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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 30.03.2022
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Bromhidrato de Darifenacina
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Tratamiento sintomático de la incontinencia de urgencia y/o aumento de la frecuencia y urgencia urinarias que puede ocurrir en pacientes adultos con síndrome de vejez hiperactiva.
Darifenacina Hydrobromideextended-Release (darifenacina) es un antagonista muscarínico indicado para el tratamiento de la vejez hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia, urgencia y frecuencia.
Adulto
La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg al día. Después de 2 semanas de iniciar el tratamiento, los pacientes deben ser reevaluados. En aquellos pacientes que requieren un mayor alivio de los síntomas, la dosis puede aumentarse a 15 mg al día, en función de la respuesta individual.
Pacientes de edad avanzada (>65 años)
La dosis inicial recomendada para los ancianos es de 7,5 mg al día. Después de 2 semanas de iniciar el tratamiento, se debe reevaluar la eficacia y la seguridad de los pacientes. Para aquellos pacientes que tienen un perfil de tolerancia aceptable pero requieren un mayor alivio de los síntomas, la dosis puede aumentarse a 15 mg al día, en función de la respuesta individual.
Población pediátrica
No se recomienda el uso de darifenacina hidrobromuro de liberación prolongada en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.
Insuficiencia Renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, se debe tener anticipación al tratar a esta población.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A). Sin embargo, existe un riesgo de mayor exposición en esta población.
Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) sólo deben ser tratados si el beneficio supera el riesgo, y la dosis debe limitarse a 7,5 mg al día. Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).
Pacientes que reciben tratamiento concomitante con sustancias que son inhibidores potentes del CYP2D6 o inhibidores moderados del CYP3A4
En pacientes que reciben sustancias que son inhibidores potentes del CYP2D6, como paroxetina, terbinafina, quinidina y cimetidina, el tratamiento debe comenzar con la dosis de 7,5 mg. La dosis se puede ajustar a 15 mg diarios para obtener una mejor respuesta clínica siempre que la dosis sea bien tolerada. Sin embargo, se debe tener precaución.
En pacientes que reciben sustancias que son inhibidores moderados del CYP3A4, como fluconazol, zumo de pomelo y eritromicina, la dosis inicial recomendada es de 7,5 mg al día. La dosis se puede ajustar a 15 mg diarios para obtener una mejor respuesta clínica siempre que la dosis sea bien tolerada. Sin embargo, se debe tener precaución.
Forma de administración
Darifenacina Hydrobromideextended-Release se administra por vía oral. Los comprimidos deben tomarse una vez al día con líquido. Pueden tomarse con o sin alimentos, y deben tragarse enteros y no masticarse, dividirse ni triturarse.
La dosis inicial recomendada de Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada es de 7,5 mg una vez al día. En función de la respuesta individual, la dosis puede aumentarse a 15 mg una vez al día, tan pronto como dos semanas después de iniciar el tratamiento.
Darifenacina Hydrobromideextended-Release debe tomarse una vez al día con agua. La darifenacina hidrobromida de liberación prolongada se puede tomar con o sin alimentos, y debe tragarse entera y no masticada, dividida ni triturada.
En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) o cuando se coadministra con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina y nefazadona), la dosis diaria de Darifenacina Hidrobromidodetención no debe superar los 7,5 mg. No se recomienda el uso de darifenacina hidrobromida de liberación prolongada en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada está contraindicada en pacientes con:
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
- Retención urinaria.
- Retención gástrica.
- Glaucoma de ángulo estrecho incontrolado.
- Miastenia gravis.
- Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).
- Colitis ulcerosa grave.
- Megacolon tóxico.
- Tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4.
La liberación prolongada de bromhidrato de darifenacina está contraindicada en pacientes con, o en riesgo de, las siguientes afectaciones:
- retención urinaria
- retención gástrica, o
- glaucoma de ángulo estrecho no controlado.
Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada debe administrarse con precaución a pacientes con neuropatía autónoma, hernia de hiato, obstrucción clínicamente significativa del flujo vesical, riesgo de retención urinaria, estrechamiento grave o trastornos obstructivos gastrointestinales, como estenosis pilórica.
Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada debe utilizarse con anticipación en pacientes tratados por glaucoma de ángulo estrecho.
Se deben evaluar otras causas de micción frecuente (insuficiencia cardínica o enfermedad renal) antes del tratamiento con Darifenacina bromhidrato de liberación prolongada. Si hay infección del tracto urinario, se debe iniciar un tratamiento antibacteriano adecuado.
Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada debe utilizarse con anticipación en pacientes con riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal, reflujo gastroesofágico y/o que estén tomando simultáneamente medicamentos (como bifosfonatos orales) que puedan causar o exacerbar la esofagitis.
Todavía no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes con una causa neurogénica de sobreactividad del detrusor.
Se debe tener precaución cuando se prescriben antimuscarínicos a pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes.
Al igual que con otros antimuscarínicos, se debe indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con Darifenacina de liberación prolongada y busquen atención médica inmediata si experimentan edema de la lengua o larofaringe, o dificultad para respirar.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la PRECAUCIONES apartado.
PRECAUCIONES
Riesgo De Retención Urinaria
Darifenacina hidrobromida de liberación prolongada debe administrarse con anticipación a pacientes con obstrucción clínicamente significativa del flujo vesical debido al riesgo de retención urinaria.
Disminución De La Motilidad Gastrointestinal
Darifenacina Hidrobromida de liberación prolongada debe administrarse con anticipación a pacientes con trastornos obstructivos gastrointestinales debido al riesgo de retención gástrica. Darifenacina Hydrobromideextended-Release, al igual que otros medicamentos anticolinérgicos, puede disminuir la motilidad gastrointestinal y se debe usar con precaución en pacientes con afecciones como estrechamiento severo, colitis ulcerosa y miastenia gravis.
Glaucoma de Ángulo Estrecho Controlado
Darifenacina Hidrobromuro de liberación prolongada debe utilizarse con anticipación en pacientes tratados por glaucoma de ángulo estrecho y sólo cuando los beneficios potenciales superen a los riesgos.
Angioedema
Se han notificado casos de angioedema de cara, labios, lengua y/o laringe con darifenacina. En algunos casos se produjo angioedema después de la primera dosis. El angioedema asociado con hinchazón de las vías respiratorias superiores puede ser potencialmente mortal. Si se produce afectación de la lengua, hipofaringe o laringe, se debe interrumpir de inmediato la administración de darifenacina y se debe administrar rápidamente el tratamiento apropiado y/o las medidas necesarias para garantizar la permeabilidad de las vías respiratorias.
Efectos en el Sistema Nervioso Central
La darifenacina de liberación hidrobromidaextendida se asocia con efectos anticolinérgicos en el sistema nervioso central (SNC). Se han notificado diversos efectos anticolinérgicos sobre el SNC, incluyendo cefalea, confusión, alucinaciones y somnolencia. Se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de efectos anticolinérgicos sobre el SNC, especialmente después de iniciar el tratamiento o aumentar la dosis. Aconseja a los pacientes que no conduzcan ni utilicen maquinaria pesada hasta que sepan cómo les afecta la darifenacina de liberación prolongada hidrobromidasa. Si un paciente experimenta efectos anticolinérgicos en el SNC, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento
Pacientes Con Insuficiencia Hepática
La dosis diaria de Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada no debe superar los 7,5 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). No se ha estudiado la darifenacina de liberación prolongada en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) y, por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población de pacientes.
Información de Asesoramiento para Pacientes
Ver Etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).
Se debe informar a los pacientes de que los agentes anticolinérgicos, como la Darifenacina Hidrobromida de liberación prolongada, pueden producir efectos adversos clínicamente significativos relacionados con la actividad farmacológica anticolinérgica incluyendo estrechamiento, retención urinaria y visión borrosa. La postración por calor (debido a la disminución de la sudoración) puede ocurrir cuando se usan anticolinérgicos como Darifenacina Hidrobromidodetención prolongada en un ambiente caliente. Debido a que los anticolinérgicos, como la Darifenacina Hidrobromida de liberación prolongada, pueden producir mareos o visión borrosa, se debe aconsejar a los pacientes que tengan anticipación en las decisiones de participar en actividades potencialmente peligrosas hasta que se hayan determinado los efectos del medicamento. Los pacientes deben leer el prospecto para el paciente antes de iniciar el tratamiento con Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada
Se debe informar a los pacientes de que la darifenacina puede producir angioedema clínicamente significativo que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias. Se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan inmediatamente el tratamiento con darifenacina y busquen atención médica inmediata si experimentan edema de la lengua o laringofaringe, o dificultad para respirar.
Las tabletas de liberación prolongada de liberación prolongada de darifenacina se deben tomar una vez al día con agua. Pueden tomarse con o sin alimentos, y deben tragarse enteros y no masticarse, dividirse o triturarse.
Toxicología No Clínica
Se realizaron estudios de carcinogenicidad con darifenacina en ratones y ratas. No se reveló evidencia de carcinogenicidad relacionada con el fármaco en un estudio de 24 meses en ratones a dosis dietéticas de hasta 100 mg/kg/día o aproximadamente 32 veces el AUC plasmático libre estimado alcanzado a la dosis máxima recomendada en humanos (el AUC a la DMRH) de 15 mg y en un estudio de 24 meses en ratas a dosis de hasta 15 mg/kg/día o hasta aproximadamente 12 veces el AUC a la DMRH en ratas hembra y aproximadamente ocho veces el AUC a la DMRH en ratas macho.
La darifenacina no fue genotóxica en el ensayo de mutación bacteriana (prueba de Ames), en el ensayo de ovario de hámster chino, en el ensayo de linfocitos humanos o en el ensayo de in vivo ensayo citogenético de médula ósea de ratón.
No hubo evidencia de efectos sobre la fertilidad en ratas macho o hembra tratadas con dosis orales de hasta aproximadamente 78 veces (50 mg/kg/día) el AUC en la DMRH.
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
No hay estudios de darifenacina en mujeres embarazadas.
Darifenacina no fue teratogénica en ratas y conejos a exposiciones plasmáticas del fármaco libre (vía AUC) hasta 59 veces y 28 veces, respectivamente (dosis de hasta 50 y 30 mg/kg/día, respectivamente) la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD] de 15 mg. A aproximadamente 59 veces la MRHD en ratas, hubo un retraso en la osificación de las vértebras sacra y caudal que no se observó a aproximadamente 13 veces el AUC. Se observó distancia en madres aproximadamente 17 veces el AUC (10 mg / kg / día). Se observaron ligeros retrasos en el desarrollo en las crías a esta dosis. A cinco veces el AUC (3 mg / kg / día), no hubo efectos en madres o crías. En conejos, se demostró que una exposición de aproximadamente 28 veces (30 mg/kg/día) la DMRH de darifenacina aumentaba la pérdida postimplantación, con un nivel sin efecto en nueve veces (10 mg/kg / día) el AUC en la DMRH. También se observó uréter dilatado y / o pelvis renal en la descendencia a esta dosis junto con dilatación de la vejez urinaria consistente con la acción farmacológica de darifenacina, con un caso observado en nueve ocasiones (10 mg / kg / día). No se observó ningún efecto en aproximadamente 2.8 veces (3 mg / kg / día) el AUC en la MRHD
Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, la darifenacina de liberación prolongada debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto.
Madres Lactantes
Darifenacin se excreta en la leche de ratas. Se desconoce si darifenacina se excreta en la leche materna y, por lo tanto, se debe tener anticipación antes de administrar Darifenacina de liberación prolongada hidrobromidasa a una mujer en periodo de lactancia.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la darifenacina de liberación prolongada en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
En los ensayos clínicos de dosis fija, controlados con placebo, el 30% de los pacientes tratados con Darifenacina de liberación prolongada tenían más de 65 años de edad. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre pacientes mayores de 65 años (n = 207) y pacientes más jóvenes menores de 65 años (n = 464). No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia Hepática
No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes. La dosis diaria de Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada no debe superar los 7,5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). Tras ajustar la unión a proteínas plasmáticas, se estimó que la exposición a darifenacina libre era 4,7 veces mayor en sujetos con insuficiencia hepática moderada que en sujetos con función hepática normal. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A).
Insuficiencia Renal
Un estudio en sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 10 y 136 ml/min) no demostró una relación clara entre la función renal y el aclaramiento de darifenacina. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Género
No se recomienda ajustar la dosis en función del sexo.
No se han realizado estudios de los efectos de la Darifenacina de liberación prolongada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al igual que con otros agentes antimuscarínicos, la Darifenacina hidrobromida de liberación prolongada puede producir efectos como mareo, visión borrosa, insomnio y somnolencia. Los pacientes que experimenten estos efectos adversos no deben conducir ni utilizar máquinas. En el caso de la Darifenacina hidrobromida de liberación prolongada, se ha notificado que estos efectos adversos son poco frecuentes.
De acuerdo con el perfil farmacéutico, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron secuestro de boca (20,2% y 35% para las dosis de 7,5 mg y 15 mg, respectivamente, 18,7% después del ajuste flexible de la dosis y 8% - 9% para placebo) y estrechamiento (14,8% y 21% para las dosis de 7,5 mg y 15 mg, respectivamente, 20,9% después del ajuste flexible de la dosis y 5,4% - 7,9% para placebo). Los efectos anticolinérgicos, en general, dependen de la dosis.
Sin embargo, las masa de abandono de pacientes debido a estas reacciones adversas fueron bajas (sequedad de boca: 0% - 0,9% y estreñimiento: 0,6% - 2,2% para darifenacina, dependiendo de la dosis, y 0% y 0,3% para placebo, párr sequedad de boca y estreñimiento, respectivamente).
Tabla 1: Reacciones adversas con Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada 7,5 mg y 15 mg comprimidos de liberación prolongada
Frecuencia estimada: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1,000, <1/100), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
En los ensayos clínicos pivotales con dosis de Darifenacina Bromhidrato de Liberación prolongada de 7,5 mg y 15 mg, se notificaron reacciones adversas tal como se presentan en la tabla anterior. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada y no dieron lugar a la interrupción del tratamiento en la mayoría de los pacientes.
El tratamiento con bromhidrato de darifenacina de liberación prolongada posiblemente puede enmascarar los síntomas asociados con la enfermedad de la vesícula biliar. Sin embargo, no hubo asociación entre la aparición de acontecimientos adversos relacionados con el sistema biliar en pacientes tratados con darifenacina y el aumento de la edad.
La incidencia de reacciones adversas con las dosis de Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada de 7,5 mg y 15 mg disminuyó durante el periodo de tratamiento de hasta 6 meses. También se observa una tendencia similar en las tasas de abandono.
Experiencia postcomercialización
Se han notificado los siguientes acontecimientos relacionados con el uso de darifenacina en la experiencia postcomercialización en todo el mundo: reacciones de hipersensibilidad generalizada incluyendo angioedema, estado de ánimo deprimido/alteraciones del estado de ánimo, alucinaciones. Dado que estos acontecimientos notificados espontáneamente proceden de la experiencia postcomercialización a nivel mundial, la frecuencia de acontecimientos no puede estimarse a partir de los datos disponibles.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema de Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Experiencia en Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La seguridad de la Darifenacina Hidrobromidoextendida de Liberación se evaluó en ensayos clínicos controlados en un total de 8.830 pacientes, 6.001 de los cuales fueron tratados con Darifenacina Hidrobromidoextendida de Liberación. De este total, 1.069 pacientes participaron en tres estudios de eficacia y seguridad a dosis fijas, aleatorizados, controlados con placebo y de 12 semanas de duración (Estudios 1, 2 y 3). De este total, 337 y 334 pacientes recibieron Darifenacina Hydrobromideextended-Release 7.5 mg diarios y 15 mg diarios, respectivamente. En todos los ensayos a largo plazo combinados, 1.216 y 672 pacientes recibieron tratamiento con Darifenacina de liberación prolongada durante al menos 24 y 52 semanas, respectivamente
En los Estudios 1, 2 y 3 combinados, las reacciones adversas graves a la Darifenacina de liberación prolongada fueron retención urinaria y estrechamiento.
En los Estudios 1, 2 y 3 combinados, la sequía de boca que condujo a la interrupción del estudio se produjo en el 0%, 0,9% y 0% de los pacientes tratados con 7,5 mg diarios de Bromhidrato de Darifenacina de Liberación Prolongada, 15 mg diarios de Bromhidrato de Darifenacina de Liberación Prolongada y placebo, respectivamente. El estrechamiento que dio lugar a la interrupción del estudio se produjo en el 0,6%, el 1,2% y el 0,3% de los pacientes tratados con 7,5 mg diarios de Darifenacina de Liberación Prolongada, 15 mg diarios de Darifenacina de Liberación Prolongada y placebo, respectivamente.
En la Tabla 1 se enumeran las tasas de reacciones adversas identificadas, derivadas de todas las reacciones adversas notificadas en el 2% o más de los pacientes tratados con 7,5 mg o 15 mg de Darifenacina Bromhidrato de Liberación prolongada, y mayores que con placebo en los estudios 1, 2 y 3. En estos estudios, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron secuestro de boca y estrechamiento. La mayoría de las reacciones adversas fueron de gravedad leve o moderada y la mayoría ocurrieron durante las dos primeras semanas de tratamiento.
Tabla 1: Incidencia de Reacciones Adversas Identificadas, Derivadas de Todas las Reacciones Adversas Notificadas en mayor o igual al 2% de los Pacientes Tratados con Darifenacina Hidrobromuro de Liberación Prolongada Comprimidos de Liberación Prolongada y Más Frecuente con Darifenacina Hidrobromuro de Liberación Prolongada que con Placebo en los Estudios 1, 2 y 3
Sistema del Cuerpo | Reacción Adversa | % de Sujetos | ||
Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada 7,5 mg N = 337 | Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada 15 mg N = 334 | Placebo N = 388 | ||
Digestivo | Boca Seca | 20.2 | 35.3 | 8.2 |
Estrechamiento | 14.8 | 21.3 | 6.2 | |
Dispepsia | 2.7 | 8.4 | 2.6 | |
Dolor Abdominal | 2.4 | 3.9 | 0.5 | |
Náuseas | 2.7 | 1.5 | 1.5 | |
Diarrea | 2.1 | 0.9 | 1.8 | |
Urogenital | Infección del Tracto Urinario | 4.7 | 4.5 | 2.6 |
Nervioso | Mareos | 0.9 | 2.1 | 1.3 |
Cuerpo en su conjunto | Astenia | 1.5 | 2.7 | 1.3 |
Ojo | Ojos Secos | 1.5 | 2.1 | 0.5 |
Otras reacciones adversas notificadas por el 1% al 2% de los pacientes tratados con Darifenacina de liberación prolongada incluyen: visión anormal, lesión accidental, dolor de espalda, piel seca, síndrome gripal, hipertensión, vómitos, edema periférico, aumento de peso, artralgia, bronquitis, faringitis, rinitis, sinusitis, erupción cutánea, prurito, trastorno del tracto urinario y vaginitis.
El ensayo 4 fue un ensayo aleatorio, de 12 semanas de duración, controlado con placebo, con régimen de ajuste de dosis en el que se administró darifenacina Hidrobromidodetención prolongada de acuerdo con las recomendaciones posológicas. Todos los pacientes recibieron inicialmente placebo o Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada 7.5 mg al día, y después de dos semanas, los pacientes y los médicos se les permitió ajustar hacia arriba a Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada 15 mg si era necesario. En este estudio, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron también estrechamiento y sequía de boca. La Tabla 2 enumera las reacciones adversas identificadas, derivadas de todas las reacciones adversas notificadas en más del 3% de los pacientes tratados con Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada y mayores que placebo
Tabla 2: Número ( % ) de Reacciones Adversas, Derivadas de Todas Las Reacciones Adversas Notificadas en más del 3% de los Pacientes Tratados con Darifenacina Hidrobromuro de Liberación Prolongada Comprimidos de Liberación Prolongada, y Más Frecuentes con Darifenacina Hidrobromuro de Liberación Prolongada que con Placebo, en el Estudio 4
Reacción Adversa | Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada 7,5 mg / 15 mg N = 268 | Placebo N = 127 |
Estrechamiento | 56 (20.9%) | 10 (7.9%) |
Boca Seca | 50 (18.7%) | 11 (8.7%) |
Dolor | 18 (6.7%) | 7 (5.5%) |
Dispepsia | 12 (4.5%) | 2 (1.6%) |
Náuseas | 11 (4.1%) | 2 (1.6%) |
Infección del Tracto Urinario | 10 (3.7%) | 4 (3.1%) |
Lesiones Accidentales | 8 (3.0%) | 3 (2.4%) |
Síndrome de la Gripe | 8 (3.0%) | 3 (2.4%) |
Experiencia Postcomercialización
Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Darifenacina Hidrobromiduro de liberación prolongada comprimidos de liberación prolongada (darifenacina). Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Dermatológica: eritema multiforme, granuloma intersticial anular
General: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema con obstrucción de las vías respiratorias y reacción anafiláctica
Nervioso Central: confusión, alucinaciones y somnolencia
Cardiovascular: palpitaciones y síncope
En ensayos clínicos se ha administrado darifenacina hidrobromida de liberación prolongada a dosis de hasta 75 mg (cinco veces la dosis terapéutica máxima). Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron sequía de boca, estrechamiento, cefalea, dispepsia y sequía nasal. Sin embargo, la sobredosis con darifenacina puede potencialmente producir efectos anticolinérgicos graves y debe tratarse en consecuencia. El tratamiento debe estar dirigido a revertir los síntomas anticolinérgicos bajo una cuidada supervisión médica. El uso de agentes como la fisostigmina puede ayudar a revertir estos síntomas.
La sobredosis con agentes antimuscarínicos, incluida la Darifenacina Hidrobromidodetención prolongada, puede producir efectos antimuscarínicos graves. El tratamiento debe ser sintomático y de soporte. En caso de sobredosis, se recomienda monitorear el ECG. En ensayos clínicos se ha administrado darifenacina hidrobromida de liberación prolongada a dosis de hasta 75 mg (cinco veces la dosis terapéutica máxima) y los signos de sobredosis se limitaron a una visión anormal.
Grupo farmacoterapéutico: Antiespasmódico urinario, código ATC: G04BD10.
La darifenacina es un antagonista selectivo del receptor muscarínico M3 (M3 SRA) in vitro. El receptor M3 es el subtipo principal que controla la contracción del músculo de la vejez urinaria. No se sabe si esta selectividad por el receptor M3 se traduce en alguna ventaja clínica al tratar los síntomas del síndrome de vejez hiperactiva.
Los estudios cistométricos realizados con darifenacina en pacientes con contracciones vesicales involuntarias mostraron un aumento de la capacidad vesical, un aumento del umbral de volumen para contracciones inestables y una disminución de la frecuencia de contracciones detrusoras inestables.
El tratamiento con bromhidrato de Darifenacina de Liberación prolongada, administrado a dosis de 7,5 mg y 15 mg al día, se ha investigado en cuatro ensayos clínicos doble ciego, Fase III, aleatorizados y controlados en pacientes de ambos sexos con síntomas de vejez hiperactiva. Como se observa en la Tabla 2 a continuación, un análisis conjunto de 3 de los estudios para el tratamiento con 7,5 mg y 15 mg de Darifenacina de Liberación prolongada proporcionó una mejora estadísticamente significativa en la variable principal, la reducción de los episodios de incontinencia, frente a placebo.
Tabla 2: Análisis conjunto de los datos de tres ensayos clínicos de Fase III que evalúan dosis fijas de 7,5 mg y 15 mg de Darifenacina Hidrobromidodetentación prolongada
1 Estimación de Hodges Lehmann: diferencia mediana respecto al placebo en el cambio respecto al valor basal
2 Prueba de Wilcoxon estratificada para la diferencia con placebo.
Las dosis de Darifenacina bromhidrato de liberación prolongada de 7,5 mg y 15 mg redujeron significativamente tanto la gravedad como el número de episodios de urgencia urinaria y el número de mediciones, al tiempo que aumentaron significativamente el volumen medio anulado desde el valor basal.
Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada 7,5 mg y 15 mg se asociaron con mejoras estadísticamente significativas respecto al placebo en algunos aspectos de la calidad de vida medidos por el Kings Health Questionnaire, incluyendo el impacto de la incontinencia, las limitaciones del rol, las limitaciones sociales y las medidas de gravedad.
Para ambas dosis de 7,5 mg y 15 mg, la mediana porcentual de reducción respecto al valor basal en el número de episodios de incontinencia por semana fue similar entre hombres y mujeres. Las diferencias observadas con respecto al placebo en los varones en términos de reducciones porcentuales y absolutas en los episodios de incontinencia fueron menores que en las mujeres.
El efecto del tratamiento con 15 mg y 75 mg de darifenacina en el intervalo QT/QTc se evaluó en un estudio en 179 adultos sanos (44% hombres y 56% mujeres) de 18 a 65 años durante 6 días (hasta el estado estacionario). Las dosis terapéuticas y supraterapéuticas de darifenacina no dieron lugar a un aumento de la prolongación del intervalo QT/QTc desde el valor basal en comparación con placebo a la exposición máxima a darifenacina.
En tres estudios cistométricos realizados en pacientes con contracciones involuntarias del detrusor, se demostró un aumento de la capacidad de la vejez mediante un aumento del umbral de volumen para las contracciones inestables y una disminución de la frecuencia de las contracciones inestables del detrusor después del tratamiento con Darifenacina de liberación prolongada con bromhidrato. Estos hallazgos son consistentes con una acción antimuscarínica sobre la vejez urinaria.
Electrofisiología
Se evaluó el efecto de un tratamiento de seis días de 15 mg y 75 mg de Darifenacina de liberación prolongada en el intervalo QT/QTc en un estudio de diseño de brazo paralelo de dosis múltiple, doble ciego, aleatorio, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg) en 179 adultos sanos (44% hombres, 56% mujeres) de 18 a 65 años. Los sujetos incluyeron un 18% de metabolizadores lentos (PMs) y un 82% de metabolizadores rápidos (EMs). El intervalo QT se midió durante un periodo de 24 horas tanto antes de la dosis como en el estado estacionario. Se eligió la dosis de liberación prolongada de 75 mg de Darifenacina hidrobromiduro porque se obtiene una exposición similar a la observada en metabolizadores lentos del CYP2D6 administrados con la dosis más alta recomendada (15 mg) de darifenacina en presencia de un potente inhibidor del CYP3A4. A las dosis estudiadas, la liberación prolongada del bromhidrato de darifenacina no dio lugar a una prolongación del intervalo QT/QTc en ningún momento durante el estado estacionario, mientras que el tratamiento con moxifloxacino dio lugar a un aumento medio del QTcF respecto al valor basal de aproximadamente 7.0 mseg en comparación con placebo. En este estudio, las dosis de 15 mg y 75 mg de darifenacina demostraron un cambio medio de la frecuencia cárdica de 3.1 y 1.3 lpm, respectivamente, en comparación con placebo. Sin embargo, en los estudios de eficacia clínica y seguridad, el cambio en la mediana de la HR tras el tratamiento con Darifenacina Hidrobromidodetención prolongada no fue diferente del del placebo
La darifenacina se metaboliza por CYP3A4 y CYP2D6. Debido a diferencias genéticas, alrededor del 7% de los caucásicos carecen de la enzima CYP2D6 y se dice que son metabolizadores lentos. Un pequeño porcentaje de la población ha aumentado los niveles de la enzima CYP2D6 (metabolizadores ultrarrápidos). La siguiente información se aplica a sujetos con actividad normal del CYP2D6 (metabolizadores rápidos) a menos que se indique lo contrario.
Absorción
Debido al extenso metabolismo de primer paso, la darifenacina tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 15% y el 19% después de 7.dosis diarias de 5 mg y 15 mg en estado estacionario. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 7 horas después de la administración de los comprimidos de liberación prolongada y los niveles plasmáticos en estado estacionario se alcanzan al sexto día de administración. En el estado estacionario, las fluctuaciones pico-valle en las concentraciones de darifenacina son pequeñas( PTF: 0.87 por 7.5 mg y 0.76 para 15 mg), manteniendo así los niveles plasmáticos terapéuticos durante el intervalo posológico. Los alimentos no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de darifenacina durante la administración de dosis múltiples de comprimidos de liberación prolongada
Distribución
La darifenacina es una base lipofílica y se une en un 98% a las proteínas plasmáticas (principalmente a la alfa-1-glicoproteína ácida). El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) se estima en 163 litros.
La darifenacina se metaboliza ampliamente en el hígado tras la administración oral.
La darifenacina sufre un metabolismo significativo por el citocromo CYP3A4 y CYP2D6 en el hígado y por el CYP3A4 en la pared intestinal. Las tres principales rutas metabólicas son las siguientes:
monohidroxilación en el anillo dihidrobenzofurano,
apertura del anillo dihidrobenzofurano y
N-desalquilación del nitrógeno de la pirrolidina.
Los productos iniciales de las vías de hidroxilación y N-desalquilación son los principales metabolitos circulantes, pero ninguno contribuye significativamente al efecto clínico general de la darifenacina.
La farmacocinética de darifenacina en el estado estacionario es dosis-dependiente, debido a la saturación de la enzima CYP2D6.
Duplicar la dosis de darifenacina de 7,5 mg a 15 mg produce un aumento del 150% en la exposición en estado estacionario. Esta dependencia de la dosis es probablemente causada por la saturación del metabolismo catalizado por CYP2D6, posiblemente junto con cierta saturación del metabolismo de la pared intestinal mediado por CYP3A4.
Excrecion
Tras la administración de una dosis oral de 14Solución de C-darifenacina en voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 40% en las heces. Sólo un pequeño porcentaje de la dosis excretada fue darifenacina inalterada (3%). El aclaramiento estimado de darifenacina es de 40 litros / hora. La semivida de eliminación de darifenacina tras la administración crónica es de aproximadamente 13-19 horas.
Población especial de pacientes
Género
Un análisis farmacocinético poblacional de datos de pacientes indicó que la exposición a darifenacina fue un 23% menor en hombres que en mujeres.
Pacientes de edad avanzada
Pacientes pediátricos
No se ha establecido la farmacocinética de darifenacina en la población pediátrica.
Metabolizadores lentos del CYP2D6
El metabolismo de la darifenacina en metabolizadores lentos del CYP2D6 está mediado principalmente por el CYP3A4. En un estudio farmacéutico, la exposición en estado estacionario en metabolizadores lentos fue un 164% y un 99% mayor durante el tratamiento con 7,5 mg y 15 mg una vez al día, respectivamente. Sin embargo, un análisis farmacocinético poblacional de los datos de Fase III indicó que la exposición media en estado estacionario es un 66% mayor en metabolizadores lentos que en metabolizadores rápidos. Hubo una considerable superposición entre los rangos de exposición observados en estas dos poblaciones.
Insuficiencia Renal
Un pequeño estudio de sujetos (n=24) con diferentes grados de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 10 ml/min y 136 ml/min) a los que se administró 15 mg de darifenacina una vez al día hasta el estado estacionario demostró que no existe relación entre la función renal y el aclaramiento de darifenacina.
Insuficiencia hepática
La farmacocinética de darifenacina se investigó en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) o moderada (Child Pugh B) a los que se administró 15 mg de darifenacina una vez al día hasta el estado estacionario. La insuficiencia hepática leve no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de darifenacina. Sin embargo, la unión a proteínas de darifenacina se vio afectada por insuficiencia hepática moderada. Se estimó que la exposición a darifenacina libre era 4,7 veces mayor en sujetos con insuficiencia hepática moderada que en sujetos con función hepática normal.
Absorción
Después de la administración oral de Darifenacina Hidrobromidodetención prolongada a voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas de darifenacina se alcanzan aproximadamente siete horas después de la administración múltiple y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan al sexto día de administración. En la Figura 1 se muestra el ciclo medio (DE) en el estado estacionario de los comprimidos de liberación prolongada de 7,5 mg y 15 mg de Darifenacina Bromhidrato.
Figura 1: Media (DE) de los Perfiles de Concentración Plasmática y Tiempo de Darifenacina en Estado Estacionario para Darifenacina Bromhidrato de Liberación prolongada 7,5 mg y 15 mg en Voluntarios sanos, Incluyendo Tanto CYP2D6 EMs como PMs*
* Incluye 95 EMs y 6 PMs para 7.5 mg, 104 EMs y 10 PMs para 15 mg.
En la Tabla 3 se presenta un resumen de los parámetros farmacéuticos medios (desviación estándar, DE) en estado estacionario de Darifenacina Bromhidrato de liberación prolongada 7,5 mg y 15 mg comprimidos de liberación prolongada en EMs y PMs de CYP2D6.
Tabla 3: Parámetros Farmacéuticos Medios (DE) en Estado Estacionario de Darifenacina Bromhidrato de Liberación Prolongada 7,5 mg y 15 mg Comprimidos de Liberación Prolongada Basados en Datos Agrupados según el Fenotipo Previsto del CYP2D6
AUC24 (ng * h / mL) | Cmax (ng / ml) | Cavg (ng / ml) | Tmax (h) | t½ (h) | AUC24 (ng * h / mL) | Cmax (ng / ml) | Cavg (ng / ml) | Tmax (h) | t½ (h) | |
EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
(15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5,64) a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12,37) b | |
PM | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19.95 c | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7,40 d |
(13.13) | (0.55) | (1.79) | - | (77.08) | (5.09) | (3.22) | - | |||
aN = 25, bN = 8, cN = 2, dN = 1, AUC24 = Área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo durante 24h, Cmax = Concentración plasmática máxima observada, Cavg = Concentración plasmática media en estado estacionario, Tmax = Tiempo de aparición de Cmax, t½ = Semivida de eliminación terminal. En cuanto a EM y PM. |
La biodisponibilidad oral media de Darifenacina de liberación prolongada en EMs en estado estacionario se estima en 15% y 19% para los comprimidos de 7,5 mg y 15 mg, respectivamente.
Efecto de los Alimentos
Tras la administración de dosis únicas de Darifenacina Hidrobromidodetentación prolongada con alimentos, el AUC de darifenacina no se vio afectado, mientras que la Cmax se incrementó en un 22% y el Tmax se redujo en 3,3 horas. No hay efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de dosis múltiples de Darifenacina Hidrobromidoadministración extendida.
Distribución
La darifenacina se une aproximadamente en un 98% a las proteínas plasmáticas (principalmente a la alfa-1-glicoproteína ácida). El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) se estima en 163 L.
Metabolismo
La darifenacina se metaboliza ampliamente en el hígado tras la administración oral.
El metabolismo está mediado por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4. Las tres principales rutas metabólicas son las siguientes:
- monohidroxilación en el anillo dihidrobenzofurano,
- apertura del anillo de dihidrobenzofurano,
- N-desalquilación del nitrógeno de la pirrolidina.
Los productos iniciales de las vías de hidroxilación y N-desalquilación son los principales metabolitos circulantes, pero es poco probable que contribuyan significativamente al efecto clínico general de la darifenacina.
Variabilidad en el Metabolismo
Un subgrupo de individuos (aproximadamente 7% caucásicos y 2% afroamericanos) son metabolizadores lentos (SPm) de los fármacos metabolizados por CYP2D6. Los individuos con actividad normal del CYP2D6 se conocen como metabolizadores extensos (EMs). El metabolismo de la darifenacina en el SPm estará mediado principalmente por el CYP3A4. Los cocientes de darifenacina (PM frente a EM) para la Cmax y AUC tras la administración de 15 mg de darifenacina una vez al día en el estado estacionario fueron de 1,9 y 1,7, respectivamente.
Excrecion
Tras la administración de una dosis oral de solución de 14C-darifenacina a voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 40% en las heces. Sólo un pequeño porcentaje de la dosis excretada fue darifenacina inalterada (3%). El aclaramiento estimado de la darifenacina es de 40 L/h para el SMe y de 32 L / h para el SPm. La semivida de eliminación de darifenacina tras la administración crónica es de aproximadamente 13 a 19 horas.
Antiespasmódico urinario, código ATC: G04BD10.
Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. No hubo efectos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra tratadas con dosis orales de hasta 50 mg/kg / día (78 veces el AUC0-24h de la concentración plasmática libre a la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD]). No hubo efectos sobre los órganos reproductores en ninguno de los sexos en perros tratados durante 1 año con dosis orales de hasta 6 mg / kg / día (82 veces el AUC0-24h de la concentración plasmática libre en MRHD). La darifenacina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 50 y 30 mg/kg/día, respectivamente. A la dosis de 50 mg/kg/día en ratas (59 veces el AUC0-24h de la concentración plasmática libre en la DMRH), se observó retraso en la osificación de las vértebras sacra y caudal. A la dosis de 30 mg/kg/día en conejos (28 veces el AUC0-24h de la concentración plasmática libre en la DMRH), se observó toxicidad materna y fetotoxicidad (aumento de las pérdidas post implantación y disminución del número de fetos viables por camada). En estudios peri y postnatales en ratas, distocia, aumento de muertes fetales en el último y se observó toxicidad para el desarrollo postnatal (peso corporal y desarrollo de las crías) a niveles de exposición sistémica de hasta 11 veces el AUC0-24h de la concentración plasmática libre en MRHD.
No procede
Ninguna especial.