9%) |
Abdominal pain | (1.8%) |
Stomatitis | ( ≤ 1%) |
General disorders and administration site conditions | |
Fever | (3.2%) |
Injection site reaction | ( ≤ 1%) |
Infections and infestations | |
Oral candidiasis | (3.9%) |
Candidiasis | (1.8%) |
Investigations | |
BUN increased | (1.8%) |
Blood creatinine increased | (1.8%) |
Liver function test abnormal | (1.4%) |
Alkaline phosphatase increased | ( < 1%) |
Aspartate aminotransferase increased | ( ≤ 1%) |
Alanine aminotransferase increased | ( ≤ 1%) |
Metabolism and nutrition disorders | |
Hypoglycemia | ( ≤ 1%) |
Hypokalemia | ( ≤ 1%) |
Nervous system disorders | |
Headache | (4.5%) |
Psychiatric disorders | |
Insomnia | (4.5%) |
Renal and urinary disorders | |
Renal failure | ( ≤ 1%) |
Skin and subcutaneous tissue disorders | |
Rash | (3.9%) |
Pruritus | (3.2%) |
Vascular disorders | |
Thrombophlebitis | (1.3%) |
Hypotension | (1.3%) |
a For adverse drug reactions that appeared in both studies the higher frequency is presented. |
Other Trials: Nephrotoxicity
In a randomized, multicenter, controlled trial in 1200 adult critically ill patients, piperacillin/tazobactam was found to be a risk factor for renal failure (odds ratio 1.7, 95% CI 1.18 to 2.43), and associated with delayed recovery of renal function as compared to other betalactam antibacterial drugs.1.
Pediatrics
Studies of Lazopip in pediatric patients suggest a similar safety profile to that seen in adults. In a prospective, randomized, comparative, open-label clinical trial of pediatric patients with severe intra-abdominal infections (including appendicitis and/or peritonitis), 273 patients were treated with Lazopip (112.5 mg/kg every 8 hours) and 269 patients were treated with cefotaxime (50 mg/kg) plus metronidazole (7.5 mg/kg) every 8 hours. In this trial, treatment-emergent adverse events were reported by 146 patients, 73 (26.7%) in the Lazopip group and 73 (27.1%) in the cefotaxime/metronidazole group. Six patients (2.2%) in the Lazopip group and 5 patients (1.9%) in the cefotaxime/metronidazole group discontinued due to an adverse event.
Adverse Laboratory Events (Seen During Clinical Trials)
Of the trials reported, including that of nosocomial lower respiratory tract infections in which a higher dose of Lazopip was used in combination with an aminoglycoside, changes in laboratory parameters include:
Hematologic - decreases in hemoglobin and hematocrit, thrombocytopenia, increases in platelet count, eosinophilia, leukopenia, neutropenia. These patients were withdrawn from therapy; some had accompanying systemic symptoms (e.g., fever, rigors, chills)
Coagulation - positive direct Coombs' test, prolonged prothrombin time, prolonged partial thromboplastin time
Hepatic - transient elevations of AST (SGOT), ALT (SGPT), alkaline phosphatase, bilirubin
Renal - increases in serum creatinine, blood urea nitrogen
Additional laboratory events include abnormalities in electrolytes (i.e., increases and decreases in sodium, potassium, and calcium), hyperglycemia, decreases in total protein or albumin, blood glucose decreased, gamma-glutamyltransferase increased, hypokalemia, and bleeding time prolonged.
Post-Marketing Experience
In addition to the adverse drug reactions identified in clinical trials in Table 3 and Table 4, the following adverse reactions have been identified during post-approval use of Lazopip. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Hepatobiliary - hepatitis, jaundice
Hematologic - hemolytic anemia, agranulocytosis, pancytopenia
Immune - hypersensitivity reactions, anaphylactic/anaphylactoid reactions (including shock)
Renal - interstitial nephritis
Respiratory - eosinophilic pneumonia
Skin and Appendages - erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, (DRESS), acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), dermatitis exfoliative
Additional Experience With piperacillin
The following adverse reaction has also been reported for piperacillin for injection:
Skeletal - prolonged muscle relaxation.
Post-marketing experience with Lazopip in pediatric patients suggests a similar safety profile to that seen in adults.
Ha habido informes posteriores a la comercialización de sobredosis con piperacilina / tazobactam. La mayoría de los eventos experimentados, incluidas náuseas, vómitos y diarrea, también se han informado con las dosis habituales recomendadas. Los pacientes pueden experimentar excitabilidad neuromuscular o convulsiones si se administran dosis por vía intravenosa superiores a las recomendadas (particularmente en presencia de insuficiencia renal).
El tratamiento debe ser de apoyo y sintomático de acuerdo con la presentación clínica del paciente. Las concentraciones séricas excesivas de piperacilina o tazobactam pueden reducirse mediante hemodiálisis. Después de una dosis única de 3.375 g de piperacilina / tazobactam, el porcentaje de la dosis de piperacilina y tazobactam eliminada por hemodiálisis fue aproximadamente del 31% y 39%, respectivamente.
El parámetro farmacodinámico para piperacilina / tazobactam que es más predictivo de eficacia clínica y microbiológica es el tiempo superior a MIC
The mean and coefficients of variation (CV%) for the pharmacokinetic parameters of piperacillin and tazobactam after multiple intravenous doses are summarized in Table 6.
Table 6: Mean (CV%) Piperacillin and Tazobactam PK Parameters
Piperacillin | ||||||
Piperacillin/ Tazobactam Dosea | Cmax mcg/mL | AUCb mcg•h/mL | CL mL/min | VL | T½h | CLR mL/min |
2.25 g | 134 | 131 (14) | 257 | 17.4 | 0.79 | -- |
3.375 g | 242 | 242 (10) | 207 | 15.1 | 0.84 | 140 |
4.5 g | 298 | 322 (16) | 210 | 15.4 | 0.84 | -- |
Tazobactam | ||||||
Piperacillin/ Tazobactam Dosea | Cmax mcg/mL | AUCb mcg•h/mL | CL mL/min | VL | T½ | CLR% mL/min |
2.25 g | 15 | 16.0 (21) | 258 | 17.0 | 0.77 | -- |
3.375 g | 24 | 25.0 (8) | 251 | 14.8 | 0.68 | 166 |
4.5 g | 34 | 39.8 (15) | 206 | 14.7 | 0.82 | -- |
a Piperacillin and tazobactam were given in combination, infused over 30 minutes. b Numbers in parentheses are coefficients of variation (CV%). |
Peak plasma concentrations of piperacillin and tazobactam are attained immediately after completion of an intravenous infusion of Lazopip. Piperacillin plasma concentrations, following a 30-minute infusion of Lazopip, were similar to those attained when equivalent doses of piperacillin were administered alone. Steady-state plasma concentrations of piperacillin and tazobactam were similar to those attained after the first dose due to the short half-lives of piperacillin and tazobactam.
Distribution
Both piperacillin and tazobactam are approximately 30% bound to plasma proteins. The protein binding of either piperacillin or tazobactam is unaffected by the presence of the other compound. Protein binding of the tazobactam metabolite is negligible.
Piperacillin and tazobactam are widely distributed into tissues and body fluids including intestinal mucosa, gallbladder, lung, female reproductive tissues (uterus, ovary, and fallopian tube), interstitial fluid, and bile. Mean tissue concentrations are generally 50% to 100% of those in plasma. Distribution of piperacillin and tazobactam into cerebrospinal fluid is low in subjects with non-inflamed meninges, as with other penicillins (see Table 7).
Table 7: Piperacillin/Tazobactam Concentrations in Selected Tissues and Fluids after Single 4 g/0.5 g 30-min IV Infusion of Lazopip
Tissue or Fluid | Na | Sampling periodb (h) | Mean PIP Concentration Range (mg/L) | Tissue:Plasma Range | Tazo Concentration Range (mg/L) | Tazo Tissue:Plasma Range |
Skin | 35 | 0.5 - 4.5 | 34.8 - 94.2 | 0.60 - 1.1 | 4.0 - 7.7 | 0.49 - 0.93 |
Fatty Tissue | 37 | 0.5 - 4.5 | 4.0 - 10.1 | 0.097 - 0.115 | 0.7 - 1.5 | 0.10 - 0.13 |
Muscle | 36 | 0.5 - 4.5 | 9.4 - 23.3 | 0.29 - 0.18 | 1.4 - 2.7 | 0.18 - 0.30 |
Proximal Intestinal Mucosa | 7 | 1.5 - 2.5 | 31.4 | 0.55 | 10.3 | 1.15 |
Distal Intestinal Mucosa | 7 | 1.5 - 2.5 | 31.2 | 0.59 | 14.5 | 2.1 |
Appendix | 22 | 0.5 - 2.5 | 26.5 - 64.1 | 0.43 - 0.53 | 9.1 - 18.6 | 0.80 - 1.35 |
a Each subject provided a single sample. b Time from the start of the infusion |
Metabolism
Piperacillin is metabolized to a minor microbiologically active desethyl metabolite. Tazobactam is metabolized to a single metabolite that lacks pharmacological and antibacterial activities.
Excretion
Following single or multiple Lazopip doses to healthy subjects, the plasma half-life of piperacillin and of tazobactam ranged from 0.7 to 1.2 hours and was unaffected by dose or duration of infusion.
Both piperacillin and tazobactam are eliminated via the kidney by glomerular filtration and tubular secretion. Piperacillin is excreted rapidly as unchanged drug with 68% of the administered dose excreted in the urine. Tazobactam and its metabolite are eliminated primarily by renal excretion with 80% of the administered dose excreted as unchanged drug and the remainder as the single metabolite. Piperacillin, tazobactam and desethyl piperacillin are also secreted into the bile.