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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 10.04.2022
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La Энаблекс (darifenacina) es un antagonista muscarínico indicado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria, urgencia y frecuencia.
La dosis inicial recomendada de Энаблекс es de 7,5 mg una vez al día. Según la respuesta individual, la dosis puede aumentarse a 15 mg una vez al día, ya dos semanas después de comenzar la terapia.
El agua debe tomarse una vez al día con agua. Энаблекс puede tomarse con o sin alimentos, y debe tragarse entero y no masticado, dividido o triturado.
Para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) o cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina y nefazadona), la dosis diaria de Энаблекс no debe exceder 7.5 mg. No se recomienda el uso de Энаблекс en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Энаблекс está contraindicado en pacientes con o en riesgo de las siguientes condiciones:
- retención urinaria
- retención gástrica, o
- glaucoma de ángulo estrecho incontrolado.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.
PRECAUCIONES
Riesgo de retención urinaria
Энаблекс debe administrarse con precaución a pacientes con obstrucción del flujo de vejiga clínicamente significativa debido al riesgo de retención urinaria.
Disminución de la motilidad gastrointestinal
Энаблекс debe administrarse con precaución a pacientes con trastornos obstructivos gastrointestinales debido al riesgo de retención gástrica. El Энаблекс, como otros medicamentos anticolinérgicos, puede disminuir la motilidad gastrointestinal y debe usarse con precaución en pacientes con afecciones como estreñimiento severo, colitis ulcerosa y miastenia gravis.
Glaucoma controlado de ángulo estrecho
El Энаблекс debe usarse con precaución en pacientes tratados por glaucoma de ángulo estrecho y solo cuando los beneficios potenciales superen los riesgos.
Angioedema
Se ha informado angioedema de la cara, labios, lengua y / o laringe con darifenacina. En algunos casos, el angioedema ocurrió después de la primera dosis. El angioedema asociado con la hinchazón de las vías respiratorias superiores puede ser potencialmente mortal. Si se produce la afectación de la lengua, la hipofaringe o la laringe, la darifenacina debe suspenderse de inmediato y se debe proporcionar de inmediato la terapia y / o medidas apropiadas necesarias para garantizar que se proporcione una vía aérea de patente.
Efectos del sistema nervioso central
El sistema nervioso central anticolinérgico (SNC) está asociado con efectos anticolinérgicos del sistema nervioso central. Se ha informado de una variedad de efectos anticolinérgicos del SNC, que incluyen dolor de cabeza, confusión, alucinaciones y somnolencia. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos de efectos anticolinérgicos del SNC, particularmente después de comenzar el tratamiento o aumentar la dosis. Aconseje a los pacientes que no conduzcan ni operen maquinaria pesada hasta que sepan cómo les afecta Энаблекс. Si un paciente experimenta efectos anticolinérgicos del SNC, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco.
Pacientes con insuficiencia hepática
La dosis diaria de Энаблекс no debe exceder los 7,5 mg para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). Энаблекс no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) y, por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población de pacientes.
Información de asesoramiento del paciente
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES).
Se debe informar a los pacientes que los agentes anticolinérgicos, como Энаблекс, pueden producir efectos adversos clínicamente significativos relacionados con la actividad farmacológica anticolinérgica, incluido el estreñimiento, la retención urinaria y la visión borrosa. La postración de calor (debido a la disminución de la sudoración) puede ocurrir cuando se usan anticolinérgicos como Энаблекс en un ambiente cálido. Debido a que los anticolinérgicos, como Энаблекс, pueden producir mareos o visión borrosa, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución en las decisiones de participar en actividades potencialmente peligrosas hasta que se hayan determinado los efectos del medicamento. Los pacientes deben leer el folleto informativo del paciente antes de comenzar la terapia con Энаблекс.
Se debe informar a los pacientes que la darifenacina puede producir angioedema clínicamente significativo que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias. Se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan rápidamente la terapia con darifenacina y busquen atención médica inmediata si experimentan edema de la lengua o laringofaringe, o dificultad para respirar.
Las tabletas de liberación prolongada de Энаблекс deben tomarse una vez al día con agua. Se pueden tomar con o sin alimentos, y se deben tragar enteros y no masticados, divididos o triturados.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Se realizaron estudios de carcinogenicidad con darifenacina en ratones y ratas. No se reveló evidencia de carcinogenicidad relacionada con medicamentos en un estudio de 24 meses en ratones a dosis dietéticas de hasta 100 mg / kg / día o aproximadamente 32 veces el AUC plasmático libre estimado alcanzado a la dosis humana máxima recomendada (las AUC en el MRHD) de 15 mg y en un estudio de 24 meses en ratas a dosis de hasta 15 mg / kg / día o hasta aproximadamente 12 veces el AUC en el MRHD en ratas hembras y aproximadamente ocho veces el AUC en el MRHD en ratas macho.
La darifenacina no fue genotóxica en el ensayo de mutación bacteriana (prueba de Ames), el ensayo de ovario de hámster chino, el ensayo de linfocitos humanos o el in vivo ensayo de citogenética de la médula ósea del ratón.
No hubo evidencia de efectos sobre la fertilidad en ratas macho o hembra tratadas a dosis orales hasta aproximadamente 78 veces (50 mg / kg / día) el AUC en el MRHD
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Embarazo Categoría C
No hay estudios de darifenacina en mujeres embarazadas.
La darifenacina no fue teratogénica en ratas y conejos a exposiciones plasmáticas de fármaco libre (a través de AUC) hasta 59 veces y 28 veces, respectivamente (dosis de hasta 50 y 30 mg / kg / día, respectivamente) la dosis humana máxima recomendada [MRHD] de 15 mg. Aproximadamente 59 veces el MRHD en ratas, hubo un retraso en la osificación de las vértebras sacras y caudales que no se observó aproximadamente 13 veces el AUC. Se observó distocia en las madres aproximadamente 17 veces el AUC (10 mg / kg / día). Se observaron ligeros retrasos en el desarrollo en los cachorros a esta dosis. A cinco veces el AUC (3 mg / kg / día), no hubo efectos sobre las presas o cachorros. En conejos, Una exposición aproximadamente 28 veces (30 mg / kg / día) Se demostró que el MRHD de la darifenacina aumenta la pérdida posterior a la implantación, con un nivel sin efecto a nueve veces (10 mg / kg / día) el AUC en el MRHD. También se observó uréter dilatado y / o pelvis renal en la descendencia a esta dosis junto con la dilatación de la vejiga urinaria consistente con la acción farmacológica de la darifenacina, con un caso observado a las nueve veces (10 mg / kg / día). No se observó ningún efecto aproximadamente a 2.8 veces (3 mg / kg / día) del AUC en el MRHD
Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, Энаблекс debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio para la madre supera el riesgo potencial para el feto.
Madres lactantes
La darifenacina se excreta en la leche de las ratas. No se sabe si la darifenacina se excreta en la leche humana y, por lo tanto, se debe tener precaución antes de administrarla a una mujer lactante.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Энаблекс en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
En los estudios clínicos de dosis fija, controlados con placebo, el 30% de los pacientes tratados con Энаблекс tenían más de 65 años. No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre pacientes mayores de 65 años (n = 207) y pacientes más jóvenes menores de 65 años (n = 464). No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia hepática
Los sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) no se han estudiado, por lo tanto, no se recomienda el uso de Энаблекс en estos pacientes. La dosis diaria de Энаблекс no debe exceder los 7,5 mg una vez al día para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). Después de ajustar la unión a proteínas plasmáticas, se estimó que la exposición a la darifenacina no unida era 4,7 veces mayor en sujetos con insuficiencia hepática moderada que en sujetos con función hepática normal. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A).
Deterioro renal
Un estudio de sujetos con diversos grados de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 10 y 136 ml / min) no demostró una relación clara entre la función renal y el aclaramiento de darifenacina. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Género
No se recomienda ajustar la dosis según el género.
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
La seguridad de Энаблекс se evaluó en ensayos clínicos controlados en un total de 8.830 pacientes, de los cuales 6.001 fueron tratados con Энаблекс. De este total, 1.069 pacientes participaron en tres estudios de seguridad y eficacia de dosis fija aleatorizados, controlados con placebo, de 12 semanas (Estudios 1, 2 y 3). De este total, 337 y 334 pacientes recibieron Энаблекс 7,5 mg diarios y 15 mg diarios, respectivamente. En todos los ensayos a largo plazo combinados, 1.216 y 672 pacientes recibieron tratamiento con Энаблекс durante al menos 24 y 52 semanas, respectivamente.
En los estudios 1, 2 y 3 combinados, las reacciones adversas graves a Энаблекс fueron retención urinaria y estreñimiento.
En los estudios 1, 2 y 3, la boca seca combinada que condujo a la interrupción del estudio se produjo en 0%, 0.9% y 0% de los pacientes tratados con Энаблекс 7.5 mg diarios, Энаблекс 15 mg diarios y placebo, respectivamente. El estreñimiento que condujo a la interrupción del estudio ocurrió en 0.6%, 1.2% y 0.3% de los pacientes tratados con Энаблекс 7.5 mg diarios, Энаблекс 15 mg diarios y placebo, respectivamente.
La Tabla 1 enumera las tasas de reacciones adversas identificadas, derivadas de todos los eventos adversos informados en el 2% o más de los pacientes tratados con 7.5 mg o 15 mg de Энаблекс, y mayores que el placebo en los Estudios 1, 2 y 3. En estos estudios, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron sequedad de boca y estreñimiento. La mayoría de las reacciones adversas fueron de gravedad leve o moderada y la mayoría ocurrieron durante las primeras dos semanas de tratamiento.
Tabla 1: Incidencia de reacciones adversas identificadas, derivadas de todos los eventos adversos informados en más del 2% de los pacientes tratados con tabletas de liberación extendida Энаблекс y más frecuentes con Энаблекс que con Placebo en los estudios 1, 2 y 3
Sistema del cuerpo | Reacción adversa | % de sujetos | ||
Erаблекс 7.5 mg N = 337 | Энаблекс 15 mg N = 334 | Placebo N = 388 | ||
Digestivo | Boca seca | 20.2 | 35,3 | 8.2 |
Estreñimiento | 14.8 | 21,3 | 6.2 | |
Dispepsia | 2.7 | 8.4 | 2.6 | |
Dolor abdominal | 2.4 | 3.9 | 0.5 | |
Náuseas | 2.7 | 1.5 | 1.5 | |
Diarrea | 2.1 | 0.9 | 1.8 | |
Urogenital | Infección del tracto urinario | 4.7 | 4.5 | 2.6 |
Nervioso | Mareo | 0.9 | 2.1 | 1.3 |
El cuerpo como un todo | Astenia | 1.5 | 2.7 | 1.3 |
Ojo | Ojos secos | 1.5 | 2.1 | 0.5 |
Otras reacciones adversas notificadas entre el 1% y el 2% de los pacientes tratados con Энаблекс incluyen: visión anormal, lesión accidental, dolor de espalda, piel seca, síndrome de gripe, hipertensión, vómitos, edema periférico, aumento de peso, artralgia, bronquitis, faringitis, rinitis, sinusitis, erupción cutánea, prurito, trastorno del tracto urinario y vaginitis.
El estudio 4 fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de 12 semanas, de régimen de titulación de dosis en el que se administró Энаблекс de acuerdo con las recomendaciones de dosificación. Todos los pacientes recibieron inicialmente placebo o Энаблекс 7.5 mg al día, y después de dos semanas, a los pacientes y médicos se les permitió ajustarse al alza a Энаблекс 15 mg si fuera necesario. En este estudio, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia también fueron estreñimiento y boca seca. La Tabla 2 enumera las reacciones adversas identificadas, derivadas de todos los eventos adversos informados en más del 3% de los pacientes tratados con Энаблекс y mayores que el placebo.
Tabla 2: Número (%) de reacciones adversas, derivadas de todos los eventos adversos informados en más del 3% de los pacientes tratados con tabletas de liberación extendida Энаблекс, y más frecuentes con Энаблекс que con placebo, en el Estudio 4
Reacción adversa | Энаблекс 7.5 mg / 15 mg N = 268 | Placebo N = 127 |
Estreñimiento | 56 (20,9%) | 10 (7,9%) |
Boca seca | 50 (18,7%) | 11 (8,7%) |
Dolor de cabeza | 18 (6,7%) | 7 (5,5%) |
Dispepsia | 12 (4,5%) | 2 (1,6%) |
Náuseas | 11 (4,1%) | 2 (1,6%) |
Infección del tracto urinario | 10 (3,7%) | 4 (3,1%) |
Lesión accidental | 8 (3.0%) | 3 (2,4%) |
Síndrome de gripe | 8 (3.0%) | 3 (2,4%) |
Experiencia post marketing
Se han informado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de tabletas de liberación prolongada Энаблекс (darifenacina). Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Dermatológico : eritema multiforme, granuloma intersticial anular
General: reacciones de hipersensibilidad, incluido angioedema con obstrucción de las vías respiratorias y reacción anafiláctica
Nervioso central: confusión, alucinaciones y somnolencia
Cardiovascular: palpitaciones y síncope
La sobredosis con agentes antimuscarínicos, incluido Энаблекс, puede provocar efectos antimuscarínicos graves. El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. En caso de sobredosis, se recomienda la monitorización de ECG. Se ha administrado Энаблекс en ensayos clínicos a dosis de hasta 75 mg (cinco veces la dosis terapéutica máxima) y los signos de sobredosis se limitaron a visión anormal.
En tres estudios cistométricos realizados en pacientes con contracciones de detrusores involuntarias, se demostró un aumento en la capacidad de la vejiga debido a un aumento en el umbral de volumen para contracciones inestables y una disminución en la frecuencia de contracciones de detrusores inestables después del tratamiento con Энаблекс. Estos hallazgos son consistentes con una acción antimuscarínica en la vejiga urinaria.
Electrofisiología
El efecto de un tratamiento de seis días de 15 mg y 75 mg de Энаблекс en el intervalo QT / QTc se evaluó en un estudio de diseño de brazo paralelo de dosis múltiple, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 179 adultos sanos (44% hombres, 56% mujeres) mayores de edad. Los sujetos incluyeron 18% de metabolizadores lentos (PM) y 82% de metabolizadores extensos (EM). El intervalo QT se midió durante un período de 24 horas, tanto antes como en estado estacionario. Se eligió la dosis de 75 mg de Энаблекс porque esto logra una exposición similar a la observada en los metabolizadores lentos de CYP2D6 a los que se les administró la dosis más alta recomendada (15 mg) de darifenacina en presencia de un potente inhibidor de CYP3A4. A las dosis estudiadas, Энаблекс no resultó en una prolongación del intervalo QT / QTc en ningún momento durante el estado estacionario, mientras que el tratamiento con moxifloxacina resultó en un aumento medio del QTcF basal de aproximadamente 7.0 ms en comparación con el placebo. En este estudio, las dosis de darifenacina 15 mg y 75 mg demostraron un cambio medio de la frecuencia cardíaca de 3.1 y 1.3 lpm, respectivamente, en comparación con el placebo. Sin embargo, en los estudios clínicos de eficacia y seguridad, el cambio en la mediana de recursos humanos después del tratamiento con Энаблекс no fue diferente del placebo.
Absorción
Después de la administración oral de Энаблекс a voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas de darifenacina se alcanzan aproximadamente siete horas después de la dosificación múltiple y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario al sexto día de la dosificación. El curso medio (DE) en estado estacionario de tabletas de liberación prolongada de Энаблекс 7.5 mg y 15 mg se muestra en la Figura 1.
Figura 1: Perfiles medios de tiempo de concentración de plasma de darifenacina en estado estacionario para Энаблекс 7.5 mg y 15 mg en voluntarios sanos, incluidos los EM y PM de CYP2D6 *
* Incluye 95 EM y 6 PM para 7.5 mg; 104 EM y 10 PM para 15 mg.
En la Tabla 3 se proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (desviación estándar, SD) en estado estacionario de tabletas de liberación prolongada de Энаблекс 7.5 mg y 15 mg en EM y PM de CYP2D6.
Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos medios (DE) de estado estacionario de Энаблекс 7.5 mg y 15 mg comprimidos de liberación extendida basados en datos agrupados por fenotipo CYP2D6 predicho
AUC24 (ng • h / mL) | Cmax (ng / ml) | Cavg (ng / ml) | Tmax (h) | t½ (h) | AUC24 (ng • h / mL) | Cmax (ng / ml) | Cavg (ng / ml) | Tmax (h) | t½ (h) | |
EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12,43 | 88,90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
(15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37) b | |
PM | 67,56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19.95c | 157,71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40d |
(13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | - | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | - | |
aN = 25 ; bN = 8 ; cN = 2 ; dN = 1; AUC24 = Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo durante 24 h ; Cmax = concentración plasmática máxima observada; Cavg = concentración plasmática promedio en estado estacionario ; Tmax = Tiempo de ocurrencia de Cmax; t½ = Vida media de eliminación terminal. En cuanto a EM y PM . |
La biodisponibilidad oral media de Энаблекс en EM en estado estacionario se estima en 15% y 19% para tabletas de 7,5 mg y 15 mg, respectivamente.
Efecto de los alimentos
Después de la administración de una dosis única de Энаблекс con alimentos, el AUC de darifenacina no se vio afectado, mientras que la Cmáx aumentó en un 22% y la Tmáx se acortó en 3.3 horas. No hay efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de dosis múltiples de Энаблекс.
Distribución
La darifenacina se une aproximadamente en un 98% a las proteínas plasmáticas (principalmente a la glucoproteína ácida alfa-1). El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) se estima en 163 L
Metabolismo
La darifenacina se metaboliza ampliamente por el hígado después de la administración oral.
El metabolismo está mediado por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4. Las tres rutas metabólicas principales son las siguientes:
- monohidroxilación en el anillo de dihidrobenzofurano;
- apertura del anillo de dihidrobenzofurano;
- N-dealquilación del nitrógeno pirrolidina.
Los productos iniciales de las vías de hidroxilación y N-dealquilación son los principales metabolitos circulantes, pero es poco probable que contribuyan significativamente al efecto clínico general de la darifenacina.
Variabilidad en el metabolismo
Un subconjunto de individuos (aproximadamente 7% caucásicos y 2% afroamericanos) son metabolizadores lentos (PM) de medicamentos metabolizados por CYP2D6. Las personas con actividad normal de CYP2D6 se denominan metabolizadores extensivos (EM). El metabolismo de la darifenacina en las PM estará mediado principalmente a través de CYP3A4. Las proporciones de darifenacina (PM versus EM) para Cmax y AUC después de darifenacina 15 mg una vez al día en estado estacionario fueron 1.9 y 1.7, respectivamente.
Excreción
Después de la administración de una dosis oral de solución de 14C-darifenacina a voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 40% en las heces. Solo un pequeño porcentaje de la dosis excretada fue darifenacina sin cambios (3%). El aclaramiento estimado de darifenacina es de 40 L / h para EM y 32 L / h para PM. La vida media de eliminación de la darifenacina después de la administración crónica es de aproximadamente 13 a 19 horas.