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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 18.03.2022
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Top 20 Medikamente mit den gleichen Inhaltsstoffen:
Top 20 Medikamente mit dem gleichen Gebrauch:
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’abacavir (sous forme de sulfate), 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Abacavir / Lamivudin / Zidovudin ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten indiziert, die mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) infiziert sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Diese feste Kombination ersetzt die drei Komponenten (Abacavir, Lamivudin und Zidovudin), die bei gleichen Dosen separat verwendet werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit der getrennten Einnahme von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin während der ersten 6 bis 8 Wochen der Behandlung zu beginnen (siehe Abschnitt 4.4). Die Wahl dieser festen Kombination sollte nicht nur auf potenziellen Kriterien für die Einhaltung der Behandlung beruhen, sondern vor allem auch auf der erwarteten Wirksamkeit und dem mit der Einnahme dieser drei Nukleosidanaloga verbundenen Risiko.
Der Nachweis des Nutzens von Abacavir / Lamivudin / Zidovudin basiert hauptsächlich auf den Ergebnissen von Studien, die an Patienten mit einem nicht fortgeschrittenen Stadium der Krankheit durchgeführt wurden, die nie oder nur wenig antiretrovirale Medikamente erhalten haben. Bei Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100.000 Kopien / ml) sollte der Wahl dieser Behandlung besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden (siehe Abschnitt 5.1).
Basierend auf den verfügbaren Daten, Es scheint, dass die virologische Unterdrückung, die mit der festen Assoziation dieser drei Nukleoside erhalten wird, geringer sein kann als die, die mit anderen Multitherapien erhalten wurde, einschließlich insbesondere verstärkter Proteaseinhibitoren oder Nicht-Nukleosid-Inhibitoren der reversen Transkriptase ; Folglich, Die Anwendung von Abacavir / Lamivudin / Zidovudin sollte nur unter bestimmten Umständen in Betracht gezogen werden (zum Beispiel, im Falle einer Koinfektion mit Tuberkulose).
Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir sollte bei jedem HIV-infizierten Patienten unabhängig von seiner ethnischen Zugehörigkeit ein Screening auf das HLA-B * 5701-Allel durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Abacavir sollte bei Patienten mit dem HLA-B * 5701-Allel nicht angewendet werden.
Abacavir / Lamivudin / Zidovudin ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten indiziert, die mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) infiziert sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Diese feste Kombination ersetzt die drei Komponenten (Abacavir, Lamivudin und Zidovudin), die bei gleichen Dosen separat verwendet werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit der getrennten Einnahme von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin während der ersten 6 bis 8 Wochen der Behandlung zu beginnen (siehe Abschnitt 4.4). Die Wahl dieser festen Kombination sollte nicht nur auf potenziellen Kriterien für die Einhaltung der Behandlung beruhen, sondern vor allem auch auf der erwarteten Wirksamkeit und dem mit der Einnahme dieser drei Nukleosidanaloga verbundenen Risiko.
Der Nachweis des Nutzens von Abacavir / Lamivudin / Zidovudin basiert hauptsächlich auf den Ergebnissen von Studien, die an Patienten mit einem nicht fortgeschrittenen Stadium der Krankheit durchgeführt wurden, die nie oder nur wenig antiretrovirale Medikamente erhalten haben. Bei Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100.000 Kopien / ml) sollte der Wahl dieser Behandlung besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden (siehe Abschnitt 5.1).
Basierend auf den verfügbaren Daten, Es scheint, dass die virologische Unterdrückung, die mit der festen Assoziation dieser drei Nukleoside erhalten wird, geringer sein kann als die, die mit anderen Multitherapien erhalten wurde, einschließlich insbesondere verstärkter Proteaseinhibitoren oder Nicht-Nukleosid-Inhibitoren der reversen Transkriptase ; Folglich, Die Anwendung von Abacavir / Lamivudin / Zidovudin sollte nur unter bestimmten Umständen in Betracht gezogen werden (zum Beispiel, im Falle einer Koinfektion mit Tuberkulose).
Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir sollte bei jedem HIV-infizierten Patienten unabhängig von seiner ethnischen Zugehörigkeit ein Screening auf das HLA-B * 5701-Allel durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Abacavir sollte bei Patienten mit dem HLA-B * 5701-Allel nicht angewendet werden.
Patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal.
En raison de la présence de zidovudine, ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les patients avec un taux de neutrophiles anormalement bas (< 0,75 x 109/l) ou un taux d’hémoglobine anormalement bas < 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) (voir rubrique 4.4).
Les mises en garde et précautions particulières d’emploi liées à l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont décrites ci-dessous. Il n’y a pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l’association fixe d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine. Réactions d’hypersensibilité (voir également rubrique 4.8) :
L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibilité (voir rubrique 4.8) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d’autres symptômes traduisant une atteinte multiorgane. Des réactions d’hypersensibilité ont été observées avec l’abacavir ; certaines d’entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dans de rares cas, ont été fatales lorsqu’elles n’ont pas été prises en charge de façon appropriée.
Le risque de développer une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est élevé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701. Cependant, des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été rapportées chez des patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.
Par conséquent, les recommandations suivantes doivent être respectées :
· Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement.
· Abacavir/lamivudine/zidovudine ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLAB* 5701 positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir au cours d’un traitement précédent contenant de l’abacavir.
· Le traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine doit être immédiatement interrompu si une réaction d’hypersensibilité est suspectée, même en l’absence de l’allèle HLA-B*5701. Retarder l’arrêt du traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine après l’apparition d’une réaction d’hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital.
· Après l’arrêt du traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine lié à une suspicion de réaction d’hypersensibilité, abacavir/lamivudine/zidovudine ou tout autre médicament contenant de l’abacavir ne doit jamais être réintroduit .
· La reprise d’un traitement contenant de l’abacavir après une suspicion de réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès.
· Afin d'éviter toute reprise d’abacavir, il sera demandé aux patients ayant présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité, de restituer les comprimés restants d’abacavir/lamivudine/zidovudine.
Description clinique d’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir
Les réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
La quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d’hypersensibilité à l’abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8, notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.
Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement par abacavir.
Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l’abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réaction d’hypersensibilité ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement par l’abacavir (voir rubrique 4.8. La reprise de l’abacavir chez ce type de patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.
Acidose lactique
Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration de zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).
L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.
L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.
Le traitement par zidovudine devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.
L’administration de zidovudine se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.
Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroite surveillance.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques, il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Lipoatrophie
Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à une toxicité mitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cette perte de graisse, qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine. Le traitement doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d’une lipoatrophie.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si, pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Effets indésirables hématologiques
Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peut survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux doses les plus élevées de zidovudine (1 200-1 500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l’infection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine (voir rubrique 4.3). Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement, puis au moins tous les mois.
Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l’état général du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, par exemple mensuelle ou trimestrielle. En outre, en cas d’anémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan, ou en cas d’insuffisance médullaire préexistante (taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou taux de neutrophiles inférieur à 1,0 x 109/l) (voir rubrique 4.2), une adaptation des doses de zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant qu’une adaptation des doses avec une association à dose fixe n’est pas possible, l’administration séparée de la zidovudine, de l’abacavir et de la lamivudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant à chaque médicament.
Pancréatite
De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par l’abacavir, la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives de ces traitements médicamenteux et de l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques, de symptômes ou d’anomalies biologiques évocateurs de pancréatite.
Atteinte hépatique
Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la lamivudine.
La tolérance et l’efficacité d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Si le traitement par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère de l'hépatite (cf. RCP de la lamivudine).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C
L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique
Les données disponibles étant insuffisantes, l'utilisation d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents. En outre, chez ces patients, les réactions d’hypersensibilité sont particulièrement difficiles à évaluer.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et peut être de plusieurs mois après l'initiation du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Infections opportunistes
Les patients devront être informés qu’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l’infection par le VIH, et que l’apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Aussi, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.
Infarctus du myocarde
Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctus du myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalement des patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus du myocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque. Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelles et des essais randomisés, présentent un manque de cohérence, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. À ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n'a été identifié. La prescription d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine doit s’accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).
Transmission
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
Interactions médicamenteuses
À ce jour, les données sur l’efficacité et la tolérance d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine co-administré avec des INNTI, ou avec des IP, sont insuffisantes (voir rubrique 5.1).
ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l’emtricitabine.
L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).
L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Abacavir / Lamivudine / Zidovudine Mylan contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».
Résumé du profile de sécurité Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé contenant de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, les effets indésirables associés à ces molécules sont donc attendus.
Tableau récapitulatif des effets indésirables rapportés avec chacune des substances actives
Les effets indésirables rapportés avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont présentés dans le tableau 1. Ils sont classés par systèmes et organes et en fréquence absolue.. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Des précautions doivent être prises pour éliminer une possible réaction d’hypersensibilité si l’un de ces symptômes est observé.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec chacun des trois composants d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan. Abacavir Lamivudine Zidovudine IMPORTANT : pour toute information sur l’hypersensibilité à l’abacavir, voir les informations ci-dessous et au niveau du paragraphe « Description de certains effets indésirables »
Hypersensibilité à l’abacavir Affections hématologiques et du système lymphatique Peu fréquent : neutropénie, anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.
Très rare : érythroblastopénie. Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie.
Peu fréquent : thrombocytopénie et pancytopénie avec hypoplasie médullaire.
Rare : érythroblastopénie.
Très rare : anémie aplasique. Affections du système immunitaire Fréquent : hypersensibilité. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent : anorexie
Très rare : acidose lactique Très rare : acidose lactique Rare : anorexie, acidose lactique en l'absence d'hypoxémie. Affections psychiatriques Rare : anxiété, dépression Affections du système nerveux Fréquent : céphalées. Fréquent : céphalées, insomnie.
Très rare : neuropathie périphérique (paresthésie). Très fréquent : céphalées.
Fréquent : vertiges.
Rare : insomnie, paresthésie, somnolence, baisse de l'acuité intellectuelle, convulsions. Affections cardiaques Rare : cardiomyopathie. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : toux, symptômes au niveau nasal. Peu fréquent : dyspnée.
Rare : toux. Affections gastro-intestinales Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée.
Rare : pancréatite. Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.
Rare : hyperamylasémie, pancréatite. Très fréquent : nausées.
Fréquent : vomissements, douleurs abdominales et diarrhée.
Peu fréquent : flatulence.
Rare : pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût, dyspepsie, pancréatite. Affections hépatobiliaires Peu fréquent : élévations transitoires des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).
Rare : hépatite. Fréquent : élévation des taux sanguins des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
Rare : anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie importante avec stéatose. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : rash (sans symptôme systémique).
Très rare : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell. Fréquent : rash, alopécie. Peu fréquent : rash et prurit.
Rare : pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs. Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : arthralgie, troubles musculaires.
Rare : rhabdomyolyse. Fréquent : myalgie.
Peu fréquent : myopathie. Affections du rein et des voies urinaires Rare : pollakiurie. Affections des organes de reproduction et du sein Rare : gynécomastie. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue. Fréquent : fatigue, malaise, fièvre. Fréquent : malaise.
Peu fréquent : fièvre, douleur généralisée et asthénie.
Rare : frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.
La plupart des effets listés dans le tableau surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d’une réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.
Description de certains effets indésirables :
Hypersensibilité à l’abacavir
Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.
Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d’hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne). Cependant, certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée. D’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro- intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaises. Peau Éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne) Tractus gastro-intestinal Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérations buccales Voies respiratoires Dyspnée, toux , maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, insuffisance respiratoire Effets divers Fièvre, léthargie, malaise , œdème, lymphadénopathie, hypotension, conjonctivite, anaphylaxie Effets neurologiques/psychiatriques Céphalées, paresthésie Effets hématologiques Lymphopénie Foie/pancréas Résultats élevés des tests de la fonction hépatique , hépatite, insuffisance hépatique Effets musculosquelettiques Myalgie , rarement myolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase Urologie Élévation de la créatinine, insuffisance rénale
Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.
La reprise du traitement par abacavir après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l’arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-dire des patients précédemment considérés comme tolérants à l’abacavir).
Effets hématologiques rapportés avec la zidovudine :
Anémie, neutropénie et leucopénie, plus fréquentes aux doses plus élevées (1 200 – 1 500 mg/jour) et chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement) et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3. Une diminution des doses ou un arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.4). L’anémie peut nécessiter des transfusions.
L’incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de neutrophiles, d’hémoglobine et de vitamine B12 à l’initiation du traitement par la zidovudine.
Acidose lactique :
Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration de zidovudine (voir rubrique 4.4).
Lipoatrophie
Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée qui est le plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par abacavir/lamivudine/zidovudine doivent être fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose :
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Absorption
Nach oraler Verabreichung werden Abacavir, Lamivudin und Zidovudin im Magen-Darm-Trakt schnell und effektiv resorbiert. Bei Erwachsenen beträgt die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin ungefähr 83%, 80 bis 85% bzw. 60 bis 70%.
In einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten, die mit HIV-1 infiziert waren, waren die pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin nach gleichzeitiger Anwendung einer Tablette, die Lamivudin und Zidovudin und eine Abacavir-Tablette kombinierte, mit denen vergleichbar, die nach Verabreichung von Abacavir / Lamivudin / gemessen wurden Zidovudin allein. Diese Parameter waren auch vergleichbar mit denen, die in der Bioäquivalenzstudie an gesunden Probanden erhalten wurden, die Abacavir / Lamivudin / Zidovudin erhielten.
In einer Studie wurde die Bioäquivalenz zwischen Abacavir / Lamivudin / Zidovudin-Tablette und die gleichzeitige Anwendung von Abacavir 300 mg Tablette - Lamivudin 150 mg Tablette - Zidovudin 300 mg Tablette bewertet. Der Einfluss von Lebensmitteln auf die Absorptionsrate und -rate wurde ebenfalls untersucht. Die auf AUC0-∞ und Cmax basierende Bioäquivalenz wurde zwischen Abacavir / Lamivudin / Zidovudin und der gleichzeitigen Anwendung von Abacavir 300 mg Tablette - Lamivudin 150 mg Tablette - Zidovudin 300 mg Tablette, die separat verabreicht wird, nachgewiesen. Lebensmittel verringern die Absorptionsrate von Abacavir / Lamivudin / Zidovudin mit einer leichten Abnahme von Cmax (Durchschnitt: 18 - 32%) und einem Anstieg von Tmax (ungefähr 1 Stunde), jedoch nicht der Absorptionsrate (AUC0 -∞). Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant angesehen und es werden keine diätetischen Einschränkungen bei der Verabreichung von Abacavir / Lamivudin / Zidovudin empfohlen.
Die Steady-State-Plasmawerte (CV) von Cmax von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin, gemessen bei Patienten nach Verabreichung von Abacavir / Lamivudin / Zidovudin in der empfohlenen Dosis (eine Tablette zweimal täglich), betragen 3,49 μg / ml (45%). 1,33 μg / ml. Die entsprechenden Cmin-Werte konnten für Abacavir nicht ermittelt werden und betragen: 0,14 μg / ml (CV: 70%) für Lamuvudin und 0,01 μg / ml (CV: 64%) für Zidovudin. Die Mittelwerte (CV) des Gebiets unter der Kurve von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin über einen Verabreichungsbereich von 12 Stunden betragen 6,39 μg / h / ml (31%) bzw. 5,73 μg / h / ml (31%) und 1,50 μg.h / ml.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lamivudin wurde ein mäßiger Anstieg der Cmax (28%) von Zidovudin beobachtet. Die Gesamtexposition (AUC) wurde jedoch nicht wesentlich geändert. Zidovudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lamivudin. Bei Abacavir wurde eine Abnahme der Cmax von Zidovudin (20%) und Lamivudin (35%) beobachtet.
Verteilung
Nach intravenöser Injektion von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin beträgt das durchschnittliche Verteilungsvolumen 0,8 l / kg, 1,3 l / kg bzw. 1,6 l / kg. Bei therapeutischen Dosen weist Lamivudin eine lineare Pharmakokinetik auf. Die Bindung von Lamivudin an Albumin, das Hauptplasmaprotein, ist schwach. (<36% Bindung an Serumalbumin, in vitro). Die Bindung von Zidovudin an Plasmaproteine beträgt 34 bis 38%. In-vitro-Plasmaproteinbindungsstudien haben eine geringe bis mäßige Bindung von Abacavir an humane Plasmaproteine (ungefähr 49%) an therapeutische Abacavir-Konzentrationen gezeigt. Dies weist auf ein geringes Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen durch Verdrängung der Plasmaproteinbindung hin.
Wechselwirkungen mit einer Verschiebung der Bindungsstellen sind mit Abacavir / Lamivudin / Zidovudin unwahrscheinlich.
Daten zeigen, dass Abacavir, Lamivudin und Zidovudin das Zentralnervensystem (ZNS), die Blut-Hirn-Schranke, überqueren und in Liquor cerebrospinalis (CSF) diffundieren. Zwei bis vier Stunden nach oraler Verabreichung beträgt das durchschnittliche Verhältnis der LCR / Serum-Konzentrationen von Lamivudin und Zidovudin ungefähr 0,12 bzw. 0,50. Die Beziehung zwischen der tatsächlichen Bedeutung des Eindringens von Lamivudin in das ZNS und einem klinischen Nutzen ist unbekannt.
Studien mit Abacavir haben ein Abacavir-AUC-Verhältnis von "LCR / Plasma" zwischen 30 und 44% gezeigt. Die für die Konzentrationsspitzen gemessenen Werte sind neunmal höher als die CI50-Werte von Abacavir (0,08 μg / ml oder 0,26 μM), wenn Abacavir zweimal täglich in einer Dosierung von 600 mg verabreicht wurde.
Biotransformation
Lamivudin wird schlecht metabolisiert. Es wird hauptsächlich durch renale Ausscheidung in unveränderter Form eliminiert. Die Möglichkeit metabolischer Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund des begrenzten Leberstoffwechsels (5-10%) und der geringen Plasmabindung gering.
Die 5'-Glucuronoconjugat-Verbindung von Zidovudin ist der Hauptmetabolit, der in Plasma- und Harnspiegeln vorkommt. Es macht ungefähr 50 bis 80% der verabreichten Dosis aus, die über die Nieren ausgeschieden wird. Ein weiterer Metabolit von Zidovudin, 3'-Amino-3'-desoxythymidin (AMT), wurde nach intravenöser Verabreichung identifiziert.
Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Etwa 2% der verabreichten Dosis werden unverändert im Nierenspiegel ausgeschieden. Beim Menschen wird Abacavir hauptsächlich durch Alkoholdehydrogenase und Glucuronyltransferase metabolisiert. Dies führt zur Bildung von 5'-Carbonsäure und 5'-Glucuronoconjugat, die ungefähr 66% der im Urin gefundenen verabreichten Dosis ausmachen.
Beseitigung
Die Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin liegt zwischen 5 und 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32 l / h / kg, wobei das organische Kationentransportsystem im Wesentlichen die renale Elimination (> 70%) aufweist. Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Elimination von Lamivudin bei eingeschränkter Nierenfunktion beeinträchtigt ist. Die Dosierung sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml / min reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Nach Studien mit intravenösem Zidovudin beträgt die mittlere terminale Halbwertszeit 1,1 Stunden und die mittlere systemische Clearance 1,6 l / h / kg. Die renale Clearance von Zidovudin beträgt etwa 0,34 l / h / kg, was auf eine glomeruläre Filtration und einen renalenaktiven tubulären Sekretionsmechanismus hinweist. Die Zidovudinkonzentrationen sind bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht.
Die durchschnittliche Halbwertszeit von Abacavir beträgt ungefähr 1,5 Stunden. Nach Verabreichung wiederholter Abacavir-Dosen (300 mg zweimal täglich) wurde keine signifikante Anreicherung von Abacavir beobachtet. Die Elimination von Abacavir erfolgt durch Leberstoffwechsel, gefolgt von der Ausscheidung der Metaboliten bevorzugt im Urin. Auf Harnebene machen Abacavir in unveränderter Form und die verschiedenen Metaboliten ungefähr 83% der verabreichten Dosis aus, der Rest wird am Kot eliminiert.
Spezielle Populationen
Leberfunktionsstörung
Pharmakokinetische Daten wurden für Abacavir, Lamivudin und Zidovudin erhalten, die separat verwendet wurden. Beim Patienten mit Leberzirrhose deuten begrenzte Daten darauf hin, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgrund einer Abnahme der Glucuronidierung eine Akkumulation von Zidovudin auftreten kann. Daten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch eine beeinträchtigte Leberfunktion nicht signifikant beeinflusst wird.
Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) untersucht, die eine Einzeldosis von 600 mg erhielten. Der Medianwert (Intervall) der AUC betrug 24,1 (10,4 bis 54,8) µg.h / ml. Die Ergebnisse zeigten, dass die AUC und die Eliminationshalbwertszeit von Abacavir im Durchschnitt (90% CI) um den Faktor 1,89 erhöht wurden [1,32; 2,70] und 1,58 [1,22; 2,04]. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist aufgrund der großen Variabilität der Abacavir-Exposition bei dieser Patientenpopulation keine endgültige Empfehlung für eine Dosisreduktion möglich. Basierend auf Daten, die mit Abacavir erhalten wurden, wird Abacavir / Lamivudin / Zidovudin bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Die für Lamivudin beobachtete Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 5 und 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32 l / h / kg, wobei das organische Kationentransportsystem im Wesentlichen die renale Elimination (> 70%) aufweist. Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Elimination von Lamivudin bei eingeschränkter Nierenfunktion beeinträchtigt ist.
Nach Studien mit intravenösem Zidovudin beträgt die mittlere terminale Halbwertszeit 1,1 Stunden und die mittlere systemische Clearance 1,6 l / h / kg. Die renale Clearance von Zidovudin beträgt etwa 0,34 l / h / kg, was auf eine glomeruläre Filtration und einen renalenaktiven tubulären Sekretionsmechanismus hinweist. Die Zidovudinkonzentrationen sind bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht.
Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, wobei ungefähr 2% der verabreichten Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Endstadium ist ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher keine Dosisreduktion erforderlich.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml / min) wird empfohlen, Abacavir, Lamivudin und Zidovudin getrennt zu verabreichen, da die Dosen von Lamivudin und Zidovudin angepasst werden sollten. Die Verabreichung von Abacavir / Lamivudin / Zidovudin ist bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Ältere Untertanen
Bei Patienten über 65 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.